药物合成反应缩合反应

定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较

大分子或同一分子内部发生

分子内的反应形成新分子的

反应称为缩合反应。用

途

：形成新的碳-碳键或碳-杂键缩合反应(C-C键形成)●α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反

应·

β-羟烷基、

β

-羰烷基化反应●亚甲基化反应·

α,β-环氧烷基化反应·

环加成反应一、α-羟烷基化反应·Aldol

缩合[醇醛(酮)缩合]·

不饱和烃的α-羟烷基化反应(Prins反应)·

芳醛的α-羟烷基化反应(安息香缩合)·

有机金属化合物的α-羟烷基化1.Aldol缩合(醇醛缩合、羟醛缩合反应)在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱),一分子醛(或酮)的α-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，

生成β-羟基醛(或酮),

这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。HCHCHCH

CHb

C

Hα105OCH₃CH+CHC机理0CH₃

C

H+OH○CH₃

CH

CH₂

C

H十OHH₂O、

快CH₃

CH

CH₂CH+OH0CH₃CH

CH₂

CHCHO0HC62%C₃H7

C

C活性：酮<醛0

0CH₃CH₃CH₂CHO+(CH₃)₂CHCHO⁸0℃(CH₃)₂CHCHCCHOCH₃CH₃CH₃CH₂CH

C

CHOOH

CH₃CH₃CH₂CHO+(CH₃)₂CHCHO定向醇醛(酮)缩合·醛或酮与具位阻的碱如LDA

(二异丙胺锂)作用，形成烯醇盐再与另一分子醛或酮作用，·

醛、酮转变成烯醇硅醚，在TiCl₄催

化

下与另一分子醛、酮分子作用，●醛、酮与胺形成亚胺，与LDA

形成亚

胺锂盐，再与另一分子醛、酮作用。OLiCH₂

CH(CH2)2CH₃65%C₃

H₇COCH₃1)CH₃(CH₂)22)H₃O°LDA/THFCH→C₃

H₇CCH₃CH₂CH₂CHO+C₆

H₅CH₂CHCH0

Si(CH₃)3CCH₂C₆

H578%CHOCH₃CH₂CH₂CHTsO

H/PhHTollens缩合(羟甲基化反应)含有α-氢的醛或酮在Ca(OH)₂、K₂CO₃、NaHCO₃等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、

酮的α-碳原子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应。HCHD

+CH

CHCHCHO0CH(45%)C0H000H

HO稀

NOH

40～42CCH₃O0CH3C0CHCHCH₂OHHOCH₂C

CH₂OH+HCOOH+5HCHO

HOCH₂HOCH²0CH₂OH

(57%)CH₂OHCH₂OH(85%)CH₃CHO

+4HCHO+HC00HClaisen-Schimidt反应芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成α,β-不饱和醛、酮的反应称为Claisen-Schimidt反应。C₆

HQ-D+Q

a

25~30℃CCW过量CdaD+O+oONOnoBo15~3OC10o%MaO

LU

/OIVa四

Hcc(85%)十HCH5CHO+CH₃CH₂COCH₂CH3CHOE

tONa(60%)0+CH₃

C

CH3CH0CH₃0CH₃2.不饱和烃的α-羟烷基化反应Prins甲醛-烯加成反应在无机酸催化剂存在的条件下，甲醛和烯

烃加成得到1,3-二醇，进一步和甲醛反应生

成环状缩醛的反应称为Prins甲醛-烯加成反应。RCH₂CH₂+HCHO

HoRHO

CHCH₂HOCH₂CHCH₂+2HCHOS(86%)Na/BuOH/tol(89%)HH₂/CuCr₂O₄/EtOH2

0

0

~

2

0

8

℃

,

加

压(85%)

《

少

CH₂

CH₂

CH₂OH——《3.芳醛的α-羟烷基化反应安息香缩合反应芳醛在氰化钾(钠)催化下加热，双分子缩合生成α-羟基酮的反应称为安息香

缩合反应。ee4D(96.5%)DXBDIGc

Ph

～8,D(CH3)2NCHO+

CHOO

OHCN/E

tOH/H₂O

(CH3)2N

CCH0磷酸盐2CHop

H+8

t几分神CH

C

0OH0(80%)4.有机金属化合物的α-羟烷基化Reformatsky反应醛或酮与α-卤代酸酯在金属锌粉存在下

缩合而得到β-羟基酸酯或脱水得α,β-不饱和

酸酯的反应称为Reformatsky

反应。α

-卤代酸酯的活性顺序为：ICH₂COOC₂H₅>BrCH₂COOC₂H

₅>CICH₂COOC₂

H₅R1COOC₂

H5>X

CHCOOC₂

H₅>XCH₂COOC₂

H5Zn/(CH₃O)₃B/THFrt

→

CH₃CH

CH₂COOC₂H5R₁X

CR₂CH₃CHO+BrCH₂COOC₂

H₅OH

(95%)如：CH₃CHCO0C₄

H₉t+Mg+(C₆H₅)2C0Br

CH₃→

(C6H5)2

CCHCOOC4H9

tOH

(81%)除Zn

以外，还可用Mg、Li、Al

等金属LiCH₂COOC₂

H5

+HN[Si(CH3)3]2CH₂C0OC₂

H5(91%)C6H₅CHO

+LiCH₂COOC₂

H5Reformatsky的应用·

合成β-羟基羧酸酯·

合成β-羟基羧酸·醛、酮增长碳链的方法之一RCHCOOC₂

H5RCH

CHCOOC₂

H5OHRCCOOC₂

H5

还原《

少

CHOZn/PhH/El₂0H₂O+Br》CHR《

少

CH₂CHCH₂OHRCH₂CHCHO讹

。》Grignard和Normant反应Grignard

试剂和Normant试剂与羰基化合物(醛、酮)反应，生成相应的醇类

的反应。R

RC

C×+M₄0-50°F

C

C

MgXNormant试剂(C₂H5)₂O

RMgXGrignard试剂R

X+MgRR二、α-卤烷基化反应Blanc氯甲基化反应芳香化合物用甲醛、氯化氢及ZnCl₂或AICl₃

或质子酸处理时，在环上引入氯

甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应。ALHBDIC

ACDl为芳环的亲电取代反应供电子基取代

吸电子取代COCH₃

CICH₂COCH₃HCHO/HCIOH

25~30℃

OHHCHO/HCICICH₂

COCH₃OHCH₂ClArCH₂Cl

可转化为：ArCH₂OH,ArCH₂OR,ArCHO,ArCH₂CN,ArCH₂NH₂(R₂)及延长碳链CH₂(COOC₂H₅)2/EtOCH₂CH(COOC₂H5)2CH₂CH₂COOHCH₂Cl

CH₂CN

CH₂COOHCH₂Cl.三、α-氨烷基化反应●Mannich反应·Pictet-Spengler反应·Strecker

反应碱催化剂：

醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、金属钠砂、

氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺以及季铵碱等。催化剂量：0.1~0.3当量主要应用：●引进三个碳原子的侧链·合成二环或多环不饱和酮类100%CNCH₂CH₂CN0∠

CH₃+CH₂CHCOOCH₃0CH₃

53%CH₂CH₂COOCH₃KOH/MeOH90~95℃CHCNC₂

H5t

BuOK/t

BuOH+CH₂

CHCN《

少)OCH₃+CH₂

CHCOCH₃

KOHCH₂OH63~65%Robinson增环反应CH₃PhH带水CH₃CH₂CH₂COCH₃Wittig反应Horner反应Knoevenagal反应Stobbe反应Perkin反应Erlenmeyer-Plöchl

反应Wittig羰基成烯反应醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中羰基的氧原子被

烃代亚甲基所取代，生成相应的烯

类化合物及氧化三苯膦的反应称Wittig羰基成烯反应，

其中烃代亚甲基三苯膦称为Wittig试剂。R:

烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等R₁,R₂,R₃,R₄:

氢、烷基、烯基、芳基、含有各种官能团的芳基和烷基等。C

C

、

R1

十

(R)₃P

O

R₂OC

O+(R)₃POR1、R₂R₃R₄R

3R4C

0+(C₆H5)₃P

.200十R3C—1R

4HO0(H513P0R₁R₂

R₃

R

₄RRR₃RCR₁R₂O8CCC

H513P42Wittig反应的特点：●羰基被碳-碳双键代替形成立体专一性的烯类●和α-不饱和醛或酮反应，一般不发生1,4-加成，

可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红

素、维生素A

等的合成●合成的双键能位于在能量不利的位置Darzens

缩水甘油酸酯的合成反应醛或酮在碱存在的条件下和α-卤代酯缩合生成α,β-环氧羧酸酯(缩水甘油酸

酯)的反应称为Darzens

缩小甘油酸酯的合成反应。RONaC

O+R₂CHCOOC₂

H₅XR₂C

C

COOC₂

H₅+NaX+ROH/ORCB