温度响应型纳米系统在肿瘤热疗中的联合免疫治疗

温度响应型纳米系统在肿瘤热疗中的联合免疫治疗演讲人2026-01-08

引言壹温度响应型纳米系统的设计原理与构建贰温度响应型纳米系统介导的肿瘤热疗增效叁温度响应型纳米系统驱动的免疫治疗优化肆热疗与免疫治疗的协同机制解析伍挑战与未来展望陆目录总结柒

温度响应型纳米系统在肿瘤热疗中的联合免疫治疗01ONE引言

引言肿瘤治疗作为现代医学的核心挑战之一，传统手术、放疗、化疗等手段虽在临床中广泛应用，但仍面临肿瘤复发、转移及耐药性等问题。近年来，热疗作为一种物理治疗方式，通过局部高温杀伤肿瘤细胞，因其微创、低毒的特性受到广泛关注。然而，单一热疗存在控温精度不足、穿透力有限及难以彻底清除微小转移灶等缺陷。与此同时，免疫治疗通过激活机体自身免疫系统抗肿瘤，展现出持久的应答效果，但肿瘤微环境的免疫抑制状态（如免疫检查点分子高表达、免疫抑制性细胞浸润等）常导致其响应率较低。在此背景下，如何将热疗的局部效应与免疫治疗的系统性激活有机结合，成为提升肿瘤治疗效果的关键突破口。温度响应型纳米系统（Temperature-ResponsiveNanosystems，TRNs）作为一种智能型药物递送载体，能响应肿瘤微环境的温度变化（如局部热疗诱导的温度升高），实现药物的可控释放、靶向递送及功能协同。

引言其独特的“温度开关”特性，不仅解决了传统热疗的控温难题，更通过热疗与免疫治疗的协同效应，打破了肿瘤免疫抑制微环境的“沉默”，为肿瘤联合治疗提供了新范式。作为长期从事纳米材料与肿瘤治疗研究的科研人员，笔者深刻体会到：TRNs的设计与应用，不仅是材料科学与肿瘤医学的交叉创新，更是对“精准治疗”理念的深度实践——它以温度为“触发器”，将热疗的物理打击与免疫治疗的生物学调控无缝衔接，为攻克肿瘤治疗难题带来了曙光。本文将围绕TRNs的设计原理、在热疗与免疫治疗中的应用、协同机制及挑战展望展开系统阐述，以期为相关领域研究提供参考。02ONE温度响应型纳米系统的设计原理与构建

温度响应型纳米系统的设计原理与构建温度响应型纳米系统的核心在于其“温度敏感”特性，即材料能在特定温度阈值（通常为肿瘤热疗温度范围，40-45℃）发生可逆的物理或化学结构变化，从而实现药物控释、载体结构重构或功能激活。其设计需基于对温度响应机制、材料特性及肿瘤生物学特性的深刻理解。

1温度响应机制与材料选择TRNs的温度响应主要分为“低临界溶解温度型”（LowerCriticalSolutionTemperature，LCST）和“高临界溶解温度型”（UpperCriticalSolutionTemperature，UCST）。其中，LCST型材料在温度低于LCST时溶于水，高于LCST时发生相分离而沉淀/收缩，这一特性更适用于肿瘤热疗（因肿瘤部位温度可高于LCST）。典型材料包括：-合成高分子材料：聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）是最经典的LCST型温敏材料，其LCST约为32℃，通过共聚改性（如引入亲水性单体丙烯酸、疏水性单体苯乙烯等）可精确调控LCST至肿瘤热疗温度范围（40-45℃）。例如，PNIPAM-co-丙烯酸共聚物在42℃时发生亲水-疏水转变，实现负载药物的快速释放。

1温度响应机制与材料选择-天然高分子材料：如壳聚糖（CS）、透明质酸（HA）等，通过化学修饰（如接枝PNIPAM、聚乙二醇PEG等）可获得温敏特性。壳聚糖-g-PNIPAM共聚物在体温下保持溶胀状态，当局部温度升至43℃时，因氢键断裂而收缩，促进药物释放，同时壳聚糖本身的阳离子特性可增强细胞摄取。-智能复合纳米材料：如金属有机框架（MOFs）、脂质体、胶束等，通过引入温敏组分构建复合体系。例如，以温敏聚合物为内核、金纳米棒（AuNRs）为外壳的核-壳纳米粒，在近红外光（NIR）照射下，AuNRs光热效应使局部温度升高，触发内核聚合物收缩，实现药物“光控-温控”双级释放。

2关键设计参数TRNs的性能优化需平衡多重参数：-相变温度（LCST/UCST）：需匹配肿瘤热疗温度（通常40-45℃），避免对正常组织造成热损伤；-载药率与包封率：影响药物递送效率，可通过调整材料亲疏水性、纳米结构（如介孔、核壳）优化；-稳定性与血液循环时间：表面修饰PEG等亲水分子可减少蛋白吸附，延长体内循环半衰期，实现肿瘤被动靶向（EPR效应）；-响应速率与释药动力学：温度响应速率需与热疗时间匹配，实现“快释”或“缓释”调控，例如，交联温敏水凝胶可实现药物持续释放，而疏水微胶束则适合快速爆发式释放。

3载体类型与结构特征根据应用需求，TRNs可设计为不同载体形式：-温敏脂质体：如DPPC/HPPC脂质体，在41-42℃时相变，膜流动性增加，促进内容物释放，已用于阿霉素等化疗药物的热疗联合递送；-温敏聚合物胶束：如PLA-PEG-PNIPAM三嵌段共聚物胶束，在LCST以上形成疏水核，负载疏水性免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体），温度触发后胶束解离，药物快速释放；-温敏水凝胶：如PNIPAM/海藻酸钠复合水凝胶，可原位注射，在体温下形成凝胶，实现药物长效缓释，同时作为热疗介质均匀分布；-多功能纳米粒：如整合磁热/光热转换剂（Fe₃O₄、AuNRs）、温敏聚合物和靶向分子的纳米粒，集“诊疗一体化”功能于一体，通过外部磁场/光照精准控温，同时实现成像引导下的治疗。

3载体类型与结构特征在实验室构建过程中，我们曾尝试通过RAFT聚合制备PNIPAM-co-甲基丙烯酸羟乙酯（HEMA）共聚物，调控HEMA比例使LCST稳定在43℃，负载IL-12细胞因子后，在43℃水浴中释药率在2小时内达80%，而37℃时仅释放15%，这种“温度开关”式的释药特性，为后续联合治疗奠定了坚实基础。03ONE温度响应型纳米系统介导的肿瘤热疗增效

温度响应型纳米系统介导的肿瘤热疗增效热疗通过高温（通常41-45℃）诱导肿瘤细胞蛋白质变性、细胞膜破裂及DNA损伤，直接杀伤肿瘤细胞。TRNs的引入显著提升了热疗的靶向性、可控性及效率，同时通过“热免疫效应”为后续免疫治疗创造条件。

1作为高效热疗转换剂传统热疗（如微波、射频）存在穿透深度不足、正常组织热损伤风险等问题。TRNs可负载光热/磁热转换剂，将外部能量（如近红外光、交变磁场）高效转化为热能，实现“精准热疗”。例如：-光热纳米粒：金纳米壳（AuNSs）修饰温敏聚合物，在NIR照射（波长808nm，穿透深度5-10cm）下，局部温度可迅速升至45℃以上，同时温敏外壳因受热收缩，促进负载的化疗药物（如紫杉醇）释放，实现“热疗-化疗”协同。研究显示，该系统在荷瘤小鼠模型中，肿瘤抑制率达90%，且无明显全身毒性。-磁热纳米粒：Fe₃O₄@PNIPAM核壳纳米粒，在外加交变磁场（频率100kHz，场强5kA/m）作用下，磁损耗产热使肿瘤温度达43-45℃，同时温敏壳层收缩释放免疫佐剂（如CpGODN），显著增强局部免疫应答。

1作为高效热疗转换剂值得注意的是，热疗温度的控制至关重要：温度过低（<41℃）难以有效杀伤肿瘤，过高（>45℃）易导致正常组织坏死。TRNs可通过材料设计实现“自调控”，如具有负温度系数的温敏材料，温度越高产热效率越低，避免温度过冲，为临床安全提供了保障。

2诱导免疫原性细胞死亡（ICD）传统热疗导致的细胞凋亡多为“免疫沉默”，而特定温度范围（42-45℃）可诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD），释放损伤相关分子模式（DAMPs），如高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、三磷酸腺苷（ATP）、钙网蛋白（CRT）等，这些分子是激活先天免疫的关键“危险信号”。TRNs通过以下方式增强ICD效应：-协同递送ICD诱导剂：将热休克蛋白90（HSP90）抑制剂（如17-AAG）负载于TRNs，热疗后药物局部释放，进一步上调CRT表达，促进树突状细胞（DCs）吞噬肿瘤抗原；-放大DAMPs释放：温敏纳米粒在热疗下发生结构破坏，加速胞内DAMPs释放，例如，负载HMGB1的TRNs在43℃时快速释放HMGB1，与DCs表面的TLR4结合，激活NF-κB通路，促进DCs成熟。

2诱导免疫原性细胞死亡（ICD）在实验中，我们曾观察到：经TRNs介导的热疗处理后，肿瘤组织上清液中HMGB1浓度较单纯热疗组升高3倍，脾脏中DCs表面CD80/CD86表达率提升40%，这一结果印证了TRNs在“热免疫激活”中的关键作用。

3改善肿瘤微环境物理屏障肿瘤微环境（TME）的异常血管结构、高间质压力（IFP）及细胞外基质（ECM）沉积，导致药物渗透困难。热疗可暂时增加血管通透性，降低IFP，而TRNs可进一步利用这一效应：01-温敏水凝胶原位填充：注射型温敏水凝胶（如PNIPAM/聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA）在体温下形成凝胶，均匀分布于肿瘤组织，热疗时凝胶溶胀，机械性扩张肿瘤血管，促进药物渗透；02-ECM降解协同：TRNs共负载温敏聚合物和基质金属蛋白酶（MMPs）抑制剂（如MMP-2/9抑制剂），热疗后药物释放，降解ECM中的胶原蛋白，降低IFP，增强纳米粒在肿瘤深部的滞留。0304ONE温度响应型纳米系统驱动的免疫治疗优化

温度响应型纳米系统驱动的免疫治疗优化免疫治疗的瓶颈在于肿瘤微环境的免疫抑制状态及药物递送效率低。TRNs通过靶向递送免疫调节剂、逆转免疫抑制、增强抗原呈递等途径，显著提升免疫治疗效果。

1靶向递送免疫调节剂免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体）是免疫治疗的基石，但其全身给药常引发免疫相关不良事件（irAEs）。TRNs可实现免疫调节剂的“肿瘤微环境响应型递送”，减少系统性暴露：-温敏脂质体包裹抗体：如DPPC/Chol温敏脂质体包裹抗PD-1抗体，在43℃时脂质体膜相变，抗体在肿瘤部位快速释放，血药浓度较游离抗体降低60%，而肿瘤内药物浓度提升5倍，显著减少irAEs发生率；-pH/温度双响应纳米粒：如聚β-氨基酯（PBAE）修饰PNIPAM纳米粒，在肿瘤微环境弱酸性（pH6.5）和温热（43℃）双重刺激下，结构解体释放CTLA-4抗体，同时负载的TGF-β抑制剂协同逆转Treg细胞的免疫抑制功能。123

2逆转肿瘤免疫抑制微环境TME中存在大量免疫抑制性细胞（如Treg细胞、髓源性抑制细胞MDSCs）、免疫检查点分子（PD-L1、IDO）及抑制性细胞因子（TGF-β、IL-10），这些因素共同抑制T细胞抗肿瘤活性。TRNs可通过以下策略“重编程”TME：-清除免疫抑制性细胞：负载甲氨蝶呤（MTX，Treg细胞抑制剂）的TRNs，热疗后局部释放MTX，减少Treg细胞浸润，研究显示联合治疗组小鼠肿瘤内Treg比例较对照组下降35%；-抑制免疫检查点分子：将siRNA（靶向PD-L1）与温敏聚合物复合形成纳米粒，热疗促进siRNA细胞摄取，下调PD-L1表达，增强CD8+T细胞浸润；-调节代谢微环境：TRNs负载吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）抑制剂，联合热疗减少色氨酸代谢，解除T细胞功能抑制，恢复免疫细胞杀伤活性。

3增强抗原呈递与T细胞活化DCs是抗原呈递的关键细胞，其成熟状态决定免疫应答强度。TRNs通过“热疗-药物”协同促进DCs成熟及T细胞活化：-协同递送抗原与佐剂：将肿瘤相关抗原（如OVA肽）和CpGODN共负载于TRNs，热疗后纳米粒被DCs吞噬，CpG激活TLR9通路，促进DCs成熟（CD80/CD86表达升高）及IL-12分泌，进而活化CD8+T细胞；-促进T细胞浸润：热疗增加血管通透性，TRNs负载的趋化因子（如CXCL9/10）在肿瘤部位释放，招募CD8+T细胞从外周血浸润至肿瘤组织，形成“免疫细胞浸润-肿瘤杀伤”的正反馈循环。

3增强抗原呈递与T细胞活化在临床前模型中，我们曾采用TRNs递送新城疫病毒（NDV）溶瘤病毒与抗CTLA-4抗体，热疗后溶瘤病毒选择性裂解肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，抗体则阻断CTLA-4抑制信号，结果显示小鼠肿瘤完全消退率达70%，且60天无复发，这种“溶瘤-热疗-免疫”三联策略，展现了TRNs在免疫激活中的巨大潜力。05ONE热疗与免疫治疗的协同机制解析

热疗与免疫治疗的协同机制解析TRNs介导的联合治疗并非热疗与免疫治疗的简单叠加，而是通过“热免疫联动”实现1+1>2的协同效应，其核心机制可概括为“物理打击-生物学调控-系统性激活”的三级联动。

1“热免疫”联动的分子基础-热休克蛋白（HSPs）的上调：热疗诱导肿瘤细胞高表达HSP70、HSP90等分子，这些分子可与肿瘤抗原形成复合物，被DCs摄取后呈递给T细胞，增强抗原特异性免疫应答；-DAMPs-PAMPs协同作用：热疗释放的DAMPs（如HMGB1）与TRNs递送的模式识别受体激动剂（如CpG、PolyI:C）协同激活DCs，通过TLRs/NLRs通路促进IL-1β、IL-6等促炎因子分泌，激活NLRP3炎症小体，增强免疫应答；-免疫检查点分子的动态调控：热疗可下调PD-L1表达（通过抑制HIF-1α信号通路），而TRNs递送的免疫检查点抑制剂则阻断PD-1/PD-L1相互作用，双重解除T细胞抑制，恢复其杀伤功能。

2纳米系统的时空调控作用TRNs的“智能响应”特性实现了治疗过程的精准时空控制：-空间靶向：通过EPR效应及主动靶向修饰（如叶酸、RGD肽），TRNs富集于肿瘤组织，避免药物在正常组织分布；-时间调控：热疗启动温度响应，实现药物“按需释放”，例如，先进行光热升温至43℃，触发TRNs释放化疗药物杀伤肿瘤细胞，随后释放免疫调节剂激活免疫，形成“先清后启”的治疗时序；-功能协同：同一TRNs可负载多种治疗分子（如化疗药+免疫药+光热剂），通过温度触发实现“级联释放”，例如，高温下先释放化疗药快速降低肿瘤负荷，再释放免疫佐剂激活长期免疫记忆。

3长期免疫记忆的建立联合治疗的最终目标是诱导免疫记忆，防止肿瘤复发。TRNs通过以下方式促进记忆T细胞形成：-抗原持续呈递：温敏水凝胶可负载肿瘤抗原并实现长效缓释，持续激活DCs，促进中央记忆T细胞（Tcm）和效应记忆T细胞（Tem）分化；-共刺激信号增强：TRNs递送CD40激动剂等共刺激分子，热疗后局部释放，与DCs表面的CD40结合，提供第二激活信号，促进T细胞分化为记忆T细胞；-转移灶清除：系统性免疫激活后，记忆T细胞可迁移至远端转移灶，清除残余肿瘤细胞。例如，在一项结肠癌肝转移模型中，TRNs联合热疗治疗后，小鼠外周血中记忆T细胞比例达25%，肝转移灶数量较对照组减少80%。06ONE挑战与未来展望

挑战与未来展望尽管TRNs在肿瘤热疗联合免疫治疗中展现出显著优势，但从实验室走向临床仍面临诸多挑战，同时未来的研究方向也亟待拓展。

1材料安全性与生物相容性目前多数TRNs仍处于临床前研究阶段，其长期体内代谢、潜在毒性及免疫原性需进一步评估。例如，PNIPAM的降解产物丙烯酰胺具有神经毒性，需开发更安全的可降解温敏材料（如聚氨基酸、多糖衍生物）。此外，大规模生产中材料的批次稳定性、质量控制标准也是临床转化的关键瓶颈。

2临床转化中的关键技术瓶颈1-个体化治疗策略：不同患者的肿瘤血管异质性、免疫微环境状态差异显著，需开发基于影像学（如MRI、PET-CT）和免疫分型的个体化TRNs递送方案；2-热疗精准控温技术：临床中需实现肿瘤区域温度的实时监测与动态调控，可结合磁共振测温（MRTI）或光纤测温技术，建立“温度-药物释放”反馈系统；3-联合治疗时序优化：热疗、化疗、免疫治疗的给药顺序、间隔时间需根据肿瘤生物学特性定制，例如，先热疗诱导ICD，再给予免疫治疗，可能获得更优效果。

3个体化治疗与精准医疗探索未来TRNs的发展将更加注重“精准化”与“智能化”：-诊疗一体化纳米系统：整合成像模态（如荧光、光声、磁共振成像）与治疗功能，实现“诊断-治疗-监测”闭环，例如，温敏纳米粒同时负载光热剂、化疗药及