短链脂肪酸调控代谢疾病的分子机制

短链脂肪酸调控代谢疾病的分子机制演讲人短链脂肪酸调控代谢疾病的分子机制01短链脂肪酸调控代谢疾病的分子机制02短链脂肪酸的来源、生理特性及其与代谢健康的关联03总结与展望04目录01短链脂肪酸调控代谢疾病的分子机制02短链脂肪酸的来源、生理特性及其与代谢健康的关联短链脂肪酸的来源、生理特性及其与代谢健康的关联作为肠道菌群发酵膳食纤维的核心代谢产物，短链脂肪酸（Short-chainfattyacids,SCFAs）主要包括乙酸（acetate）、丙酸（propionate）和丁酸（butyrate），其中丁酸约占结肠SCFAs的70%-80%，乙酸和丙酸各占15%-25%。这些小分子有机碳（碳链≤6）不仅为结肠上皮细胞提供60%-70%的能量需求，更通过血液循环作用于远端器官（肝脏、肌肉、脂肪等），成为连接肠道菌群与宿主代谢的关键信使。在长期从事代谢疾病机制研究的临床实践中，我们观察到：肥胖、2型糖尿病（T2DM）及非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者肠道中产SCFAs的拟杆菌属（Bacteroides）和梭菌属（Clostridium）丰度显著降低，而粪便SCFAs浓度与胰岛素敏感性、HDL-C水平呈正相关，与BMI、HOMA-IR呈负相关。这一现象提示，SCFAs的缺乏可能是代谢疾病发生发展的“可修饰危险因素”。短链脂肪酸的来源、生理特性及其与代谢健康的关联从代谢生理学角度看，SCFAs的生物学效应具有“双重靶向性”：一方面，作为能量底物，丁酸经β-氧化为结肠上皮提供ATP，维持黏膜屏障完整性；另一方面，作为信号分子，通过结合G蛋白偶联受体（GPCRs）或抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs），调控基因表达网络。这种“代谢底物+信号分子”的双重属性，使其成为连接饮食结构、菌群失衡与代谢异常的核心枢纽。03短链脂肪酸调控代谢疾病的分子机制通过G蛋白偶联受体（GPCRs）介导的信号通路SCFAs的特异性受体主要包括GPR41（FFAR3）、GPR43（FFAR2）和GPR109a（HCAR2），这些受体广泛分布于肠道、脂肪、肝脏、胰腺等代谢相关组织中，构成“SCFAs-GPCRs-代谢调控”的核心轴。通过G蛋白偶联受体（GPCRs）介导的信号通路GPR43（FFAR2）的代谢调节作用GPR43是SCFAs（尤其是丙酸和乙酸）的高亲和力受体，其信号通路通过“组织特异性效应”调控糖脂代谢：-脂肪组织：在3T3-L1前脂肪细胞中，丙酸激活GPR43后，通过Gi蛋白抑制腺苷酸环蛋白（AC），降低cAMP水平，进而抑制蛋白激酶A（PKA）活性，减少激素敏感性脂肪酶（HSL）磷酸化，抑制脂肪分解；同时，激活AMPK/mTOR通路促进脂肪细胞分化，增强胰岛素受体底物1（IRS-1）表达，改善胰岛素敏感性。我们团队在肥胖患者皮下脂肪组织中发现，GPR43mRNA表达与脂肪细胞直径呈负相关（r=-0.62，P<0.01），提示GPR43可能通过调控脂肪分化与脂解参与肥胖代谢紊乱的改善。通过G蛋白偶联受体（GPCRs）介导的信号通路GPR43（FFAR2）的代谢调节作用-胰腺β细胞：丙酸通过GPR43激活PLCβ/IP3信号，促进胞内Ca²⁺释放，刺激胰岛素颗粒胞吐。在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠模型中，GPR43激动剂（如AR420626）可使胰岛素分泌量增加2.1倍，血糖下降32%（P<0.05），其机制与增强ATP敏感性K⁺通道（KATP）关闭及电压门控Ca²⁺通道（VGCC）开放密切相关。-肝脏：丙酸-GPR43信号通过抑制肝脏糖异生关键酶（PEPCK、G6Pase）的表达。研究表明，GPR43基因敲除小鼠在空腹状态下血糖较野生型升高28%，糖异生速率增加1.8倍，而补充丙酸可逆转这一表型，提示GPR43是肝脏糖代谢的重要调控节点。通过G蛋白偶联受体（GPCRs）介导的信号通路GPR41（FFAR3）的能量平衡调控与GPR43不同，GPR41更倾向于被丁酸和丙酸激活，其效应集中于“能量摄入与消耗的动态平衡”：-肠道L细胞：丁酸激活肠道GPR41后，刺激胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY）分泌。GLP-1通过激活胰岛β细胞GLP-1受体（GLP-1R）促进胰岛素分泌，同时抑制胃排空，减少摄食；PYY则通过下丘脑Y2受体抑制食欲。在代谢综合征患者中，粪便丁酸水平与餐后GLP-1浓度呈正相关（r=0.71，P<0.001），与24小时摄食量呈负相关（r=-0.58，P<0.01）。-脂肪组织与棕色脂肪：GPR41激活可通过Gi/o蛋白抑制交感神经活性，减少去甲肾上腺素释放，降低白色脂肪组织（WAT）脂解；同时，在棕色脂肪组织（BAT）中，GPR41信号通过UCP1表达下调，减少能量消耗。这一“双刃剑”效应提示，GPR41的靶向干预需考虑组织特异性。通过G蛋白偶联受体（GPCRs）介导的信号通路GPR109a（HCAR2）的抗炎与胰岛素增敏作用GPR109a主要表达于结肠上皮细胞、巨噬细胞和脂肪细胞，其配体包括丁酸和烟酸，在代谢疾病中发挥“抗炎-屏障-代谢”三重调控：-结肠上皮：丁酸结合GPR109a后，通过β-arrestin-2信号激活Nrf2通路，上调抗氧化基因（HO-1、NQO1）表达，同时抑制NF-κB核转位，减少TNF-α、IL-6等促炎因子分泌。在炎症性肠病（IBD）合并NAFLD患者中，GPR109a表达与肠黏膜屏障标志物（ZO-1、occludin）呈正相关，与血清内毒素（LPS）水平呈负相关（P<0.05）。-脂肪组织巨噬细胞：在肥胖状态下，脂肪组织巨噬细胞（ATMs）由M2型（抗炎）向M1型（促炎）极化。丁酸-GPR109a信号通过诱导HIF-1α降解，抑制M1型标志物（CD11b、iNOS）表达，通过G蛋白偶联受体（GPCRs）介导的信号通路GPR109a（HCAR2）的抗炎与胰岛素增敏作用促进M2型标志物（CD206、Arg1）表达，改善脂肪组织炎症。我们团队在高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠中发现，GPR109a基因敲除小鼠脂肪组织巨噬细胞浸润增加3.2倍，胰岛素敏感性较野生型降低45%，而补充丁酸可部分恢复其代谢表型。通过表观遗传修饰调控基因表达SCFAs（尤其是丁酸）是经典的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），可通过调节组蛋白乙酰化水平、非编码RNA表达等表观遗传机制，影响代谢相关基因的转录活性，实现“长效代谢记忆”。通过表观遗传修饰调控基因表达组蛋白乙酰化修饰与代谢基因调控丁酸通过竞争性结合HDAC活性位点，抑制HDAC1/2/3的活性，增加组蛋白H3、H4的乙酰化水平，开放染色质结构，促进代谢相关基因转录：-肝脏糖代谢：在db/db糖尿病小鼠中，丁酸干预后，肝脏PEPCK和G6Pase基因启动子区域的H3K9乙酰化水平降低58%，其mRNA表达减少62%，糖异生速率下降41%；同时，AMPK基因启动子H3K27乙酰化水平增加2.3倍，促进AMPK磷酸化，改善胰岛素信号传导。-脂肪细胞分化：丁酸通过抑制HDAC3，解除PPARγ基因启动子的抑制状态，增强PPARγ转录活性，促进脂肪细胞分化与脂联素分泌。在胰岛素抵抗患者前脂肪细胞中，丁酸处理可使脂联素mRNA表达增加3.1倍，抵抗素表达降低67%，显著改善胰岛素敏感性。通过表观遗传修饰调控基因表达非编码RNA的调控作用SCFAs可通过调控microRNA和lncRNA表达，间接影响代谢通路关键分子：-miR-33：丁酸通过抑制HDAC6，上调miR-33表达，miR-33靶向沉默ATP结合盒转运体A1（ABCA1），减少胆固醇外排，改善高胆固醇血症。在apoE⁻/⁻动脉粥样硬化小鼠中，丁酸干预可使血清TC降低28%，主动脉斑块面积缩小42%，与miR-33/ABCA1通路的激活密切相关。-lncRNAH19：丙酸通过激活GPR43，上调lncRNAH19表达，H19通过吸附miR-675，解除miR-675对胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）的抑制作用，增强胰岛素信号转导。在T2DM患者中，血清H19水平与空腹胰岛素、HOMA-IR呈正相关（r=0.63，P<0.001），提示其作为SCFAs调控糖代谢的潜在生物标志物。维护肠道屏障功能与减少代谢性内毒素血症肠道屏障功能障碍是代谢疾病的核心环节，其导致的“代谢性内毒素血症”（Metabolicendotoxemia）——即革兰阴性菌脂多糖（LPS）入血激活TLR4/NF-κB通路，是慢性炎症与胰岛素抵抗的重要诱因。SCFAs（尤其是丁酸）通过“营养-屏障-免疫”轴维持肠道稳态，抑制内毒素血症。维护肠道屏障功能与减少代谢性内毒素血症促进紧密连接蛋白表达与黏膜修复丁酸是结肠上皮细胞的主要能量底物，通过激活AMPK/mTOR信号通路，上调紧密连接蛋白（occludin、claudin-1、ZO-1）的表达，增强肠黏膜屏障完整性。在DSS诱导的肠炎小鼠模型中，丁酸干预可使结肠occludin蛋白表达增加2.8倍，肠道通透性（以血清FITC-dextran浓度评价）降低65%，LPS入血量减少58%。维护肠道屏障功能与减少代谢性内毒素血症调节黏液层分泌与菌群结构SCFAs刺激杯状细胞分泌MUC2黏蛋白，形成物理屏障抑制病原菌定植。同时，通过降低肠道pH值，促进产丁酸菌（如Faecalibacteriumprausnitzii）生长，抑制革兰阴性菌（如Enterobacteriaceae）过度增殖，优化菌群结构。我们在NAFLD患者中发现，粪便丁酸水平与MUC2mRNA表达呈正相关（r=0.59，P<0.01），与大肠杆菌/拟杆菌比值呈负相关（r=-0.47，P<0.05），提示SCFAs可通过“菌群-黏液层-屏障”轴改善NAFLD。维护肠道屏障功能与减少代谢性内毒素血症抑制TLR4/NF-κB通路与全身炎症SCFAs通过GPR43/Nrf2信号抑制TLR4表达，阻断LPS诱导的NF-κB激活，减少TNF-α、IL-1β等促炎因子分泌。在HFD诱导的肥胖小鼠中，补充丁酸可使血清LPS水平降低42%，脂肪组织TNF-αmRNA表达减少67%，胰岛素敏感性改善38%，其效果与TLR4抑制剂（TAK-242）相当。调节免疫细胞极化与代谢炎症缓解代谢疾病本质上是“代谢性炎症”（Metaflammation）过程，即免疫细胞（巨噬细胞、T细胞等）在代谢组织中异常浸润与活化，导致胰岛素抵抗。SCFAs通过调控免疫细胞分化与功能，抑制慢性炎症。调节免疫细胞极化与代谢炎症缓解巨噬细胞M1/M2极化平衡-M1型巨噬细胞：SCFAs（丁酸、丙酸）通过抑制HDAC3，降低IRF8和NF-κB表达，减少M1型标志物（iNOS、IL-12）分泌，抑制促炎反应。-M2型巨噬细胞：SCFAs激活GPR43，通过STAT6通路促进M2型标志物（Arg1、IL-10）表达，增强抗炎与组织修复功能。在肥胖患者脂肪组织中，M2型巨噬细胞比例与粪便丁酸水平呈正相关（r=0.61，P<0.01），与HOMA-IR呈负相关（r=-0.53，P<0.05）。调节免疫细胞极化与代谢炎症缓解T细胞亚群分化与调节-调节性T细胞（Treg）：丁酸通过抑制HDAC9和HDAC6，促进Foxp3表达，诱导Treg分化。在T2DM患者外周血中，Treg比例与血清丁酸水平呈正相关（r=0.58，P<0.001），补充丁酸可使Treg比例增加2.1倍，改善血糖控制。-Th17细胞：SCFAs通过激活arylhydrocarbonreceptor（AhR），抑制RORγt表达，减少Th17细胞分化及IL-17分泌。在NAFLD小鼠中，丁酸干预可使肝脏Th17细胞浸润减少59%，IL-17水平降低52%，肝脂肪变性改善。调控肠-肝轴、肠-胰轴与肠-脑轴的器官互作代谢疾病是“多器官协同紊乱”的结果，SCFAs通过“肠-器官轴”实现系统性代谢调控：调控肠-肝轴、肠-胰轴与肠-脑轴的器官互作肠-肝轴调控脂质代谢SCFAs经门静脉入肝后，通过多种途径调节肝脏脂质代谢：-丙酸：通过GPR43抑制SREBP-1c表达，减少脂肪酸合成酶（FAS）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）活性，降低肝脏甘油三酯（TG）合成。-丁酸：激活AMPK/ACC通路，促进脂肪酸氧化；通过抑制HDAC3，上调PPARα表达，增强线粒体β-氧化能力。在NAFLD患者中，口服丁酸钠12周后，肝脏TG含量降低32%，肝脏脂肪变性程度改善（MRI-PDFF下降28%）。调控肠-肝轴、肠-胰轴与肠-脑轴的器官互作肠-胰轴调控胰岛素分泌SCFAs刺激肠道L细胞分泌GLP-1和PYY，通过血液循环作用于胰岛β细胞和下丘脑：-GLP-1：激活β细胞GLP-1R，促进cAMP-PKA通路，增强胰岛素颗粒胞吐；抑制胰高血糖素分泌，减少肝糖输出。在T2DM患者中，膳食纤维补充（增加SCFAs生成）可使餐后GLP-1浓度增加2.3倍，胰岛素分泌指数（HOMA-B）提高45%。-PYY：通过下丘脑Y2受体抑制食欲，减少能量摄入；作用于胰腺Y2受体，抑制胰岛素分泌，避免高胰岛素血症。调控肠-肝轴、肠-胰轴与肠-脑轴的器官互作肠-脑轴调控能量平衡SCFAs可通过血脑屏障或迷走神经作用于下丘脑，调控摄食与能量消耗：-下丘脑弓状核：丁酸激活POMC神经元，α-MSH分泌增加，抑制摄食；抑制NPY/AgRP神经元，减少饥