慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤诊疗指南(2025年)

慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤诊疗指南(2025年)一、概述慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。CLL和SLL本质上是同一种疾病的不同表现形式，主要区别在于白血病期（CLL）以外周血和骨髓受累为主，而淋巴瘤期（SLL）以淋巴结肿大等结外病变为主要表现。CLL/SLL是西方国家最常见的成人白血病，在我国其发病率虽低于西方国家，但近年来呈上升趋势。二、诊断临床表现多数患者早期可无症状，常在体检或因其他疾病检查时偶然发现。随着疾病进展，可出现乏力、疲倦、消瘦、盗汗等全身症状。淋巴结肿大是常见表现，可累及颈部、腋窝、腹股沟等部位，肿大的淋巴结质地中等、无压痛、可活动。部分患者可出现肝脾肿大。此外，由于免疫功能异常，患者易发生感染，还可能出现自身免疫性疾病相关表现，如自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少症等。实验室检查血常规：外周血淋巴细胞绝对值增多，淋巴细胞比例≥50%，绝对值≥5×10⁹/L，且持续3个月以上。淋巴细胞形态以成熟小淋巴细胞为主，可见少量幼稚淋巴细胞。骨髓穿刺及活检：骨髓增生活跃或明显活跃，淋巴细胞比例≥40%，以成熟小淋巴细胞为主。骨髓活检有助于评估骨髓浸润程度和模式。流式细胞术免疫表型分析：是诊断CLL/SLL的重要手段。典型的免疫表型特征为CD5、CD19、CD23阳性，CD20弱表达，FMC7阴性，表面免疫球蛋白（sIg）弱表达，κ或λ轻链呈限制性表达。细胞遗传学和分子生物学检查：荧光原位杂交（FISH）可检测常见的染色体异常，如13q14缺失、11q2223缺失、17p13缺失、12号染色体三体等，这些异常对预后判断有重要意义。此外，检测免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变状态也有助于评估预后，未突变的IGHV与不良预后相关。诊断标准结合临床表现、血常规、骨髓检查、免疫表型分析等结果进行诊断。外周血淋巴细胞增多且符合上述免疫表型特征，同时排除其他淋巴细胞增殖性疾病，可诊断为CLL。对于无外周血淋巴细胞增多，但有淋巴结或结外组织病理检查显示小淋巴细胞浸润，且免疫表型符合CLL特征者，可诊断为SLL。三、鉴别诊断其他B细胞淋巴瘤：如套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等，这些疾病的免疫表型和细胞形态与CLL/SLL有所不同。套细胞淋巴瘤通常CD5、CD20强表达，CyclinD1阳性；滤泡性淋巴瘤CD10阳性，Bcl6阳性。反应性淋巴细胞增多：病毒感染、自身免疫性疾病等可导致反应性淋巴细胞增多，但这些患者的淋巴细胞形态多正常，且免疫表型无CLL/SLL的特征性表现，去除诱因后淋巴细胞可恢复正常。幼淋巴细胞白血病：外周血中幼稚淋巴细胞比例较高（＞55%），免疫表型也与CLL/SLL不同，有助于鉴别。四、预后评估临床分期系统常用的分期系统有Rai分期和Binet分期。Rai分期根据有无淋巴结肿大、肝脾肿大、贫血和血小板减少将CLL分为0Ⅳ期，0期预后较好，Ⅳ期预后最差。Binet分期根据受累淋巴结区域和有无贫血、血小板减少将CLL分为A、B、C三期，A期预后较好，C期预后较差。预后相关因素除临床分期外，染色体异常、IGHV基因突变状态等也是重要的预后因素。17p13缺失、11q2223缺失、未突变的IGHV与不良预后相关；而13q14缺失单独存在时预后相对较好。此外，患者的体能状态、年龄等也会影响预后。五、治疗治疗指征并非所有CLL/SLL患者都需要立即治疗。对于无症状、病情稳定的早期患者，可采取观察等待策略。治疗指征包括：进行性骨髓衰竭的证据，如贫血和（或）血小板减少进行性加重；巨脾（左肋缘下＞6cm）或进行性脾肿大和（或）有症状的脾肿大；巨块型淋巴结肿大（最长直径＞10cm）或进行性淋巴结肿大；进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多＞50%，或淋巴细胞倍增时间＜6个月；自身免疫性贫血和（或）血小板减少对糖皮质激素治疗反应不佳；有明显的全身症状，如发热、盗汗、体重减轻等。治疗方案化学免疫治疗：苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗：苯丁酸氮芥是传统的烷化剂，利妥昔单抗是抗CD20单克隆抗体。两者联合可提高疗效，适用于不能耐受高强度治疗的老年患者。氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗（FCR方案）：是年轻、体能状态较好患者的一线治疗方案。该方案疗效显著，但可能有一定的骨髓抑制和感染风险。新型靶向治疗：布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂：如伊布替尼、泽布替尼等。BTK抑制剂通过抑制BTK活性，阻断B细胞受体信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。这些药物疗效确切，不良反应相对较轻，尤其适用于具有不良预后因素的患者。磷酸肌醇3激酶（PI3K）抑制剂：如艾代拉里斯等，可抑制PI3K信号通路，对CLL/SLL有一定疗效，但可能有较明显的不良反应，如腹泻、肺炎等。B细胞淋巴瘤2（Bcl2）抑制剂：维奈克拉是一种选择性Bcl2抑制剂，可诱导肿瘤细胞凋亡。维奈克拉单药或与其他药物联合治疗在CLL/SLL中显示出良好的疗效。造血干细胞移植：对于高危、复发难治的年轻患者，异基因造血干细胞移植可能是一种有效的治疗选择，但移植相关并发症和死亡率较高，需要严格评估患者的适应证。复发难治患者的治疗复发难治患者的治疗方案选择需综合考虑患者既往治疗情况、预后因素等。可选择更换不同作用机制的药物，如从化学免疫治疗方案更换为新型靶向治疗药物，或采用联合治疗方案。对于有合适供者的患者，也可考虑造血干细胞移植。六、治疗监测和随访在治疗过程中，需定期进行血常规、生化检查、骨髓检查等，以评估治疗反应。治疗反应评估标准包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。治疗结束后，患者需长期随访，监测疾病复发情况，同时关注治疗相关不良反应，如感染、第二肿瘤等。随访内容包括症状评估、体格检查、血常规、免疫表型分析等，必要时进行影像学检查。七、支持治疗感染的防治：CLL/SLL患者由于免疫功能低下，易发生感染。可根据患者情况给予预防性抗感染治疗，如使用抗生素、抗真菌药物等。对于发生感染的患者，应及时进行病原学检查，并根据检查结果选择敏感的抗感染药物。自身免疫性疾病的治疗：对于出现自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少症等自身免疫性疾病的患者，可给予糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白等治疗。输血支持：对于严重贫血或血小板减少的患者，可给予输血治疗，以改善症状。八、特殊情况的处理老年患者老年患者常合并多种基础疾病，体能状态较差，治疗耐受性低。治疗方案的选择需更加谨慎，应充分考虑患者的身体状况和预期寿命。可优先选择不良反应较轻的新型靶向治疗药物，避免过度治疗。合并其他疾病的患者对于合并心血管疾病、肝肾功能不全等其他疾病的患者，在治疗过程中需密切监测相关指标，调整