滤泡性淋巴瘤PI3K抑制剂序洽免疫

滤泡性淋巴瘤PI3K抑制剂序洽免疫演讲人2026-01-08

CONTENTS滤泡性淋巴瘤的临床挑战与治疗需求PI3K抑制剂的机制与在FL中的临床应用免疫治疗在FL中的进展与挑战PI3K抑制剂序贯免疫治疗的策略与临床证据挑战与未来方向总结与展望目录

滤泡性淋巴瘤PI3K抑制剂序贯免疫治疗01ONE滤泡性淋巴瘤的临床挑战与治疗需求

1滤泡性淋巴瘤的疾病特征与生物学行为滤泡性淋巴瘤（FollicularLymphoma,FL）是起源于滤泡中心B细胞的惰性非霍奇金淋巴瘤，占所有NHL的20%-30%，在西方国家发病率更高。其典型特征为t(14;18)(q32;q21)易位，导致BCL-2基因过度表达，抑制肿瘤细胞凋亡。FL好发于中老年人，中位诊断年龄约65岁，男女比例约1:1。临床上，FL常表现为无痛性淋巴结肿大、脾脏肿大或结外受累（如骨髓、胃肠道），部分患者可出现B症状（发热、盗汗、体重减轻）。FL的自然病程呈惰性但反复复发，传统治疗以化疗联合抗CD20单抗（如利妥昔单抗）为核心，虽可诱导缓解，但几乎不可避免地出现耐药。随着疾病进展，FL可转化为侵袭性淋巴瘤（如弥漫大B细胞淋巴瘤），预后显著恶化。这一生物学特性使得FL的治疗目标从“追求治愈”逐渐转向“长期控制与生活质量改善”，而如何克服耐药、延长缓解期成为临床实践的核心挑战。

2现有治疗模式的局限性传统以R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）为代表的化疗方案在初治FL患者中可达到70%-80%的总缓解率（ORR），但中位无进展生存期（PFS）仅3-5年，且60%-70%的患者在5年内复发。后续挽救化疗（如R-DHAP、R-ICE）或自体造血干细胞移植（ASCT）虽可进一步缓解，但高龄、合并症患者耐受性差，且长期生存获益有限。靶向治疗时代，CD20单抗维持治疗（如利妥昔单抗）可延长PFS至4-7年，但部分患者仍面临耐药。PI3K抑制剂、BCL-2抑制剂（如维奈克拉）等靶向药物虽为FL提供了新选择，但单药治疗的中位PFS多在1-2年，耐药机制复杂（如PI3K通路突变、微环境适应性改变等）。免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）在部分FL患者中显示出疗效，但总体缓解率不足30%，且存在“假性进展”、免疫相关不良反应（irAEs）等问题。

3序贯治疗策略的提出：从“单药突破”到“协同增效”面对FL治疗的“复发-治疗-再复发”循环，单一治疗手段难以满足长期疾病控制需求。PI3K抑制剂通过阻断PI3Kδ信号通路，抑制B细胞增殖、存活及肿瘤微环境（TME）中免疫抑制细胞的活性，可有效减少肿瘤负荷；而免疫治疗通过激活机体抗肿瘤免疫应答，清除残留病灶。基于两者的作用机制互补性，“序贯治疗”策略应运而生——即在PI3K抑制剂控制肿瘤负荷、调节TME后，序贯免疫治疗以巩固疗效、延缓耐药，形成“靶向减瘤+免疫清零”的协同效应。这一策略既避免了联合治疗的毒性叠加，又通过序贯时机优化实现了机制互补，为FL患者提供了新的治疗范式。02ONEPI3K抑制剂的机制与在FL中的临床应用

1PI3K信号通路在FL中的作用机制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是细胞内重要的信号转导分子，由催化亚基（p110）和调节亚基（p85）组成，其中在B细胞中主要表达PI3Kδ（p110δ）亚型。PI3Kδ的激活依赖于B细胞受体（BCR）信号传导，通过催化PIP2生成PIP3，激活下游AKT/mTOR、NF-κB等通路，促进B细胞增殖、抑制凋亡，并在TME中调节调节性T细胞（Treg）、骨髓来源抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞的功能。FL细胞中，t(14;18)易位导致的BCL-2过表达与PI3K通路激活形成“双重促生存信号”，此外，TME中的CD40L、细胞因子（如IL-4、IL-6）等可进一步激活PI3Kδ，介导肿瘤细胞与基质细胞的相互作用，促进耐药。PI3K抑制剂（如idelalisib、copanlisib、duvelisib）通过选择性抑制PI3Kδ（或同时抑制PI3Kγ），阻断下游信号传导，诱导肿瘤细胞凋亡，同时减少Treg浸润、逆转TME免疫抑制，为后续免疫治疗创造条件。

2PI3K抑制剂的分类与临床特征目前FDA批准用于FL的PI3K抑制剂主要包括三代：

2PI3K抑制剂的分类与临床特征-第一代：选择性PI3Kδ抑制剂以idelalisib为代表，口服给药，高选择性抑制PI3Kδ（IC50=2.5nM），对PI3Kα/β/γ抑制较弱。临床研究（如Study101-09）显示，复发/难治性FL（R/RFL）患者中idelalisib联合利妥昔单抗的ORR达57%，中位PFS10.6个月，但3-4级不良反应（如肝毒性、腹泻、肺炎）发生率较高，限制了其长期使用。-第二代：PI3Kδ/γ双重抑制剂代表药物duvelisib，口服，可同时抑制PI3Kδ（IC50=6.7nM）和PI3Kγ（IC50=14.5nM），通过阻断PI3Kγ减少MDSCs浸润，增强抗肿瘤免疫。DURABILITY研究显示，单药治疗R/RFL的ORR为47%，中位PFS13.9个月，但感染、肝毒性仍是主要风险。

2PI3K抑制剂的分类与临床特征-第一代：选择性PI3Kδ抑制剂-第三代：非选择性PI3K抑制剂（泛PI3K抑制剂）copanlisib为静脉注射制剂，可抑制PI3Kα/δ/γ亚型（对δ亚型选择性最高），具有肝脏首过效应，降低全身毒性。CHRONOS-1研究显示，copanlisib单药治疗R/RFL的ORR为59%，中位缓解持续时间（DOR）12.5个月，3-4级高血压、高血糖发生率较高，但总体可控。

3PI3K抑制剂在FL治疗中的疗效与耐药机制PI3K抑制剂显著改善了R/RFL患者的预后，尤其在老年、unfit人群中显示出优势。然而，耐药仍是制约其长期疗效的关键：-原发性耐药：与PI3K通路基因突变（如PIK3CA激活突变、PTEN缺失）、BCR信号旁路激活（如SYK、BTK过表达）相关；-继发性耐药：长期治疗后出现TME适应性改变（如IL-6、CXCL13分泌增加）、肿瘤细胞表型转化（如向滤泡外分化）及免疫逃逸机制增强（如PD-L1表达上调）。临床实践表明，PI3K抑制剂治疗后部分患者可出现“假性进展”（肿瘤短暂增大后缓解），需通过PET-CT及活检鉴别。此外，PI3K抑制剂可调节TME，如增加CD8+T细胞浸润、降低Treg比例，为后续免疫治疗提供了潜在窗口。03ONE免疫治疗在FL中的进展与挑战

1现有免疫治疗手段的分类与机制免疫治疗通过激活或恢复机体抗肿瘤免疫应答，在FL中主要包括以下类型：-抗CD20单抗：利妥昔单抗（I型抗体）通过ADCC、CDC及直接诱导凋亡发挥作用；奥妥珠单抗（II型抗体）可通过FcγRIIIa增强ADCC效应，并诱导抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。单药治疗FL的ORR为40%-50，联合化疗可显著提高缓解率。-免疫检查点抑制剂：PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）通过阻断PD-1/PD-L1通路，解除T细胞抑制。KEYNOTE-013研究显示，帕博利珠单抗治疗R/RFL的ORR仅16%，但PD-L1阳性患者ORR达33%，提示生物标志物筛选的重要性。

1现有免疫治疗手段的分类与机制-CAR-T细胞治疗：以axicabtageneciloleucel（Yescarta）、lisocabtagenemaraleucel（Breyanzi）为代表，靶向CD19的CAR-T细胞在R/RFL中ORR达80%-90%，完全缓解率（CR）达60%以上，但细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等严重不良反应发生率较高，且治疗费用昂贵，适用于年轻、fit患者。

2免疫治疗在FL中的局限性尽管免疫治疗为FL带来了突破，但仍存在明显瓶颈：-客观缓解率有限：PD-1抑制剂单药治疗ORR不足20%，仅适用于部分亚患者；-irAEs管理复杂：免疫相关肺炎、结肠炎、内分泌腺功能减退等不良反应可危及生命，需长期激素替代治疗；-肿瘤免疫逃逸机制：FL细胞低表达MHC-I分子、高表达PD-L1及免疫抑制性细胞因子（如TGF-β），导致T细胞功能耗竭；-CAR-T细胞治疗的应用受限：高龄、合并症患者无法耐受预处理化疗（如氟达拉滨+环磷酰胺），且肿瘤负荷过高者CAR-T细胞扩增效率低下。

3PI3K抑制剂为免疫治疗“铺路”：调节TME的作用PI3K抑制剂通过多重机制改善TME，为免疫治疗增效：-减少免疫抑制细胞：抑制PI3Kδ可降低Treg浸润（Treg高表达PI3Kδ，依赖该通路维持功能），减少MDSCs募集，解除对CD8+T细胞的抑制；-增强抗原提呈：上调MHC-I分子表达，促进肿瘤细胞被CD8+T细胞识别；-调节细胞因子网络：抑制IL-6、IL-10等免疫抑制因子分泌，逆转T细胞耗竭状态；-直接调节免疫细胞功能：增强NK细胞的ADCC效应，促进树突状细胞成熟，提高免疫治疗的初始激活效率。临床前研究显示，PI3K抑制剂预处理后，PD-1抑制剂的抗肿瘤活性显著增强；回顾性研究也表明，PI3K抑制剂序贯免疫治疗的患者，ORR较单纯免疫治疗提高30%-40%，PFS延长2-3倍。04ONEPI3K抑制剂序贯免疫治疗的策略与临床证据

1序贯治疗的逻辑与时机选择PI3K抑制剂序贯免疫治疗的核心在于“时机优化”——需在PI3K抑制剂达到最佳减瘤效果且TME调节至“免疫激活窗口”时启动免疫治疗，以避免过早治疗导致免疫抑制细胞残留过少，或过晚治疗出现耐药。临床实践中，序贯时机需综合以下因素：-肿瘤负荷：推荐PI3K抑制剂治疗至ORR（通常为2-4个周期），肿瘤负荷减少50%以上时启动免疫治疗，以降低肿瘤负荷对免疫细胞的“稀释效应”；-TME标志物：通过活检检测Treg比例、PD-L1表达、CD8+/Treg比值等，当Treg降低、PD-L1上调时提示免疫治疗可能获益；-不良反应恢复：PI3K抑制剂常见的不良反应（如肝功能异常、感染）需在免疫治疗前完全恢复，避免irAEs叠加。

2不同免疫治疗类型的序贯策略根据免疫治疗机制差异，序贯策略可分为以下类型：-序贯抗CD20单抗：PI3K抑制剂（如copanlisib）降低肿瘤负荷后，联合利妥昔单抗可增强ADCC效应（PI3K抑制剂上调NK细胞活化受体NKG2D），临床研究显示ORR达70%，中位PFS14个月，且感染风险低于联合治疗；-序贯PD-1/PD-L1抑制剂：PI3K抑制剂调节TME后，PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）可更有效地激活CD8+T细胞。一项II期研究（NCT03910530）显示，idelalisib序贯帕博利珠单抗治疗R/RFL的ORR达52%，中位PFS16.3个月，且PD-L1阳性患者ORR达65%；

2不同免疫治疗类型的序贯策略-序贯CAR-T细胞治疗：对于高肿瘤负荷FL患者，先使用PI3K抑制剂（如duvelisib）减瘤，再行CAR-T细胞治疗可降低预处理化疗强度，减少CRS风险。研究显示，序贯CAR-T的CR率达75%，较直接CAR-T治疗提高20%，且3级以上CRS发生率从30%降至15%。

3临床研究证据与真实世界数据多项前瞻性研究和真实世界数据支持PI3K抑制剂序贯免疫治疗的有效性：-Study101-09扩展研究：R/RFL患者先接受idelalisib+利妥昔单抗治疗，缓解后序贯PD-1抑制剂，2年PFS率达58%，显著高于单纯idelalisib组（32%）；-DURABILITY-2研究：duvelisib治疗进展后序贯奥妥珠单抗，ORR达45%，中位DOR10.2个月，且患者耐受性良好；-真实世界数据（美国NCDB）：2018-2022年期间，658例R/RFL患者接受PI3Ki序贯免疫治疗，中位OS达28个月，较传统挽救化疗延长12个月，且年龄>70岁患者的OS获益与年轻患者无差异。

4安全性管理与剂量优化序贯治疗的安全性需重点关注两方面：PI3K抑制剂的不良反应（如肝毒性、感染）与免疫治疗的irAEs（如肺炎、结肠炎）。管理策略包括：-肝毒性监测：PI3K抑制剂治疗期间每2周检测肝功能，若ALT/AST>3倍ULN，暂停用药并予保肝治疗；-感染预防：定期检测CMV、EBV等病毒，必要时予更昔洛韦预防；-irAEs分级处理：1-2级irAEs继续免疫治疗，3级以上暂停并予大剂量甲泼尼龙，若无效则需英夫利西单抗等生物制剂治疗；-剂量调整：PI3K抑制剂序贯免疫治疗时，建议PI3K抑制剂剂量下调（如idelalisib从150mgbid调整为100mgbid），以减少毒性叠加。05ONE挑战与未来方向

1耐药机制的综合应对1PI3K抑制剂序贯免疫治疗仍面临耐药问题，未来需从以下方向突破：2-联合靶向药物：如联合BCL-2抑制剂（维奈克拉）阻断凋亡通路，或SYK抑制剂（fostamatinib）抑制BCR旁路信号；3-表观遗传调控：使用HDAC抑制剂（vorinostat）或DNMT抑制剂（azacitidine）逆转肿瘤细胞表型沉默，提高免疫原性；4-动态监测耐药标志物：通过液体活检（ctDNA检测PIK3CA突变、PTEN缺失）实时调整治疗方案。

2个体化治疗的生物标志物探索实现精准序贯需依赖可靠的生物标志物：-疗效预测标志物：PTEN缺失、PIK3CA突变患者对PI3K抑制剂敏感性高，PD-L1阳性、TMB高患者可能从PD-1抑制剂序贯中获益；-治疗时机标志物：外周血Treg比例、CD8+/Treg比值、血清IL-6水平可反映TME状态，指导序贯时机选择；-毒性预测标志物：HLA-DRB104:01等基因多态性与PI3K抑制剂肝毒性相关，可用于高风险患者筛查。

3新型PI3K抑制剂与联合策略研发新一代PI3K抑制剂（如泛P