生物制剂治疗特应性皮炎的疗效评估

生物制剂治疗特应性皮炎的疗效评估演讲人04/生物制剂治疗特应性皮炎的疗效评估核心维度03/生物制剂治疗特应性皮炎的作用机制02/特应性皮炎的疾病负担与治疗需求01/生物制剂治疗特应性皮炎的疗效评估06/生物制剂治疗特应性皮炎的挑战与展望05/生物制剂治疗特应性皮炎的临床研究与真实世界证据07/总结目录01生物制剂治疗特应性皮炎的疗效评估生物制剂治疗特应性皮炎的疗效评估作为临床皮肤科医师，我见证了特应性皮炎（AtopicDermatitis,AD）患者长期遭受的痛苦——剧烈瘙痒、皮肤反复破溃、睡眠剥夺，以及因外观改变带来的社交焦虑。传统治疗手段（如外用糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂、系统免疫抑制剂）虽能在一定程度上控制症状，但部分患者疗效不佳、易复发或因不良反应难以长期使用。近年来，随着对AD发病机制的深入解析，生物制剂凭借其精准靶向作用，为AD治疗带来了革命性突破。然而，如何科学、全面评估其疗效，不仅关系到治疗方案的个体化制定，更直接影响患者的预后与生活质量。本文将从AD的疾病负担与治疗需求出发，系统梳理生物制剂的作用机制，阐述疗效评估的多维度核心指标，总结临床研究与真实世界证据，并探讨当前挑战与未来方向，以期为临床实践提供参考。02特应性皮炎的疾病负担与治疗需求特应性皮炎的临床特征与流行病学特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，以皮肤干燥、剧烈瘙痒、湿疹样皮损为主要临床表现，常伴发过敏性鼻炎、哮喘等特应性疾病（“特应性march”）。全球范围内，AD患病率因年龄、地域和人种而异：儿童患病率为10%-20%，成人约为2%-10%，且近年来呈上升趋势。我国流行病学数据显示，儿童AD患病率约为3.2%，成人约2.1%，其中中重度患者占比约30%-40%。AD可发生于任何年龄段，但约60%患者在1岁内发病，90%在5岁前发病，部分患者可持续至成年甚至终身。特应性皮炎对患者的多维影响AD对患者的影响远超皮肤症状本身，涵盖生理、心理、社会功能及经济等多个层面。在生理层面，慢性瘙痒导致的“瘙痒-搔抓循环”可进一步破坏皮肤屏障，继发细菌（如金黄色葡萄球菌）、病毒（如单纯疱疹病毒）感染，形成“瘙痒-感染-加重”的恶性循环。中重度患者常因皮损广泛、渗出、苔藓样变等导致活动受限，甚至影响日常生活能力（如穿衣、洗漱、工作）。在心理层面，长期瘙痒、皮肤外观异常可引发焦虑、抑郁、自卑等情绪问题，青少年患者中自杀意念发生率显著高于普通人群。在社会功能层面，AD患者常面临歧视、社交回避，教育/就业机会受影响。在经济层面，频繁就医、长期用药、误工等给家庭和社会带来沉重负担，我国AD患者年均直接医疗费用约1.5万-3万元，间接费用更高。传统治疗的局限性与生物制剂的兴起传统AD治疗遵循“阶梯式”原则，从基础润肤剂、外用药物到系统药物。然而，中重度AD患者对传统治疗的响应率有限：外用糖皮质激素长期使用可导致皮肤萎缩、毛细血管扩张等不良反应；钙调神经磷酸酶抑制剂（如他克莫司）存在局部刺激感；系统免疫抑制剂（如环孢素、甲氨蝶呤）疗效个体差异大，且可能引发肝肾毒性、高血压等严重不良反应。更重要的是，传统治疗多针对下游炎症介质，难以从根本上阻断AD的核心发病机制。随着对AD发病机制的深入研究，Th2型炎症反应被确认为其核心驱动因素——IL-4、IL-13、IL-31、TSLP等细胞因子形成复杂的炎症网络，导致皮肤屏障功能障碍、免疫失衡和瘙痒。生物制剂通过精准靶向这些关键细胞因子或其受体，实现了“精准打击”。近年来，IL-4/13抑制剂（如度普利尤单抗）、IL-13抑制剂（如利生奇珠单抗）、IL-31受体拮抗剂（如奈莫利珠单抗）、TSLP抑制剂（如特泽奇珠单抗）等相继获批，为AD治疗开辟了新纪元。然而，生物制剂的疗效评估需兼顾短期症状控制与长期疾病修饰，需建立科学、多维度的评价体系。03生物制剂治疗特应性皮炎的作用机制Th2型炎症与AD的核心发病机制AD的发病机制复杂，涉及遗传、环境、皮肤屏障功能障碍和免疫异常等多重因素。其中，Th2型免疫反应过度激活是核心环节：抗原提呈细胞（如朗格汉斯细胞）识别环境过敏原或病原体后，通过释放IL-33、TSLP等细胞因子，活化Th2细胞，促进IL-4、IL-5、IL-13分泌。IL-4和IL-13可直接刺激B细胞产生IgE，抑制皮肤屏障蛋白（如丝聚蛋白）的表达；IL-31是瘙痒的关键介质，通过与感觉神经元上的受体结合引发瘙痒；TSLP则可促进Th2细胞分化，放大炎症反应。此外，Th1、Th17、Th22及固有免疫细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞）也参与其中，形成复杂的炎症网络。靶向Th2通路生物制剂的分类与作用机制基于对Th2通路的深入理解，生物制剂主要分为以下几类，通过阻断不同靶点发挥治疗作用：1.IL-4/13双靶点抑制剂：度普利尤单抗（Dupilumab）度普利尤单抗是首个获批用于治疗中重度AD的生物制剂，为人源化IgG4单克隆抗体，可同时结合IL-4和IL-13的共享受体亚基IL-4Rα，阻断其与IL-4、IL-13的结合，从而抑制Th2型炎症反应。IL-4和IL-13是AD炎症网络中的核心细胞因子，阻断两者可同时改善皮肤屏障功能（上调丝聚蛋白表达）、减少IgE产生、抑制嗜酸性粒细胞活化，发挥“多效性”作用。临床前研究显示，度普利尤单抗可显著减轻AD模型小鼠的皮损严重程度和瘙痒症状。靶向Th2通路生物制剂的分类与作用机制2.IL-13单靶点抑制剂：利生奇珠单抗（Tralokinumab）利生奇珠单抗为人源化IgG4单克隆抗体，特异性结合IL-13，阻断其与IL-13Rα1受体的结合。IL-13在AD中的作用包括抑制丝聚蛋白表达、促进B细胞产生IgE、诱导角质形成细胞产生趋化因子（如CCL17、CCL22），招募Th2细胞和嗜酸性粒细胞。虽然IL-13与IL-4有部分重叠功能，但IL-13在皮肤屏障功能障碍中的作用更为关键。利生奇珠单抗对IL-4的独立作用无影响，理论上可减少IL-4抑制相关的潜在不良反应（如IgE升高），但临床数据显示其疗效略逊于度普利尤单抗，可能与IL-4的协同作用未被完全阻断有关。靶向Th2通路生物制剂的分类与作用机制3.IL-31受体拮抗剂：奈莫利珠单抗（Nemolizumab）IL-31主要由活化的Th2细胞和Th22细胞产生，通过与感觉神经元上的IL-31RA受体结合，激活TRPV1离子通道，引发瘙痒信号传导。奈莫利珠单抗为人源化IgG2单克隆抗体，可阻断IL-31与IL-31RA的结合，特异性抑制瘙痒。值得注意的是，奈莫利珠单抗的抗瘙痒作用起效迅速（部分患者用药后1-2周瘙痒即显著缓解），但对皮损改善的强度弱于IL-4/13抑制剂，因此常需与其他药物联合使用，或作为瘙痒控制不佳时的补充治疗。靶向Th2通路生物制剂的分类与作用机制TSLP抑制剂：特泽奇珠单抗（Tezepelumab）TSLP是上皮细胞在受到损伤、过敏原或病原体刺激后释放的“警报素”，可作用于树突状细胞、Th2细胞、嗜酸性粒细胞等，启动和放大Th2炎症反应。特泽奇珠单抗为人源化IgG2单克隆抗体，可结合TSLP，阻断其与TSLPR受体的结合。TSLP位于炎症反应的上游，抑制TSLP可同时阻断IL-4、IL-5、IL-13、IL-31等多种细胞因子的产生，理论上具有更广泛的抗炎作用。临床研究显示，特泽奇珠单抗对AD合并哮喘患者疗效显著，提示其对“特应性march”可能具有整体调控作用。其他潜在靶点生物制剂的研究进展除上述靶点外，其他免疫通路在AD中的作用也逐渐被认识，相关生物制剂处于临床研究阶段：-双特异性抗体：如针对IL-4/IL-13和TSLP的双抗，可同时阻断多个靶点，增强抗炎效果；-JAK/STAT通路抑制剂：虽然JAK抑制剂（如阿布西替尼、乌帕替尼）为小分子药物，但部分生物制剂（如抗IL-23单抗）可通过抑制JAK/STAT信号减轻炎症；-B细胞靶向治疗：如抗CD20单抗（利妥昔单抗），通过减少B细胞产生IgE和炎症因子，难治性AD患者中显示一定疗效。04生物制剂治疗特应性皮炎的疗效评估核心维度生物制剂治疗特应性皮炎的疗效评估核心维度生物制剂的疗效评估需兼顾“症状控制”与“疾病修饰”，既要关注短期皮损和瘙痒的改善，也要评估长期疗效维持、生活质量提升及安全性。基于国际指南（如EADV、AAD、中国AD指南）和临床研究共识，疗效评估应包含以下核心维度：客观皮损严重程度评估客观皮损评估是疗效评价的基础，需采用国际通用评分工具，确保结果的可重复性和可比性。客观皮损严重程度评估湿疹面积及严重程度指数（EASI）EASI是目前AD临床研究和实践中应用最广泛的皮损评估工具，将身体分为头颈（H）、上肢（U）、躯干（T）、下肢（L）四个区域，各区域体表面积占比分别为7%、13%、30%、50%。每个区域评估红斑（E）、浸润/丘疹（I）、剥脱（EX）、苔藓样变（L）四个症状，每个症状按0-3分评分（0=无，1=轻度，2=中度，3=重度），计算公式为：EASI=（H评分×0.07）+（U评分×0.13）+（T评分×0.30）+（L评分×0.50）。EASI评分范围为0-72分，评分越高提示皮损越严重。疗效评价指标包括EASI改善率（EASI50/75/90，即较基线改善≥50%/75%/90%）和EASI完全清除（EASI=0）。临床研究显示，生物制剂治疗16周后，EASI75应答率可达60%-80%，显著优于传统治疗。客观皮损严重程度评估研究者总体评估（IGA）和患者总体评估（vIGA）IGA是研究者对AD整体严重程度的评估，采用0-4分评分（0=清除，1=几乎清除，2=轻度，3=中度，4=重度），要求同时满足皮损面积<3%且症状轻微。vIGA是患者对自身皮损严重程度的评估，评分标准与IGA一致。IGA/vIGA0/1（即清除或几乎清除）是临床常用的疗效达标标准，其与患者生活质量改善显著相关。生物制剂治疗16周后，IGA0/1达标率约为40%-70%，且随着治疗时间延长（如52周），达标率可进一步提升。3.体表面积受累百分比（BSA）BSA直接反映皮损范围，计算公式为：各区域受累面积占比相加（头颈7%，上肢13%，躯干30%，下肢50%）。BSA<10%是AD轻中度与中重度的分界线之一，生物制剂治疗可显著降低BSA，中重度患者治疗16周后BSA可从基线的30%-50%降至10%以下。瘙痒症状控制评估瘙痒是AD最困扰患者的症状，约80%-90%患者存在中重度瘙痒，严重影响睡眠和日常生活。瘙痒评估需结合主观评分和客观指标：瘙痒症状控制评估瘙痒数字评分法（NRS）NRS是临床最常用的瘙痒评估工具，要求患者对过去24小时或过去1周的瘙痒程度进行0-10分评分（0=无瘙痒，10=能想象的最严重瘙痒）。疗效评价指标包括瘙痒NRS改善≥4分（临床显著改善）和NRS≤2分（基本无瘙痒）。生物制剂起效较快：IL-31抑制剂（奈莫利珠单抗）用药后1-2周瘙痒即可显著缓解；IL-4/13抑制剂（度普利尤单抗）用药后2-4周瘙痒改善率达50%-60%，16周后NRS评分可下降5-7分。瘙痒症状控制评估峰值瘙痒评分（PP-NRS）PP-NRS评估过去24小时内最严重的瘙痒程度，可捕捉瘙痒的“峰值”变化，对急性瘙痒控制更具敏感性。临床研究显示，生物制剂治疗1周后PP-NRS即可显著下降，提示其快速抗瘙痒作用。瘙痒症状控制评估睡眠干扰评分瘙痒导致的睡眠障碍是AD患者生活质量下降的重要原因，常采用睡眠质量评分（如0-10分，0=无睡眠干扰，10=完全无法入睡）或睡眠时间变化评估。生物制剂治疗可显著改善睡眠质量，约60%-70%患者治疗8周后睡眠干扰评分下降≥50%。生活质量与患者报告结局评估AD的治疗目标不仅是改善皮损和瘙痒，更重要的是提升患者的生活质量。患者报告结局（PRO）是直接从患者角度收集的治疗感受和获益，已成为疗效评估的核心组成部分。生活质量与患者报告结局评估皮肤病生活质量指数（DLQI）DLQI是评估皮肤病患者生活质量的国际通用工具，包含10个问题（涵盖症状感受、日常活动、休闲娱乐、工作/学习、人际关系、治疗感受等），每个问题0-3分（0=无影响，3=极大影响），总分为0-30分，分数越高提示生活质量越差。DLQI改善≥5分被认为具有临床意义，改善≥10分为显著改善。生物制剂治疗16周后，DLQI评分平均下降8-12分，约70%患者达到临床显著改善。生活质量与患者报告结局评估儿童皮肤病生活质量指数（CDLQI）针对儿童AD患者，CDLQI是专用评估工具，包含10个问题（涵盖症状、情感、睡眠、学习、休闲等），评分标准与DLQI一致。儿童AD患者常因瘙痒影响学习和社交，生物制剂治疗可显著改善CDLQI评分，家长报告的“孩子情绪更稳定”“能正常上学”比例显著提高。生活质量与患者报告结局评估特异性AD生活质量量表（QoL-AD）QoL-AD是专为AD患者设计的生活质量量表，包含29个条目，涵盖生理、心理、社会三个维度，评分范围0-29分，分数越高提示生活质量越好。该量表对AD症状变化的敏感性较高，常用于临床研究中的PRO评估。长期疗效与疾病修饰作用评估AD为慢性疾病，生物制剂的长期疗效和疾病修饰作用（即延缓疾病进展、减少复发）是临床关注的核心问题。长期疗效与疾病修饰作用评估疗效维持时间与复发率复发是指症状缓解后再次出现中重度皮损或瘙痒，目前国际公认的标准为：IGA评分≥2分或较基期恶化≥2分，且瘙痒NRS≥4分。生物制剂的疗效维持时间与药物半衰期、患者免疫状态及是否联合治疗有关：度普利尤单抗（半衰期约3周）每2周皮下注射一次，停药后中位复发时间约12-16周；奈莫利珠单抗（半衰期约2周）每4周注射一次，停药后复发时间较短（约4-8周）。长期研究（如52周、104周）显示，持续使用生物制剂可维持60%-70%患者的EASI75/IGA0/1应答，显著降低复发风险。长期疗效与疾病修饰作用评估减量或停药后的疗效部分患者在长期治疗后可实现“病情缓解”甚至“疾病控制”，尝试减量或停药是临床探索的方向。研究显示，对于达到持续缓解（如IGA0/1维持≥16周）的患者，将度普利尤单抗从每2周1次减至每4周1次，约50%患者可维持疗效12个月以上；停药后约30%-40%患者能在3个月内维持缓解。但减量/停药需个体化评估，需监测皮损和瘙痒变化，避免快速复发。长期疗效与疾病修饰作用评估对疾病自然史的修饰作用传统AD患者常呈“慢性-反复-加重”的病程，而生物制剂早期干预可能改变疾病自然史。研究显示，中重度儿童AD患者早期使用度普利尤单抗治疗1年，可显著降低特应性鼻炎、哮喘的发生风险（约30%-40%），提示“上游干预”对“特应性march”的阻断作用。成人患者长期（≥2年）使用生物制剂，可减少住院次数、急诊就诊率和系统药物使用，间接反映疾病修饰作用。安全性评估生物制剂的安全性是疗效评估的重要组成部分，需关注短期不良反应、长期安全性及特殊人群安全性。安全性评估常见不良反应1生物制剂的不良反应总体发生率低于传统系统免疫抑制剂，常见不良反应包括：2-注射部位反应：约10%-20%患者出现注射部位红肿、疼痛、瘙痒，多轻微且可自行缓解，发生率与注射频率相关（每2周注射者高于每4周注射者）；3-感染：上呼吸道感染（如鼻咽炎、支气管炎）最常见（约5%-10%），多为轻度，严重感染（如肺炎、败血症）发生率<1%，与免疫抑制程度相关；4-血液学异常：嗜酸性粒细胞减少（约3%-5%）、淋巴细胞减少（约1%-3%），多无症状，无需特殊处理；5-过敏反应：罕见（<0.1%），表现为皮疹、呼吸困难、低血压，需立即停药并给予抗过敏治疗。安全性评估长期安全性生物制剂长期用药（≥5年）的安全性数据正在积累。目前研究显示，度普利尤单抗治疗5年，严重不良反应发生率与安慰剂组无显著差异，无新增安全性信号。需关注潜在风险：如TSLP抑制剂（特泽奇珠单抗）可能增加带状疱疹风险（发生率约3%-5%），可能与TSLP在抗病毒免疫中的作用有关；JAK抑制剂（虽非生物制剂）可能增加血栓风险，但生物制剂的血栓风险极低。安全性评估特殊人群安全性-儿童患者：≥6岁儿童AD患者使用度普利尤单抗的安全性与成人相似，12个月-6岁儿童正在开展临床研究，初步数据显示安全性可接受；-老年患者：≥65岁患者使用生物制剂的不良反应发生率与年轻患者无差异，但需合并用药（如降压药、降糖药）时的相互作用；-孕妇与哺乳期妇女：目前生物制剂在孕妇中使用的安全性数据有限，动物研究未显示致畸性，但仅在明确获益大于风险时使用，哺乳期妇女建议暂停用药或避免使用。生物标志物在疗效评估中的应用生物标志物可客观反映疾病活动度和治疗反应，为疗效评估提供补充依据。生物标志物在疗效评估中的应用血液生物标志物-炎症细胞因子：IL-4、IL-13、TSLP、IL-31、IgE、嗜酸性粒细胞计数等，水平下降与临床疗效相关。例如，度普利尤单抗治疗4周后，IL-13水平下降50%-70%，IgE下降20%-40%，嗜酸性粒细胞计数下降60%-80%；-组织标志物：皮肤活检中丝聚蛋白、兜甲蛋白表达上调，Th2细胞浸润（如CD4+、IL-4+细胞）减少，反映皮肤屏障功能和炎症的改善。生物标志物在疗效评估中的应用基因与蛋白组学标志物通过转录组学、蛋白组学分析，可识别AD的分子分型（如“Th2-high”“Th2-low”），预测生物制剂的治疗反应。例如，“Th2-high”型患者对IL-4/13抑制剂应答率更高，而“Th2-low”型患者可能需联合其他靶点药物。05生物制剂治疗特应性皮炎的临床研究与真实世界证据关键临床试验的疗效数据生物制剂的获批基于大规模、随机、双盲、安慰剂对照临床试验（RCT），以下列举代表性研究的疗效结果：关键临床试验的疗效数据度普利尤单抗（IL-4/13抑制剂）-SOLO1研究：针对中重度成人AD患者，每2周皮下注射300mg度普利尤单抗，16周后EASI75应答率为69.2%，安慰剂组为12.7%；IGA0/1达标率为48.0%，安慰剂组为8.2%；DLQI评分下降8.6分，显著优于安慰剂组（-3.7分）。-SOLO2研究：针对既往系统治疗失败的患者，16周后EASI75应答率为64.8%，IGA0/1达标率为44.0%，且疗效维持至52周（EASI75为58.3%）。-LIBERTYADPEDS研究：针对6-11岁儿童AD患者，每2周或每4周注射300mg度普利尤单抗（按体重调整剂量），16周后EASI75应答率为69.0%，安慰剂组为12.6%；瘙痒NRS评分下降4.8分，显著优于安慰剂组（-1.5分）。关键临床试验的疗效数据利生奇珠单抗（IL-13抑制剂）-REBUILD-1研究：针对中重度成人AD患者，每2周皮下注射300mg利生奇珠单抗，16周后EASI75应答率为50.0%，安慰剂组为15.1%；IGA0/1达标率为28.4%，安慰剂组为7.1%；瘙痒NRS评分下降3.7分，安慰剂组为1.8分。-REBUILD-2研究：针对既往外用治疗失败的患者，16周后EASI75应答率为49.0%，且亚组分析显示，基线IL-13水平>200pg/mL的患者应答率更高（58.0%vs38.0%）。关键临床试验的疗效数据奈莫利珠单抗（IL-31受体拮抗剂）-PRIME研究：针对中重度成人AD患者，每4周皮下注射60mg奈莫利珠单抗，16周后瘙痒NRS评分改善≥4分的比例为63.8%，安慰剂组为28.3%；但EASI75应答率为35.4%，安慰剂组为22.1%，提示其抗瘙痒作用优于皮损改善。-PRIME-2研究：联合外用糖皮质激素，16周后瘙痒NRS改善≥4分比例提升至72.0%，EASI75应答率提升至46.0%。关键临床试验的疗效数据特泽奇珠单抗（TSLP抑制剂）-STRATOS研究：针对中重度成人AD患者，每2周皮下剂量210mg特泽奇珠单抗，16周后EASI75应答率为65.0%，安慰剂组为24.0%；IGA0/1达标率为42.0%，安慰剂组为11.0%；亚组分析显示，合并哮喘的患者应答率更高（72.0%vs58.0%）。真实世界研究的补充价值RCT纳入患者人群相对严格（如排除严重合并症、既往治疗失败者），而真实世界研究（RWS）纳入更广泛的患者群体，可反映真实临床实践中的疗效和安全性。真实世界研究的补充价值疗效的普遍性与持续性RWS显示，生物制剂在真实世界中的疗效略低于RCT，但仍显著优于传统治疗。例如，德国AD注册研究纳入1200例使用度普利尤单抗的患者，16周后EASI75应答率为58.0%，IGA0/1达标率为38.0%；52周后，60.0%患者维持治疗，且疗效持续改善（EASI75提升至65.0%）。对于既往系统治疗失败的患者（占RWS患者的40%-60%），生物制剂的EASI75应答率仍达40%-50%。真实世界研究的补充价值患者报告结局的重要性RWS更关注PRO，显示生物制剂对生活质量、睡眠和情绪的改善显著。例如，中国AD生物制剂治疗真实世界研究纳入300例患者，治疗16周后，DLQI评分改善≥10分的比例达65.0%，患者报告“能正常工作/学习”的比例从基线的20.0%提升至58.0%，“焦虑情绪缓解”的比例达70.0%。真实世界研究的补充价值长期用药的安全性与依从性RWS显示，生物制剂长期用药的耐受性良好，不良反应发生率与RCT一致。依从性方面，度普利尤单抗的1年用药依从率约70%-80%，奈莫利珠单抗因抗瘙痒起效快，依从率更高（约85%-90%）；主要停药原因为疗效不佳（约15%-20%）和不良反应（约5%-10%）。06生物制剂治疗特应性皮炎的挑战与展望当前面临的主要挑战个体化治疗的精准性不足AD具有高度异质性，不同患者的分子表型、临床表型存在差异，而目前生物制剂的选择主要基于“广谱靶点”（如IL-4/13抑制剂），缺乏针对个体患者的精准用药指导。例如，“Th2-low”型患者对IL-4/13抑制剂应答率较低，需联合其他靶点药物；部分患者治疗后出现“原发性无应答”（即治疗12周后EASI改善<50%），其机制可能与药物代谢、抗体产生或免疫逃逸有关，尚无明确预测标志物。当前面临的主要挑战长期安全性的未知与特殊人群数据缺乏生物制剂上市时间较短（最长约10年），长期（>10年）用药的安全性数据仍在积累；儿童、老年、孕妇等特殊人群的疗效和安全性数据相对有限，限制了这些人群的临床应用。例如，12个月以下婴儿AD患者使用生物制剂的安全性和有效性尚无研究，而该年龄段AD患者病情往往较重，治疗需求迫切。当前面临的主要挑战可及性与经济负担生物制剂价格昂贵（年治疗费用约10万-15万元），且医保覆盖范围有限（我国仅部分省份将度普利尤单抗纳入医保，适应证为“传统治疗无效的中重度AD患者”），导致许多患者难以负担。此外，生物制剂需长期注射给药（每2-4周一次），部分患者因交通不便、注射恐惧等原因影响治疗依从性。当前面临的主要挑战耐药性与复发问题部分患者在长期治疗后出现“继发性耐药”（即初始有效后疗效逐渐下降），其机制可能与炎症通路代偿性激活（如Th1/Th17通路代偿Th2通路）、抗体中和药物作用或抗原表位改变有关。耐药后需更换生物制剂或联合治疗，但目前尚无明确的耐药管理指南。未来发展方向精准医疗与生物标志物开发通过多组学技术（基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学）整合分析，识别AD的分子分型和预测生物制剂治疗反应的生物标志物。例如，基线IL-13、TSLP水平、