骨髓纤维化诊疗实践指南

骨髓纤维化诊疗实践指南骨髓纤维化（myelofibrosis,MF）是一类以骨髓巨核细胞与粒细胞异常增殖、进行性纤维组织替代正常造血组织为核心特征的骨髓增殖性肿瘤（MPN）。疾病进程中，患者常因髓外造血（脾脏、肝脏等器官受累）、血细胞异常（贫血、血小板波动、白细胞异常）及全身症状（乏力、盗汗、体重下降）影响生活质量，部分患者可向急性白血病转化。规范的诊疗实践需兼顾疾病分层、症状控制与远期预后，本文结合最新临床证据与实践经验，梳理MF诊疗的关键环节，为临床决策提供参考。一、临床识别：症状、体征与高危因素MF的临床表现具有异质性，从无症状到严重症状群均可出现，需结合多维度信息综合判断：1.症状谱解析血液学相关症状：贫血导致的乏力、活动耐量下降是最常见主诉；血小板减少或功能异常可表现为皮肤瘀斑、鼻出血等出血倾向，而血小板增多时则需警惕血栓事件（如肢体肿胀、胸痛、头痛）；白细胞异常（升高或减少）可能伴随感染风险或髓系分化异常相关症状。髓外造血相关症状：脾脏肿大是标志性体征，程度从肋下可及到巨脾（占据全腹），常伴随左上腹饱胀、早饱感，甚至因脾梗死出现突发剧痛；肝脏受累可表现为肝肿大、门静脉高压相关的腹水、食管静脉曲张；罕见情况下，淋巴结、胸膜、中枢神经系统等部位的髓外造血可引发局部压迫或功能障碍（如呼吸困难、神经症状）。全身症状群（B症状）：盗汗、不明原因发热（体温＞38.5℃，持续＞1周）、体重下降（6个月内减重＞10%）提示疾病处于活跃期，与细胞因子释放综合征相关，影响患者生存质量与预后。2.体征评估腹部查体：需重点评估脾脏大小（肋下厘米数或通过超声/CT量化）、质地（硬韧提示纤维化进展），肝脏是否肿大；注意有无腹水征（移动性浊音）。皮肤与黏膜：贫血貌（睑结膜、甲床苍白）、出血点/瘀斑、黄疸（提示溶血或肝损伤）。其他：胸骨压痛（提示骨髓增殖活跃）、下肢水肿（可能与脾亢、低蛋白血症或血栓相关）。3.高危因素筛查既往MPN病史：约15%~20%的MF为“继发性MF”，由真性红细胞增多症（PV）或原发性血小板增多症（ET）转化而来，需追溯病史并结合驱动基因突变（如JAK2、CALR、MPL）判断。年龄与合并症：高龄（＞65岁）、合并心血管疾病（高血压、冠心病）、慢性肝病等，会影响治疗耐受性与预后分层。二、诊断路径：实验室与影像学的整合应用MF的诊断需突破“单一检查依赖”，通过多模态手段明确疾病分期与分子特征：1.血液学基础检查血常规与血涂片：典型表现为“三系异常”，如贫血（正细胞正色素性为主，可伴泪滴形红细胞）、血小板计数波动（升高→正常→降低）、白细胞计数升高（可见中晚幼粒细胞、有核红细胞）；血涂片对“幼粒幼红”现象、泪滴形红细胞的识别是重要线索。生化指标：乳酸脱氢酶（LDH）升高反映细胞增殖与组织破坏，是疾病活动度的标志物；维生素B12水平常升高（与粒细胞异常增殖相关）；铁代谢指标（铁蛋白、转铁蛋白饱和度）需结合贫血类型判断（如合并铁缺乏时需补铁）。2.骨髓评估：穿刺与活检的互补价值骨髓穿刺：约50%的MF患者出现“干抽”（因骨髓纤维化导致穿刺困难），但成功穿刺时可观察到巨核细胞异常增生（大小不等、核分叶异常）、粒细胞增殖、红系受抑。骨髓活检（核心）：病理是诊断MF的金标准，需关注：①纤维化分期（根据WHO标准，MF-0：无或极轻度纤维化；MF-1：轻中度；MF-2：显著；MF-3：重度）；②巨核细胞形态（核质比异常、核分叶紊乱）；③有无髓系原始细胞增多（提示白血病转化风险）。建议活检标本同时行免疫组化（如CD61标记巨核细胞）与网状纤维染色（Gomori银染）。3.分子遗传学检测驱动基因突变：JAK2V617F（约55%~65%的MF患者阳性）、CALR（20%~25%，以第9号外显子移码突变为主）、MPL（5%~10%，如W515L/K）是诊断的核心标志物，需采用PCR或二代测序（NGS）明确；若三者均阴性，需警惕“三阴性MF”，可能伴随其他罕见突变（如CSF3R、U2AF1等）。预后相关突变：ASXL1、SRSF2、U2AF1、EZH2等“高风险突变”与不良预后相关，建议初诊时行NGSpanel检测，指导危险分层。4.影像学辅助诊断腹部超声/CT：量化脾脏大小（正常脾脏长径＜12cm，MF患者常显著增大），评估肝肿大、腹水、门静脉宽度；CT还可发现髓外造血结节（如腹膜后、纵隔淋巴结肿大）。PET-CT：在鉴别髓外造血与恶性肿瘤（如淋巴瘤、转移癌）时具有优势，典型髓外造血灶表现为FDG摄取轻度升高（SUVmax2~4），而恶性肿瘤通常更高且代谢不均匀。三、危险分层：精准分层指导治疗决策基于DIPSS（DynamicInternationalPrognosticScoringSystem）或DIPSS-plus标准，结合年龄、血红蛋白、血小板、白细胞、原始细胞比例、体能状态及分子突变，将MF分为低危、中危-1、中危-2、高危，不同分层的治疗目标与策略差异显著：1.低危MF（DIPSS低危或中危-1，无高风险突变）治疗目标：控制症状（如脾大、B症状）、维持血细胞稳定、延缓疾病进展。一线策略：观察与监测：若患者无症状、血常规基本正常，可每3~6个月复查血常规、脾超声、LDH，避免过度治疗。对症支持：贫血患者可尝试促红细胞生成素（EPO，Hb＜100g/L且血清EPO＜500mU/mL时），但需注意血栓风险；血小板减少伴出血时，输注血小板或使用TPO受体激动剂（如艾曲泊帕）；铁缺乏时补充铁剂（口服或静脉）。症状性脾大/全身症状：若患者因脾大导致疼痛、早饱，或B症状明显，可启动JAK抑制剂（如芦可替尼），初始剂量根据血小板计数调整：血小板≥200×10⁹/L时，15mg每日两次（bid）；100~199×10⁹/L时，10mgbid；50~99×10⁹/L时，5mgbid（血小板＜50×10⁹/L时慎用，需评估获益风险）。2.中高危MF（DIPSS中危-2或高危，或存在高风险突变）治疗目标：延长生存期、改善生活质量、降低白血病转化风险，部分患者需追求治愈。核心策略：JAK抑制剂：无论是否适合移植，JAKi都是中高危MF的基础治疗。芦可替尼可快速缩小脾脏、改善B症状，但对贫血的改善作用有限（部分患者贫血加重，需联合输血或EPO）；菲卓替尼（Fedratinib）适用于芦可替尼不耐受或进展的患者，需警惕肝毒性；佩非替尼（Peficitinib）等新型JAKi在临床试验中显示出潜力。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）：唯一可能治愈MF的手段，推荐年龄＜65岁、体能状态良好、有合适供者的中高危患者尽早评估。移植前需优化疾病控制（如JAKi桥接），降低移植相关并发症（如移植物抗宿主病、感染）。减瘤与姑息治疗：脾切除术仅用于药物难治性脾痛、脾梗死或严重血小板消耗的患者，需权衡手术风险（如出血、感染、门静脉血栓）；脾区放疗（低剂量，10~15Gy分次）可短期缓解脾大症状，但长期效果有限；对于血小板极低或出血风险高的患者，可考虑血小板输注或促血小板生成药物。新兴治疗：针对BCL-2（维奈克拉）、Hedgehog通路（Glasdegib）、免疫调节（PD-1抑制剂联合JAKi）的临床试验正在探索，适合标准治疗失败或不耐受的患者。四、全程管理：随访、并发症与患者教育MF是慢性进展性疾病，全程管理需贯穿诊断、治疗、随访的全周期，关注并发症与患者自我管理：1.随访监测要点症状与体征：每1~3个月评估B症状、脾大小变化、出血/血栓事件，记录Karnofsky体能状态。实验室检查：血常规（每月）、LDH（每月）、铁代谢（每3~6个月）、骨髓活检（每年或疾病进展时）、分子突变（每年，监测克隆演变）。影像学：腹部超声（每3~6个月）评估脾/肝大小，必要时行CT/MRI明确髓外造血或并发症（如脾梗死）。2.并发症防治血栓与出血：血小板＞450×10⁹/L时，低剂量阿司匹林（75~100mg/d）可降低血栓风险；血小板＜50×10⁹/L时，避免抗栓治疗，警惕颅内出血等严重出血事件。白血病转化：当骨髓原始细胞比例＞10%时，提示疾病进展，需调整治疗（如加用去甲基化药物、allo-HSCT），密切监测原始细胞比例与形态学变化。感染：中性粒细胞减少（＜1.0×10⁹/L）或使用JAKi（免疫抑制）时，需预防感染（如肺炎球菌疫苗、抗病毒药物），出现发热时尽早抗感染治疗。3.患者教育与支持生活方式指导：避免剧烈运动（预防脾破裂）、均衡营养（高蛋白、富含维生素）、规律作息，减少感染暴露（勤洗手、避免人群密集场所）。心理支持：MF患者常因长期疾病、治疗副作用出现焦虑/抑郁，建议联合心理科干预，鼓励患者参与病友会或线上支持团体。治疗依从性：强调按时服药（尤其是JAKi需规律剂量）、定期复查的重要性，告知患者药物不良反应的早期表现（如贫血加重、感染征象），及时就医。家庭支持：指导家属观察患者症状变化，协助记录症状日记（如B症状频率、脾区不适程度），提高家庭照护能力。五、特殊临床场景的处理1.继发性MF（Post-PV/ETMF）诊断：需结合既往PV/ET病史（通常病程＞10年）、驱动基因突变（如PV患者JAK2V617F持续阳性，ET患者CALR/MPL突变）、骨髓活检纤维化特征。治疗：与原发性MF类似，但需注意既往治疗史（如羟基脲、干扰素的暴露）对后续治疗的影响，allo-HSCT的时机需更早（因转化后预后更差）。2.髓外造血急症脊髓压迫：罕见但致命，表现为突发肢体无力、大小便失禁，需紧急行MRI明确，予大剂量激素（地塞米松10~20mg/d）减压，联合放疗或手术（风险高，需多学科评估）。门静脉高压：由肝髓外造血或脾亢导致，表现为腹水、食管静脉曲张破裂出血，需内镜下套扎/硬化治疗，慎用β受体阻滞剂（可能加重脾大），优先控制MF原发病。3.妊娠与生育MF患者妊娠罕见，且疾病活动期妊娠风险极高（流产、早产、母体并发症）。若计划妊娠，需在疾病稳定（低危、无B症状、血常规正常）时，由血液科与产科多学科管理，停用致畸药物（如JAKi、化疗药），密切监测血常规与胎儿发育。结语骨髓纤维化的诊疗需立足“精准分层、全程管理”，从早期临床识别到危险分层指导下的个体化治疗，再到并发症防