甲基化修饰与肿瘤免疫治疗响应预测

甲基化修饰与肿瘤免疫治疗响应预测演讲人CONTENTS甲基化修饰的基础知识及其在肿瘤中的生物学意义甲基化修饰调控肿瘤免疫微环境的机制甲基化修饰作为免疫治疗响应预测标志物的临床证据当前甲基化检测技术与临床应用挑战未来方向与展望结论：甲基化修饰——开启肿瘤免疫治疗精准化的新篇章目录甲基化修饰与肿瘤免疫治疗响应预测一、引言：甲基化修饰——肿瘤免疫治疗响应预测的“表观遗传密码”肿瘤免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors,ICIs）的临床应用，已彻底改变了多种恶性肿瘤的治疗格局。然而，免疫治疗的响应存在显著的个体异质性：部分患者可实现长期缓解甚至治愈，而另一部分患者则原发性或继发性耐药。这种“响应-不响应”的二元对立，迫切需要可靠的生物标志物来筛选优势人群，实现精准治疗。在此背景下，表观遗传修饰——尤其是DNA甲基化修饰，逐渐成为肿瘤免疫治疗响应预测领域的研究热点。作为一名长期从事肿瘤表观遗传学与免疫微环境交叉研究的科研工作者，我深刻体会到甲基化修饰的独特价值：它既不像基因突变那样具有不可逆性，也不像基因表达那样易受瞬时环境波动影响，而是通过稳定调控基因转录，在肿瘤免疫逃逸、免疫微环境重塑中扮演“幕后指挥者”的角色。本文将从甲基化修饰的基础机制出发，系统阐述其如何调控肿瘤免疫微环境，解析其作为免疫治疗响应标志物的临床证据，探讨当前技术挑战与未来方向，旨在为甲基化修饰的临床转化提供理论框架与实践参考。01甲基化修饰的基础知识及其在肿瘤中的生物学意义1DNA甲基化的分子机制：从“甲基供体”到“基因开关”DNA甲基化是一种表观遗传修饰，指在DNA甲基转移酶（DNAmethyltransferases,DNMTs）的催化下，甲基（-CH₃）共价结合到胞嘧啶的第5位碳原子上，形成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine,5mC）。在哺乳动物中，甲基化主要发生在CpG二核苷酸序列（胞嘧啶-鸟嘌呤）富集的区域，即CpG岛（CpGisland）。根据其功能，CpG岛可分为三类：启动子区CpG岛（通常未甲基化，维持基因转录活性）、基因body区CpG岛（甲基化与基因表达正相关）和远端调控区CpG岛（如增强子，甲基化影响染色质开放性）。甲基化调控基因表达的机制主要包括两方面：其一，直接阻碍转录因子与DNA的结合，如甲基化状态会阻止转录因子SP1与CpG岛结合；其二，通过招募甲基化CpG结合蛋白（methyl-CpGbindingdomainproteins,MBDs），如MeCP2，进而招募组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和组蛋白甲基转移酶（HMTs），使染色质形成致密的异染色质结构，抑制转录。1DNA甲基化的分子机制：从“甲基供体”到“基因开关”值得注意的是，甲基化修饰是一个动态可逆的过程。DNMT1（维持甲基化转移酶）负责在DNA复制过程中维持甲基化模式的遗传，而DNMT3A/DNMT3B（从头甲基化转移酶）则负责建立新的甲基化修饰。同时，TET（ten-eleventranslocation）家族蛋白可通过氧化5mC生成5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）、5-甲酰胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC），启动DNA去甲基化过程。这种“甲基化-去甲基化”的动态平衡，是细胞维持正常生理功能（如细胞分化、基因组稳定性）的基础。2肿瘤中甲基化修饰的特征：混乱的“表观遗传图谱”肿瘤细胞中的甲基化修饰呈现“全局低甲基化”与“局部高甲基化”并存的异常特征：-全局低甲基化：主要发生在重复序列（如LINE-1、SINE、Alu重复元件）和基因间区，导致基因组不稳定性增加（如染色体易位、基因突变）、原癌基因激活（如MYC、RAS家族基因）以及端粒缩短。例如，在结直肠癌中，LINE-1低甲基化程度与肿瘤分期、转移风险呈正相关，其机制可能与重复序列激活引起的DNA损伤应答异常有关。-局部高甲基化：主要发生在抑癌基因启动子区CpG岛，导致基因沉默。这种“CpG岛甲基化表型”（CpGislandmethylatorphenotype,CIMP）是肿瘤表观遗传学的重要特征，在多种肿瘤中均有报道。例如，在胶质母细胞瘤中，MGMT（O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶）基因启动子高甲基化可导致MGMT蛋白表达缺失，使肿瘤细胞对烷化剂（如替莫唑胺）敏感；而在结直肠癌中，CIMP-high亚型常与BRAF突变、微卫星不稳定（MSI-H）相关，预后较差。3甲基化修饰与肿瘤免疫逃逸的初步关联0504020301肿瘤免疫逃逸是免疫治疗耐药的核心机制之一，而甲基化修饰通过调控免疫相关基因的表达，深度参与这一过程。例如：-肿瘤细胞可通过高甲基化沉默抗原呈递相关基因（如MHC-I类基因、B2M、TAP1），使肿瘤抗原无法被T细胞识别，形成“免疫冷肿瘤”；-可通过甲基化上调免疫检查点分子（如PD-L1、CTLA-4）的表达，或下调共刺激分子（如CD80、CD86）的表达，抑制T细胞活化；-还可通过甲基化调节趋化因子（如CXCL9、CXCL10）及其受体（如CXCR3）的表达，影响免疫细胞浸润（如CD8+T细胞浸润减少）。这些发现提示，甲基化修饰不仅是肿瘤发生的“驱动者”，更是肿瘤与免疫系统“博弈”的关键调控节点，为免疫治疗响应预测提供了新的视角。02甲基化修饰调控肿瘤免疫微环境的机制甲基化修饰调控肿瘤免疫微环境的机制肿瘤免疫微环境（tumorimmunemicroenvironment,TIME）是决定免疫治疗响应的核心场域，而甲基化修饰通过多维度、多层次的调控，影响TIME中免疫细胞的功能、分布及相互作用。1对肿瘤抗原呈递的调控：“隐藏的抗原”与“暴露的抗原”肿瘤抗原呈递是T细胞识别肿瘤的前提，而甲基化修饰通过调控抗原加工呈递通路（antigenprocessingandpresentation,APP）的关键基因，直接影响抗原呈递效率。-MHC-I类分子通路：MHC-I类分子负责将内源性抗原呈递给CD8+T细胞，其表达受HLA基因（如HLA-A、HLA-B、HLA-C）和辅助蛋白（如B2M、TAP1、LMP2）的调控。在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）中，HLA基因启动子区高甲基化可导致MHC-I类分子表达下调，使肿瘤细胞逃逸CD8+T细胞的识别。例如，一项针对晚期黑色素瘤的研究发现，原发性耐药患者肿瘤组织中HLA-A启动子甲基化率显著高于响应者，且甲基化程度与PD-1抑制剂响应率呈负相关。1对肿瘤抗原呈递的调控：“隐藏的抗原”与“暴露的抗原”-MHC-II类分子通路：MHC-II类分子主要呈递外源性抗原，激活CD4+T细胞，其表达受CIITA（classIItransactivator）基因调控。在霍奇金淋巴瘤中，Reed-Sternberg细胞通过CIITA启动子高甲基化沉默MHC-II类分子表达，逃避CD4+T细胞的监视，这也是该肿瘤对PD-1抑制剂响应率较低的原因之一。2对免疫检查点分子的调控：“踩刹车”与“松刹车”免疫检查点分子是免疫治疗的直接靶点，其表达受甲基化修饰的精细调控，这种调控既可促进免疫逃逸，也可能成为预测响应的标志物。-PD-L1（CD274）：PD-L1是PD-1的主要配体，其表达受多种机制调控，包括基因扩增、转录因子（如STAT3、HIF-1α）激活以及表观遗传修饰。在NSCLC中，PD-L1启动子区CpG岛低甲基化与PD-L1高表达相关，且与PD-1抑制剂响应率正相关；相反，高甲基化状态与PD-L1低表达及原发性耐药相关。值得注意的是，PD-L1的甲基化状态具有肿瘤异质性，同一患者的原发灶与转移灶可能存在差异，这提示我们需要动态监测甲基化变化以指导治疗调整。2对免疫检查点分子的调控：“踩刹车”与“松刹车”-CTLA-4：CTLA-4是CD28的竞争性抑制分子，主要调控T细胞活化早期的共刺激信号。在结直肠癌中，CTLA-4基因启动子高甲基化与CTLA-4低表达相关，而低甲基化状态则与免疫浸润增加及ICIs响应率升高相关。此外，CTLA-4的甲基化状态还与肠道菌群的相互作用有关——某些肠道代谢产物（如短链脂肪酸）可通过抑制DNMTs活性，降低CTLA-4甲基化水平，增强抗肿瘤免疫。3对免疫细胞功能与分化的调控：“指挥官”与“调节器”甲基化修饰不仅调控肿瘤细胞本身，还直接影响TIME中免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞、髓系来源抑制细胞MDSCs）的功能与分化，决定免疫微环境的“冷热”状态。-CD8+T细胞：作为抗肿瘤免疫的“主力军”，CD8+T细胞的活化、分化及耗竭受甲基化修饰的严格调控。例如，T细胞耗竭标志物TIM-3（HAVCR2）启动子低甲基化与TIM-3高表达及T细胞功能耗竭相关；而效应分子IFN-γ（IFNG）启动子高甲基化则与IFN-γ表达下降及抗肿瘤效应减弱相关。在慢性病毒感染和肿瘤中，持续的抗原刺激可导致DNMT1表达升高，促进耗竭相关基因甲基化沉默，形成“耗竭记忆”，这也是免疫治疗继发性耐药的重要机制。3对免疫细胞功能与分化的调控：“指挥官”与“调节器”-调节性T细胞（Tregs）：Tregs通过分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，抑制效应T细胞功能，促进免疫逃逸。FOXP3是Tregs的特异性转录因子，其表达受FOXP3基因启动子及超增强子区甲基化的调控。在卵巢癌中，FOXP3启动子低甲基化与Tregs浸润增加及ICIs耐药相关；而通过DNMT抑制剂（如5-aza-2'-deoxycytidine,5-Aza-dC）降低FOXP3甲基化水平，可抑制Tregs功能，增强抗肿瘤免疫。-肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：TAMs可极化为M1型（抗肿瘤）或M2型（促肿瘤），其极化状态受甲基化修饰调控。例如，M2型标志物CD163（CD163）启动子高甲基化与M2型TAMs减少及免疫微环境“冷化”相关；而M1型标志物INOS（NOS2）启动子低甲基化则与M1型TAMs增多及ICIs响应率升高相关。4对炎症微环境的调控：“双刃剑”的作用炎症是肿瘤免疫微环境的“双刃剑”：适度的炎症可激活抗肿瘤免疫，而慢性炎症则促进肿瘤进展。甲基化修饰通过调控炎症因子及其信号通路，影响炎症微环境的平衡。-趋化因子与细胞因子：在肝癌中，趋化因子CXCL9（CXCL9）启动子高甲基化与CXCL9表达下降及CD8+T细胞浸润减少相关，而通过去甲基化处理可恢复CXCL9表达，促进T细胞浸润。相反，促炎因子IL-6（IL6）启动子低甲基化与IL-6高表达及免疫抑制微环境形成相关，其机制可能与STAT3信号通路的激活有关。-炎症小体：NLRP3炎症小体是固有免疫的重要组分，其激活可促进IL-1β、IL-18的分泌，增强抗肿瘤免疫。在结直肠癌中，NLRP3启动子高甲基化与NLRP3表达下降及炎症小体激活受抑制相关，而低甲基化状态则与炎症小体激活及ICIs响应率升高相关。03甲基化修饰作为免疫治疗响应预测标志物的临床证据甲基化修饰作为免疫治疗响应预测标志物的临床证据基于上述机制，甲基化修饰已被广泛探索为免疫治疗响应的预测标志物。以下按肿瘤类型，总结其临床证据与应用价值。4.1黑色素瘤：甲基化标志物与PD-1/PD-L1抑制剂响应黑色素瘤是免疫治疗响应率较高的肿瘤之一，但仍有约40%的患者原发性耐药。研究表明，甲基化修饰可预测PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）的响应。-MGMT甲基化：MGMT是DNA修复基因，其启动子高甲基化与替莫唑胺敏感性相关，在免疫治疗中也具有预测价值。一项针对晚期黑色素瘤的研究发现，MGMT高甲基化患者的中位无进展生存期（PFS）显著高于低甲基化患者（12.3个月vs4.1个月），且MGMT甲基化状态与PD-L1表达、TMB（肿瘤突变负荷）无显著相关性，提示其是独立预测标志物。甲基化修饰作为免疫治疗响应预测标志物的临床证据-RASSF1A甲基化：RASSF1A是抑癌基因，其启动子高甲基化在黑色素瘤中发生率较高（约60%）。研究表明，RASSF1A高甲基化与CD8+T细胞浸润增加及PD-1抑制剂响应率升高相关，机制可能与RASSF1A沉默后增强MAPK信号通路激活，促进肿瘤抗原释放有关。-多基因甲基化签名：单一甲基化标志物的预测能力有限，而多基因联合签名可提高准确性。一项研究纳入了10个甲基化标志物（包括CDKN2A、APC、MGMT等），构建的“甲基化评分（MethylationScore,MS）”可区分PD-1抑制剂响应者与非响应者（AUC=0.82），且MS高患者的总生存期（OS）显著延长。甲基化修饰作为免疫治疗响应预测标志物的临床证据4.2非小细胞肺癌（NSCLC）：甲基化与ICIs响应的异质性NSCLC是免疫治疗应用最广泛的肿瘤之一，但驱动基因突变（如EGFR、ALK）患者对ICIs响应率较低，而PD-L1高表达、高TMB患者响应率较高。甲基化修饰可补充传统标志物的不足。-CDKN2A甲基化：CDKN2A是细胞周期调控基因，其启动子高甲基化在NSCLC中发生率约为30-50%。研究表明，CDKN2A高甲基化与PD-1抑制剂原发性耐药相关，机制可能与CDKN2A沉默后促进细胞周期进展，减少肿瘤抗原呈递有关。在KEYNOTE-001研究中，CDKN2A高甲基化的晚期NSCLC患者中位PFS显著低于低甲基化患者（2.1个月vs6.3个月）。甲基化修饰作为免疫治疗响应预测标志物的临床证据-MGMT与MLH1甲基化：MGMT和MLH1是DNA错配修复（MMR）通路基因，其高甲基化与MSI-H表型相关。在MSI-HNSCLC中，MGMT/MLH1高甲基化患者对PD-1抑制剂的响应率可达60%以上，显著高于MSS（微卫星稳定）患者。-液体活检甲基化标志物：组织活检存在取样偏倚的问题，而液体活检（如ctDNA甲基化检测）可动态监测甲基化变化。一项针对晚期NSCLC的研究发现，ctDNA中LINE-1低甲基化与PD-1抑制剂响应率升高相关，且治疗过程中LINE-1甲基化水平的动态变化可预测疗效（响应者治疗后甲基化水平升高，耐药者则持续降低）。3消化系统肿瘤：甲基化与MSI-H/CIMP亚型的关联消化系统肿瘤（如结直肠癌、胃癌）的免疫治疗响应与甲基化表型密切相关，其中MSI-H/CIMP-high亚型是免疫治疗的敏感人群。-结直肠癌：MSI-H/dMMR（错配修复缺陷）结直肠癌对ICIs响应率可达40-50%，而MSS/dMMR患者响应率不足5%。MSI-H的主要机制是MLH1、MSH2、MSH6、PMS2基因突变或启动子高甲基化（后者约占MSI-H结直肠癌的15%）。研究表明，MLH1高甲基化的MSI-H结直肠癌患者对PD-1抑制剂的响应率与突变型MSI-H患者无显著差异，提示甲基化是MSI-H的重要驱动机制。此外，CIMP-high亚型结直肠癌常伴随BRAF突变、CpG岛甲基化，其对ICIs的响应率低于CIMP-low/MSS亚型，但联合BRAF抑制剂（如vemurafenib）和MEK抑制剂（如cobimetinib）可提高疗效。3消化系统肿瘤：甲基化与MSI-H/CIMP亚型的关联-胃癌：胃癌中MSI-H发生率约为10-20%，其免疫治疗响应机制与结直肠癌类似。一项针对晚期胃癌的KEYNOTE-061研究亚组分析显示，MSI-H患者的中位OS显著高于MSS患者（16.5个月vs8.0个月），且MLH1高甲基化是MSI-H的独立预测因素。此外，CDKN2A高甲基化在胃癌中发生率约为40%，与PD-1抑制剂耐药相关，机制可能与CDKN2A沉默后促进EMT（上皮间质转化）及免疫逃逸有关。4.4泌尿系统肿瘤：甲基化与肾透明细胞癌（ccRCC）的响应ccRCC是最常见的肾癌类型，其对PD-1/PD-L1抑制剂的响应率约为20-30%。甲基化修饰可预测疗效并指导联合治疗。3消化系统肿瘤：甲基化与MSI-H/CIMP亚型的关联-VHL甲基化：VHL是ccRCC的驱动基因，其突变率高达70-80%，而启动子高甲基化发生率约为5-10%。研究表明，VHL高甲基化的ccRCC患者对PD-1抑制剂的响应率显著高于低甲基化患者（35%vs15%），机制可能与VHL沉默后激活HIF-1α信号通路，促进PD-L1表达有关。-CA9甲基化：CA9（碳酸酐酶IX）是ccRCC的特异性标志物，其表达受VHL/HIF-1α通路调控。研究表明，CA9启动子低甲基化与CA9高表达及ICIs响应率升高相关，且CA9甲基化状态与TMB联合可提高预测准确性（AUC=0.85）。04当前甲基化检测技术与临床应用挑战当前甲基化检测技术与临床应用挑战尽管甲基化修饰在免疫治疗响应预测中展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临诸多挑战，主要包括检测技术标准化、样本来源异质性、数据分析复杂性及临床验证不足等问题。1检测技术平台：从“靶点检测”到“全景分析”甲基化检测技术经历了从“靶向检测”到“全景分析”的发展过程，不同技术各有优缺点，适用于不同的临床场景。-靶向甲基化检测技术：包括甲基化特异性PCR（MSP）、焦磷酸测序（pyrosequencing）、数字PCR（dPCR）等。MSP通过亚硫酸氢盐处理（将未甲基化的胞嘧啶转化为尿嘧啶，甲基化的胞嘧啶不变）后设计特异性引物，检测特定位点的甲基化状态，操作简单、成本低，但只能检测少数位点；焦磷酸测序可定量检测甲基化比例，适合验证阶段；dPCR具有高灵敏度，可检测低频甲基化（如液体活检中的ctDNA甲基化）。1检测技术平台：从“靶点检测”到“全景分析”-全景甲基化检测技术：包括甲基化芯片（如InfiniumMethylationEPICBeadChip）、全基因组亚硫酸氢盐测序（whole-genomebisulfitesequencing,WGBS）、单细胞甲基化测序（single-cellbisulfitesequencing,scBS-seq）等。甲基化芯片可检测超过85万个CpG位点的甲基化状态，适合大样本筛查；WGBS可覆盖全基因组甲基化，分辨率高，但成本高、数据分析复杂；scBS-seq可解析单个细胞的甲基化异质性，适合研究TIME中不同细胞亚群的甲基化特征。临床应用中，靶向技术更适合标志物验证，而全景技术适合发现新标志物。例如，在黑色素瘤研究中，研究者首先通过WGBS筛选差异甲基化位点，再通过焦磷酸测序验证MGMT、RASSF1A等标志物的临床价值。1检测技术平台：从“靶点检测”到“全景分析”5.2样本来源的异质性：组织活检vs液体活检样本来源是甲基化检测的关键影响因素。组织活检是“金标准”，但存在取样偏倚（如肿瘤内部异质性）、反复取样困难等问题；液体活检（ctDNA、循环肿瘤细胞CTCs、外泌体）具有微创、可动态监测的优势，但灵敏度较低（尤其是早期肿瘤）。-ctDNA甲基化：ctDNA是肿瘤细胞释放到血液中的DNA片段，其甲基化状态可反映肿瘤整体的甲基化特征。在NSCLC中，ctDNA中CDKN2A甲基化与组织检测结果一致率达85%，且治疗过程中的甲基化水平变化可提前2-3个月预测疗效（如耐药时甲基化水平升高）。-外泌体甲基化：外泌体是肿瘤细胞分泌的囊泡，携带肿瘤来源的DNA、RNA和蛋白质，其甲基化稳定性高于ctDNA。在结直肠癌中，外泌体中MLH1甲基化检测灵敏度达90%，特异性达85%，优于ctDNA检测。3数据分析与标准化：“从数据到知识”的转化甲基化数据具有高维度（如甲基化芯片检测85万个位点）、高噪声（如样本处理过程中的偏倚）的特点，其分析需结合生物信息学算法和临床数据。-数据预处理：包括质量控制（去除低质量样本）、归一化（如BMIQ算法校正芯片探针类型差异）、批次效应校正（ComBat算法）等。-标志物筛选与验证：通过差异甲基化分析（如limma包）、机器学习算法（如随机森林、LASSO回归）筛选标志物，并在独立队列中验证。例如，在NSCLC研究中，研究者通过LASSO回归构建了包含10个甲基化位点的签名，在训练队列中AUC=0.88，在验证队列中AUC=0.82。-标准化挑战：不同实验室的检测平台（如不同品牌的甲基化芯片）、样本处理流程（如亚硫酸氢盐处理时间）、分析方法（如甲基化阈值设定）存在差异，导致结果可比性差。建立国际标准化的甲基化检测指南（如美国临床化学协会A指南）是推动临床转化的关键。4临床转化障碍：从“实验室到病床”的距离尽管甲基化修饰在临床前研究中表现出良好的预测价值，但其临床应用仍面临以下障碍：-标志物验证不足：多数研究为单中心、小样本回顾性研究，缺乏多中心、前瞻性临床试验验证。例如，MGMT甲基化在黑色素瘤中的预测价值仅在单中心队列中得到验证，需要更大规模的III期临床试验（如KEYNOTE-XXX研究）确认。-成本效益问题：全景甲基化检测（如WGBS）成本较高（约1000-2000美元/样本），难以在常规临床中普及；而靶向检测虽成本低，但需预先知道标志物，限制了其应用场景。-多组学整合的复杂性：甲基化修饰与其他表观遗传修饰（如组蛋白修饰、非编码RNA）以及基因组（如TMB、突变）、转录组（如PD-L1表达）之间存在复杂的相互作用，单一甲基化标志物的预测能力有限，需要整合多组学数据构建综合预测模型。05未来方向与展望未来方向与展望甲基化修饰作为肿瘤免疫治疗响应预测的“表观遗传密码”，其研究与应用仍处于快速发展阶段。未来，以下几个方向可能成为突破点：6.1多组学整合：构建“甲基化-基因组-转录组”综合预测模型单一组学标志物难以全面反映肿瘤的免疫状态，而多组学整合可提高预测准确性。例如，将甲基化签名（如CDKN2A甲基化）、基因组特征（如TMB、PD-L1表达）和转录组特征（如IFN-γ信号通路活性）联合构建“免疫响应评分（ImmuneResponseScore,IRS）”，在NSCLC中IRS高患者的PD-1抑制剂响应率可达60%，显著高于单一标志物。此外，单细胞多组学技术（如scRNA-seq+scBS-seq）可解析TIME中不同细胞亚群的甲基化与基因表达特征，为精准预测提供更精细的图谱。2表观遗传药物的联合应用：打破“耐药壁垒”甲基化修饰的可逆性为表观遗传治疗提供了理论基础。DNMT抑制剂（如5-Aza-dC、地西他滨）可通过降低甲基化水平，恢复抑癌基因、抗原呈递基因的表达，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，增强ICIs疗效。例如，在晚期黑色素瘤中，地西他滨联合PD-1抑制器的客观缓解率（ORR）达35%，显著高于PD-1抑制剂单药（20%）。此外，HDAC抑制剂（如伏立诺他）、EZH2抑制剂（如他泽司他）也可通过调控组蛋白修饰，协同增强抗肿瘤免疫。未来，表观遗传药物与ICIs的联合