滨州医学院外科学总论教案13移植

滨州医学院教案（理论课用）课程名称外科学总论授课对象临床医学（本科）计划学时1学时授课课题：

移植教学目的与要求：

1、了解移移植术的概念，自体移植与异体移植。2、了解当前常用的各类细胞和组织移植术的指征和方法。3、了解各种器官移植的概况、施行器官移植的基本条件和器官移植术后的排斥反应。教学重点、难点：

重点是移植术的概念和施行各种器官移植的基本条件，难点是器官移植的排斥反应。教学法：

讲授法、演示法教学手段、用具：

多媒体教学+板书教学内容提要、步骤及时间分配：

1、移植的分类和发展史。0.2学时2、器官移植免疫的基本原理以及免疫排斥反应的防治。0.3学时3、器官移植的供者选择、器管的获得与保存。0.3学时4、器官移植适应症和手术时机的掌握，了解肾移植、肝移植。0.2学时授课内容(transplantation)移植简史公元前5世纪，中国扁鹊在两名成年男子身上进行换心术。公元前2世纪，印度外科医生Sushruta首先用皮肤移植作鼻成型术。公元348年，孪生兄弟Cosmas和Damian成功为罗马执事牧师Justinian患坏疽的腿移植上刚死的黑人的腿。16世纪意大利外科医生Gaspare用上臂皮肤实施鼻重建外科手术。法国外科医生AlexisCarrel发明血管吻合术，因此获1912年诺贝尔奖1954年同卵双生肾移植获得成功。1963年Starzl首例原位肝移植获得成功1966年Kelly和Lillehei完成首例胰腺移植1967年Barnard开展原位心脏移植第一节概述人类移植学科的发展是二十世纪医学最杰出的成就之一。肾移植(renaltransplantation)常规的治疗方法肝、心、骨髓移植(liver、heart、bonemarrow)公认的一种有效的治疗手段，应用日益广泛胰肾、胰(pancreas)、胰岛(islet)、甲状旁腺、脾(spleen)移植，已在临床获得较好疗效肺(lung)、小肠(smallintestine)、肝肠、多器官联合移植，临床试用，已获成效。遗传、免疫、动物模型、异种移植(xenogeneic)概念和分类(Definitionsandclassifications)移植术：将一个个体的细胞，组织或器官用手术或其他方法移植到自己或另一个体内。*Transplantation--------------器官移植移植物(graft)：移植的细胞、组织或器官供者(donor)：献出移植物的个体受者(recipient)：接受移植物的个体自体移植(autograft)：供受者为同一个个体异体移植：供受者为不同个体同卵双生移植(syngeneic)：供受者抗原结构完全相同，无排斥同种异体移植(allograft)：供受者为同一种族，发生排斥反应异种移植(xenograft)：供受者为不同种族活体移植(viablegraft)：移植物保持活力，移植后恢复其功能结构移植(nonviablegraft)：移植物已失去活力或有意识灭活后再移植，利用移植物的机械解剖结构，保持其外形，或使来自受者的同类细胞得以生长存活，无排斥反应游离移植(freegrafts)从供体将移植物完全离断后取下，移植到受者身上，但不吻合血管，而靠移植部位建立新的血液供应。如：皮肤、骨、血管带蒂移植(pedicledgrafts)移植物大部已离断，但还剩有一带血管、淋巴和神经的体与供者保持有效联系，待到移植部位新建血液循环后，再切断该体，如：皮瓣移植吻合移植(anastomosedgrafts)移植物虽以完全断离，但移植时将血管重新吻合，建立了有效的血血液循环。临床上：肝、肾移植输注移植(infusedgrafts)将含有活力的细胞群悬液，输注到受者的血管、体腔或组织器官内。如：骨髓移植按移植的不同部位：原位移植(orthotopic)异位移植(heterotopic)原位旁移植器官移植（organtransplantationm）器官移植三大特点：手术过程中始终保持活力通过吻合血管，重建血液循环术后不可避免发生排斥反应细胞移植(celltransplantation)定义：移植大量游离的某种具有活力的细胞，采用输注到受者的血管、体腔或组织器官内的方法共性：1.移植后发生排斥反应2.移植过程中始终保持活力特点：非完整的器官，而是细胞群，输注完成分离、纯化、制各和输注过程有损伤和活力丧失移植物在体内可移动，可在远离原来植入位置遭到破坏，也可在远处发生局部症状和反应不在原解剖位置，对长期生长不利有效期多数是短暂的临床应用：输血骨髓移植、造血干细胞移植：适应证①肿瘤性疾病：急性白血病、慢性髓性白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴性白血病、骨髓增生异常综合征②非肿瘤性疾病：重症再生障碍性贫血、遗传性免疫缺陷病、获得性免疫缺陷综合征、地中海贫贫血、骨硬化病同种胰岛移植：1型糖尿病肝细胞移植：治疗重症肝炎肝昏迷脾细胞移植：治疗重症血友病甲、晚期肝癌组织移植(tissuetransplantation)定义：指某一种组织如皮肤、黏膜、肌腱、软骨、骨、血管等，或者整体联合的几种组织，如皮肌瓣等的移植术粘膜移植脂肪移植筋膜移植肌腱移植肌移植血管移植软骨移植骨移植神经移植大网膜移脑组织移植胸腺移植第二节移植的原则和步骤排斥反应发生的机制(mechanismofrejection)感应阶段(inductivestage)增殖分化阶段(proliferativeanddifferentiationstage)效应阶段(effectivestage)感应阶段抗原的加工：抗原的递呈：MHC限制式的方式递呈抗原的识别：需要两套信号抗原的加工1.抗原提呈细胞(APC)——DC、IC、LC、活化的B细胞2.外源性抗原和内源性抗原的处理抗原的递呈MHC限制式的方式递呈抗原的识别（一）第一信号：具有抗原特异性和MHC限制双识别模式和改变的自身抗原模式（二）第二信号（协同刺激信号）：不具有抗原特异性和MHC限制性1、B7←→CD28CD28：CD4+和50%CD8+的静止T细胞B7：B细胞，MΦ，DC等APC分子CTLA4--B7》》》CD28--B7，CTLA4分布在活化T细胞表面，CTLA4Ig可诱导免疫耐受2、CD40Ligand及CD40CD40-CD40L是另一对重要的协同刺激分子，CD40主要表达在B细胞、树突状细胞、单核细胞、内皮细胞、巨噬细胞表面，而CD40L主要分布在CD4+T细胞表面，是同种异体CD40T细胞活化的早期标志，CD40与CD40L相互作用早于B7-CD28作用，而且对后者的表达具有调节作用。（四）T、B细胞的活化活化信号经TCR/CD3复合体传递至细胞内，在细胞内引起一系列生化反应，导致T细胞分泌IL-2并上调IL-2受体的表达同种抗原的识别：直接识别：受者T细胞识别由供者APC递呈的整个同种异体MHC分子间接识别：受者T细胞识别由受者APC加工、递呈同种异体MHC分子同种抗原的直接和间接识别增殖分化阶段T细胞增殖：通过自分泌生长模式完成①Th1细胞：活化的Th1细胞既表达IL-2R，又分泌IL-2，IL-2作用于经抗原活化表达IL-2R的T细胞，包括CD4、Th和CD8+的CTL，使其增殖。IFN-r、IL-7、IL-6协同IL-2起作用，可增强活化T细胞的表达，并且提高IL-2的分泌量。②Th2细胞：由Th2细胞分泌，不依赖IL-2而引起Th2细胞增殖、分化和成熟B细胞：IL-4与抗原协同使静止的B细胞活化;IL-4、IL-5、IL-6均能使活化的B细胞增殖，在不同的细胞因子作用下分化为分泌不同类型Ig的浆细胞。效应阶段CD8+的CTL介导的细胞毒效应CD4+的TDTH细胞介导的炎症反应抗体介导的体液免疫反应CD8+的CTL介导的细胞毒效应效-靶细胞结合阶段：TC细胞的TCR与靶细胞表面的抗原-MHC-I类分子复合体紧密结合，触发TC活化和释放溶细胞性介质，此过程历时数分钟（37℃、Mg2+)靶细胞溶解破坏阶段：Tc对靶细胞造成不可逆的损伤，使靶细胞发生进行性溶解（穿孔素、颗粒酶的作用），此过程历时1h或更长，对温度变化敏感，需Ca2+存在。CD4+的TDTH细胞介导的炎症反应1.TDTH细胞与靶细胞作用受MHCⅡ分子限制2.不能直接产生细胞介导的杀伤效应，它的免疫效应是通过释放多种可溶性淋巴因子（LT、MIF、LIF、MCF、MAF等）实现。3.此反应出现在抗原刺激后48~72h，且局部的组织化学变化与迟发型超敏反应相似，故此类T细胞称TDTH细胞。抗体介导的体液免疫反应中和作用激活补体杀伤细胞抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）：与K细胞上的FC受体结合临床排斥反应超急性排斥反应(Hyperactuerejection)加速性排斥反应（Acceleratedrejection）急性排斥反应(Acuterejection)慢性排斥反应(Chronicrejection)超急性排斥反应(Hyperactuerejection)受者体内预先存在抗供者组织抗原的抗体：针对供者的HLA抗体，抗供者ABO血型抗原、血小板、血管内皮细胞抗体高危因素：再次移植、反复输血、多次妊娠、长期血液透析发生于术后24H或术中，不可逆转超急排以体液免疫为主，病理特点以小血管病变显著，形成广泛血栓及大量炎性细胞侵润预防：ABO血型相容(BloodGroupCompatibility)交叉配型〈10%(Cross—Matching)加速性排斥反应(Acceleratedrejection)发病机制未完全明确。主要以体液免疫反应为主，与受者体内轻度致敏有关，也存在预先形成的抗体有关。此外，有认为细胞免疫也可能参与加速排异反应的过程，因为不少这种类型的排斥反应可用OKT3使之逆转。病理特点：血管内皮肿胀、破坏，淋巴细胞浸润，肾皮质坏死，肾间质出血急性排斥反应(Acuterejection)T细胞的免疫反应为主CD4+T细胞介导的迟发型超敏反应CD8+的CTL介导的细胞毒效应移植后终生都有发生的可能，多发生于移植后3个月内病理：弥漫性间质水肿，炎性细胞侵润，小动脉内纤维素样坏死。急性排斥反应临床表现：：主要表现寒战、发热，移植物肿大引起局部胀痛。肾移植：尿量逐渐减少，体重增加，局部胀痛、腹胀、移植肾肿大，血压升高，血肌酐升高，蛋白尿等。个别病人可有乏力、四肢酸痛、情绪不安等。虽然发热和尿量减少可早于血肌酐的升高，但并非特异性，特别应用环孢素者，发热和局部疼痛可缺如。肝移植：黄疸加深，血清转氨酶、胆红素迅速上升急性排斥反应治疗：甲基强的松龙静脉冲击治疗是首选治疗方法耐激素性急性排斥反应或强烈排斥反应严重威胁移植肾时，可应用抗淋巴细胞球蛋白(antilymphocyteglobulin)，抗胸腺细胞球蛋白(antithymoblastglobulin)和抗CD3单克隆抗体FK506抗急性排斥治疗慢性排斥反应(Chronicrejection):移植物功能丧失最常见的原因发生于移植后数月至数年机制：与供肾质量、CMV感染、急性排斥反应的发生与否与发生时间、免疫抑制剂的使用情况均有关。目前认为，发生慢性排斥反应的根本原因仍在于免疫遗传学方面供受者之间的不相配。病理：光镜下，肾小球及各级血管病变最为明显，呈增生和硬化。小叶间动脉和人球动脉以至较大的动脉内膜呈不同程度的平滑肌和纤维母细胞增生和纤维化，内膜明显增厚，管腔狭窄甚至闭塞。移植肝表现为小胆管的消失。临床表现：移植肾：血肌酐进行性升高、蛋白尿、血压升高、贫血移植肝：肝功能进行性减退供者的选择Selectionofdonors免疫学方面的选择ABO血型相容试验(BloodGroupcompatibility).PRA监测(penalreactiveantibody)淋巴细胞毒交叉配合试验(Cross—Matching)HLA抗原分型(HLAhistocompatibilityTesting)混合淋巴细胞培养ABO血型系统：同输血原则PRA监测：定义：群体反应抗体(HLA抗体)，预测移植后排斥反应发生<10％无致敏，10%－50%轻度致敏，>50％高敏>10%移植前应做交叉配型移植前定期检测PRA致敏因素：输血，多次孕史，曾接受过器官移植淋巴细胞毒交叉配合试验<10% 移植>10% 超急排混合淋巴细胞培养供者淋巴细胞+受者淋巴细胞，观察其转化率单相法：供者淋巴细胞经照射或丝裂霉素处理失去转化功能，仍有抗原性，与未经处理的受者淋巴细胞放在一起培养双向法：供受者淋巴细胞都未经处理阴性判断<20-30%，优点---可靠，缺点---时间长HLA抗原分型：人类白细胞抗原是人类最复杂的多态性系统，受控于第六号染色体短臂的遗传区域，共7个位点，HLA—A，B，D，DR，DQ，DP，抗原159种（至1991年）HLA-A，B，DR，三抗原，六位点六位点全符------1年带肾存活率93%HLA-DR相符，HLA—A，B有一个不符—89%HLA-DR不符，HLA—A，B相符------70%HLA-DR位点对远期效果影响很大HLA—A，B---血清学方法，HLA-DR-----PCR方法非免疫学因素年龄范围：青壮年，儿童及40岁以上尽可能不用既往身体健康器官的保存Preservationofthedonororgan保存原则：保护器官的活力与功能，变热缺血为冷缺血，低温保存,预防细胞肿胀，避免生化损伤。热缺血：手术切取的、无血液供应的器官，在35－37℃的常温下短期内即失去活力冷缺血：手术切取的器官从低温灌洗开始直至移植，这段时间仿细胞内液(高K低Na)：CollinsHC-A，保存肾1-3天，保存肝，胰，心，肾6-10H仿细胞外液：改良UW液UW液（UniversityofWiscosin）-Belzer新型长效广谱保存液，可保存胰肾72H，肝20-24H单纯低温灌洗保