2025年药物工程试题及答案

2025年药物工程试题及答案一、单项选择题（每题2分，共20分）1.以下关于纳米载药系统的描述，错误的是（）A.可通过EPR效应实现被动靶向B.表面修饰靶向配体可增强主动靶向性C.载药量与纳米颗粒的比表面积呈负相关D.聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）是常用的可降解载体材料2.生物药生产中，上游工艺（UpstreamProcess）的核心目标是（）A.提高目的蛋白的表达量与质量B.去除宿主细胞蛋白（HCP）和DNAC.优化层析柱的洗脱条件D.控制最终产品的内毒素水平3.冻干粉针剂生产中，导致“喷瓶”现象的主要原因是（）A.预冻温度过高，未完全冻结B.升华干燥阶段真空度不足C.解析干燥阶段温度过低D.分装时药液体积超过安瓿容量4.固体分散体技术提高难溶性药物溶出度的关键机制是（）A.增加药物的粒径B.改变药物的晶型（如无定形化）C.降低药物的亲脂性D.减少辅料的吸湿性5.连续制造技术（ContinuousManufacturing）在口服固体制剂生产中的优势不包括（）A.减少批次间差异B.降低设备占地面积C.提高原料利用率D.完全替代质量源于设计（QbD）理念6.抗体药物偶联物（ADC）的关键质量属性（CQA）不包括（）A.药物抗体比（DAR）B.抗体的糖基化模式C.偶联位点的均一性D.载体材料的玻璃化转变温度（Tg）7.透皮给药系统（TTS）设计中，增加药物透皮速率的常用方法是（）A.降低药物的脂水分配系数（LogP）B.添加促渗剂（如氮酮）C.提高药物的分子量（>500Da）D.减少制剂与皮肤的接触面积8.基因治疗药物（如腺相关病毒载体，AAV）生产的核心挑战是（）A.载体的大规模高滴度制备B.原料药的溶解度优化C.片剂的崩解时限控制D.注射剂的渗透压调节9.基于质量源于设计（QbD）的工艺开发中，关键工艺参数（CPP）的确定需通过（）A.风险评估（如FMEA）与实验验证B.参考历史生产数据直接确定C.仅依赖理论计算D.由设备供应商提供参数范围10.以下关于药物稳定性试验的描述，正确的是（）A.加速试验条件为40℃±2℃、相对湿度75%±5%，持续6个月B.长期试验条件为25℃±2℃、相对湿度60%±5%，持续3个月C.影响因素试验仅需考察高温条件（如60℃）D.稳定性试验的目的是确定药物的外观颜色二、简答题（每题8分，共40分）1.简述生物药下游工艺（DownstreamProcess）中“捕获（Capture）”、“中间纯化（IntermediatePurification）”和“精制（Polishing）”三个阶段的主要任务及常用技术。2.解释“共晶（Co-crystal）”与“无定形（Amorphous）”在改善药物溶出度方面的区别，并举例说明适用场景。3.分析连续流化床制粒与传统湿法制粒的技术差异，列举连续制粒的3个关键优势。4.简述ADC药物中“连接子（Linker）”的设计要求，并说明可裂解连接子与不可裂解连接子的适用场景。5.基于ICHQ11指导原则，说明原料药工艺验证的三个阶段（工艺设计、工艺确认、持续工艺确认）的核心目标。三、论述题（每题15分，共30分）1.结合小分子化学药与抗体药物的生产特点，从原料特性、工艺参数控制、质量控制关键点三方面，论述二者在无菌制剂生产中的主要差异。2.随着AI技术在药物研发中的应用扩展，阐述其在药物工程领域的潜在应用场景（如工艺优化、质量预测、设备故障诊断等），并分析可能面临的挑战。四、案例分析题（10分）某企业开发的盐酸二甲双胍缓释片（规格500mg）在稳定性试验中发现，3个月加速试验（40℃/75%RH）后溶出度（pH6.8磷酸盐缓冲液，120转，桨法）由初始的85%（12h）降至68%（12h）。请分析可能的原因（至少3个），并提出对应的解决措施。答案一、单项选择题1.C2.A3.A4.B5.D6.D7.B8.A9.A10.A二、简答题1.生物药下游工艺三阶段任务及技术-捕获阶段：目标是从细胞培养液中快速分离目的蛋白，初步浓缩并去除大体积杂质（如细胞碎片、宿主细胞蛋白）。常用技术：亲和层析（如ProteinA/G层析）、沉淀法（硫酸铵沉淀）。-中间纯化阶段：进一步去除与目的蛋白性质相近的杂质（如异构体、聚集体），提高纯度。常用技术：离子交换层析（阳离子/阴离子交换）、疏水相互作用层析（HIC）。-精制阶段：去除微量杂质（如残留的宿主细胞DNA、内毒素、病毒），确保产品符合放行标准。常用技术：分子筛层析（SEC）、病毒灭活（低pH孵育）或过滤（纳米过滤）。2.共晶与无定形的溶出度改善区别及场景-共晶：由药物分子与共晶形成物（CCF）通过非共价键（如氢键）结合形成的晶体，保持长程有序结构。溶出改善机制是通过改变晶格能或表面性质提高溶解度，且稳定性优于无定形。适用场景：药物本身晶型稳定但溶解度不足（如咔唑类药物）。-无定形：药物分子无序排列，无晶体结构，晶格能高，溶解度通常高于晶型。但稳定性差，易发生重结晶。适用场景：需快速起效或难溶性药物（如灰黄霉素），且制剂中需添加稳定剂（如PVP）防止转化。3.连续流化床制粒与传统湿法制粒的差异及优势-技术差异：传统湿法制粒为批次操作，需经历混合、制软材、过筛制粒、干燥等步骤，设备间物料转移易引入污染；连续流化床制粒通过持续进料（粉末、粘合剂）、流化混合、喷雾制粒、在线干燥实现连续生产，物料停留时间均一。-关键优势：①减少批次间差异（物料在系统中停留时间一致）；②降低能耗（无需重复启动/停止设备）；③节省空间（集成混合、制粒、干燥功能）。4.ADC连接子设计要求及适用场景-设计要求：①稳定性（循环系统中不裂解，避免脱靶毒性）；②可裂解性（靶细胞内触发释放药物）；③水溶性（提高ADC的体内分布）；④长度适宜（避免影响抗体与抗原结合）。-可裂解连接子：依赖靶细胞环境（如pH、酶）裂解，适用于胞内高表达特定酶（如组织蛋白酶B）或低pH（溶酶体）的肿瘤靶点（如HER2）。-不可裂解连接子：需抗体被靶细胞内吞后，通过溶酶体酶降解抗体释放药物，适用于细胞毒性药物（如美登素）需完整偶联物进入细胞的场景。5.原料药工艺验证三阶段核心目标-工艺设计（阶段1）：基于QbD理念，通过实验（如DOE）确定关键质量属性（CQA）、关键工艺参数（CPP）及工艺参数范围（设计空间），建立控制策略。-工艺确认（阶段2）：通过至少3批生产验证工艺的一致性和可靠性，确认在设计空间内可稳定生产符合质量要求的原料药。-持续工艺确认（阶段3）：商业化生产中持续监控工艺参数与产品质量，通过趋势分析及时发现偏移，确保工艺始终处于受控状态。三、论述题1.小分子化学药与抗体药物无菌制剂生产差异-原料特性：小分子化学药多为稳定的晶体或无定形粉末，分子量小（<1000Da），对剪切力不敏感；抗体药物为大分子蛋白质（约150kDa），易变性（温度、剪切、界面应力敏感），需严格控制pH、离子强度。-工艺参数控制：小分子无菌制剂（如注射剂）关键参数为灭菌温度（121℃，15min）、过滤精度（0.22μm）；抗体药物因不耐热，采用无菌过滤（0.22μm除菌级滤器），需控制过滤压力（避免膜堵塞或蛋白聚集）、温度（2-8℃）。-质量控制关键点：小分子关注有关物质（如降解产物）、含量均匀度；抗体药物关注聚集体（>1%可能引发免疫原性）、电荷异质性（等电点偏移）、生物学活性（如抗原结合活性）。2.AI在药物工程中的应用及挑战-应用场景：①工艺优化：通过机器学习（如随机森林、神经网络）分析历史生产数据（温度、压力、pH等）与产品质量的关联，预测最优工艺参数（如流化床制粒的进风温度）；②质量预测：基于过程分析技术（PAT）的实时数据（如近红外光谱），AI模型可在线预测中间体的关键质量属性（如片剂的溶出度）；③设备故障诊断：通过监测设备传感器数据（振动、电流），AI可识别异常模式（如泵阀泄漏），提前预警维护。-挑战：①数据质量：工业生产数据可能存在缺失、噪声（如传感器误差），需高质量标注数据训练模型；②可解释性：深度学习模型的“黑箱”特性可能导致监管机构（如FDA）难以接受其预测结果；③跨尺度适用性：实验室小试数据与商业化生产数据的差异（如放大效应）可能降低模型泛化能力；④法规符合性：目前缺乏AI驱动工艺开发的具体指导原则，需行业与监管机构协同制定标准。四、案例分析题可能原因及解决措施1.缓释骨架材料老化：盐酸二甲双胍缓释片多采用亲水凝胶骨架（如HPMC），长期高温高湿环境下，HPMC可能发生氧化或水解，分子量降低，导致凝胶层形成速率减慢，药物释放变缓。解决措施：更换更高粘度或更稳定的HPMC型号（如HPMCK100MCR），或添加抗氧剂（如BHT）抑制骨架材料降解。2.药物与辅料相互作用：二甲双胍为强碱性药物，可能与酸性辅料（如柠檬酸）发生中和反应，生成难溶性盐，降低溶出度。解决措施：优化处方，避免使用酸性辅料；或增加缓冲剂（如磷酸氢二钠）维持微环境pH稳定。