线粒体代谢重编程与肿瘤微环境

线粒体代谢重编程与肿瘤微环境演讲人01线粒体代谢重编程与肿瘤微环境02引言：线粒体代谢重编程与肿瘤微环境的双向对话03线粒体代谢重编程：肿瘤细胞的“代谢适应性进化”04肿瘤微环境的代谢生态：线粒体代谢的“外部塑造者”05临床转化价值：靶向线粒体代谢-微环境轴的治疗策略06总结与展望：线粒体代谢-微环境轴——肿瘤治疗的“新大陆”目录01线粒体代谢重编程与肿瘤微环境02引言：线粒体代谢重编程与肿瘤微环境的双向对话引言：线粒体代谢重编程与肿瘤微环境的双向对话在肿瘤研究的漫长历程中，线粒体曾一度被简化为细胞的“能量工厂”，其功能被认为局限于通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生ATP。然而，随着肿瘤代谢研究的深入，我们逐渐认识到：线粒体并非被动供能的“发电站”，而是动态调控肿瘤细胞命运、塑造肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）的核心“代谢枢纽”。肿瘤微环境作为肿瘤细胞生长的“土壤”，由免疫细胞、间质细胞、细胞外基质（ECM）及代谢物等共同构成，其复杂性与动态性远超传统认知。在实验室中，我曾通过单细胞代谢组学技术观察到：同一肿瘤组织内，不同亚群的肿瘤细胞线粒体氧化磷酸化能力存在显著差异，而这种差异与周围免疫细胞的浸润状态呈负相关——线粒体OXPHOS活跃的肿瘤细胞区域，T细胞浸润稀疏；相反，依赖糖酵解的肿瘤细胞区域，巨噬细胞却呈现促瘤的M2型极化。引言：线粒体代谢重编程与肿瘤微环境的双向对话这一现象让我深刻意识到：线粒体代谢重编程与肿瘤微环境之间存在精密的“双向对话”：肿瘤细胞通过改变线粒体代谢方式主动塑造微环境，而微环境的代谢压力、炎症信号及细胞相互作用又反过来调控线粒体代谢的路径与强度。这种恶性循环不仅驱动肿瘤进展、转移和耐药，更成为制约肿瘤治疗的关键瓶颈。本文将从线粒体代谢重编程的核心特征、肿瘤微环境的代谢生态、两者的双向调控机制、分子信号网络及临床转化价值五个维度，系统阐述这一复杂互动关系，以期为肿瘤代谢研究提供新视角，并为临床治疗策略的优化提供理论依据。03线粒体代谢重编程：肿瘤细胞的“代谢适应性进化”线粒体代谢重编程：肿瘤细胞的“代谢适应性进化”线粒体代谢重编程是肿瘤细胞应对生长压力、适应微环境的核心策略，其特征并非简单的“Warburg效应”所能概括，而是涉及糖、脂、氨基酸等多代谢途径的协同重构，以及线粒体动力学、生物合成与功能的动态调整。糖代谢重编程：从“高效供能”到“中间产物工厂”传统观点认为，肿瘤细胞即使在有氧条件下也优先进行糖酵解（Warburg效应），以快速产生ATP并合成生物大分子。然而，近年研究发现，线粒体在肿瘤糖代谢中仍扮演不可或缺的角色：糖代谢重编程：从“高效供能”到“中间产物工厂”糖酵解与OXPHOS的动态平衡Warburg效应并非绝对。在肿瘤生长早期或营养充足时，肿瘤细胞依赖糖酵解快速供能；但在缺氧、营养匮乏或转移微环境中，OXPHOS活性反而上调。例如，胰腺导管腺癌（PDAC）细胞在低氧诱导因子-1α（HIF-1α）的驱动下，虽增强糖酵解，但仍需线粒体三羧酸循环（TCA循环）产生α-酮戊二酸（α-KG）以支持表观遗传修饰；而在肝转移灶中，肿瘤细胞通过上调线粒体复合物I和IV的表达，完全依赖OXPHOS满足能量需求。糖代谢重编程：从“高效供能”到“中间产物工厂”糖酵解中间产物的线粒体“分流”糖酵解产生的丙酮酸并非全部转化为乳酸，部分进入线粒体经丙酮酸脱氢酶复合物（PDH）转化为乙酰辅酶A，进入TCA循环。此外，磷酸戊糖途径（PPP）产生的核糖-5-磷酸（用于核酸合成）和NADPH（用于还原力平衡）也部分依赖于线粒体代谢支持——线粒体通过苹果酸-天冬氨酸穿梭将胞质NADH转化为线粒体NADH，维持PPP的持续运行。糖代谢重编程：从“高效供能”到“中间产物工厂”线粒体对糖酵解的反馈调控线粒体功能异常可直接影响糖酵解效率。例如，线粒体DNA（mtDNA）缺失的肿瘤细胞，虽糖酵解增强，但因无法产生足够的柠檬酸（抑制磷酸果糖激酶-1，PFK1），导致糖酵解通量下降，细胞被迫依赖外源性谷氨酰胺补充TCA循环中间产物。脂质代谢重编程：线粒体作为“脂质加工中心”脂质是细胞膜构成、能量储存及信号分子的前体，肿瘤细胞通过脂质合成摄取、脂肪酸氧化（FAO）等途径实现脂质代谢重编程，而线粒体是这一过程的核心场所：脂质代谢重编程：线粒体作为“脂质加工中心”脂肪酸合成与线粒体输入肿瘤细胞在乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FASN）的催化下合成脂肪酸，新合成的脂肪酸经肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）转运至线粒体内进行β-氧化。值得注意的是，部分肿瘤（如前列腺癌）通过上调线粒体CPT1A的表达，增强长链脂肪酸的氧化能力，以应对营养匮乏。脂质代谢重编程：线粒体作为“脂质加工中心”酮体代谢的“跨细胞供能”在缺氧或高糖环境下，肿瘤细胞可将乙酰辅酶A转化为酮体（β-羟丁酸、乙酰乙酸），分泌至微环境；而邻近的肿瘤细胞或免疫细胞（如肿瘤相关巨噬细胞，TAMs）通过线粒体羟酰辅酶A乙酰乙酸转移酶（OXCT1）摄取酮体，重新转化为乙酰辅酶A进入TCA循环，实现“代谢共生”。我曾在一项三阴性乳腺癌模型中发现：敲低肿瘤细胞的酮体生成酶HMGCS1后，TAMs的OXPHOS活性下降，肿瘤生长受到显著抑制，印证了酮体在线粒体代谢中的桥梁作用。脂质代谢重编程：线粒体作为“脂质加工中心”脂质过氧化与铁死亡调控线粒体是脂质过氧化反应的主要场所，其产生的活性氧（ROS）可催化多不饱和脂肪酸（PUFAs）过氧化，诱导铁死亡。为抵抗这一过程，肿瘤细胞通过上调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和谷胱甘肽（GSH）合成，清除线粒体脂质过氧化物；而某些化疗药物（如索拉非尼）则通过抑制线粒体谷胱甘肽合成，诱导脂质过氧化累积，发挥抗肿瘤作用。氨基酸代谢重编程：线粒体作为“氮代谢枢纽”氨基酸不仅是蛋白质合成的原料，更是TCA循环中间产物和信号分子的来源，线粒体通过转氨基、脱氨基等反应调控氨基酸代谢网络：氨基酸代谢重编程：线粒体作为“氮代谢枢纽”谷氨酰胺依赖与线粒体“补给”谷氨酰胺是肿瘤细胞最丰富的外源性氨基酸，其在线粒体经谷氨酰胺酶（GLS）催化转化为谷氨酸，再经谷氨酸脱氢酶（GLUD）或转氨作用生成α-KG，补充TCA循环的“碳骨架”。例如，MYC高表达的淋巴瘤细胞，通过上调GLS1表达，将50%以上的谷氨酰胺转化为TCA中间产物，支持快速增殖。氨基酸代谢重编程：线粒体作为“氮代谢枢纽”支链氨基酸（BCAAs）的线粒体分解亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等BCAAs在线粒体中经支链转氨酶（BCAT）和支链α-酮酸脱氢酶复合物（BCKDC）分解为脂酰辅酶A和琥珀酰辅酶A，后者可进入TCA循环或用于葡萄糖异生。研究表明，BCAAs分解缺陷的肿瘤细胞，其线粒体膜电位降低，OXPHOS能力下降，对化疗敏感性增加。氨基酸代谢重编程：线粒体作为“氮代谢枢纽”色氨酸代谢与免疫微环境调控色氨酸经吲胺2,3-双加氧酶（IDO1）催化为犬尿氨酸，该反应在线粒体中进行。犬尿氨酸不仅可通过芳香烃受体（AhR）抑制T细胞功能，还可通过激活自噬促进肿瘤细胞存活。我曾参与的一项临床研究发现：晚期肺癌患者血清犬尿氨酸水平与外周血Treg细胞浸润呈正相关，且IDO1高表达患者的肿瘤组织线粒体ROS水平显著升高，提示色氨酸代谢通过线粒体-免疫轴调控肿瘤进展。线粒体动力学与生物合成：代谢重编程的“结构基础”线粒体并非静态的细胞器，而是通过融合、分裂等动力学变化适应代谢需求，同时其生物合成（如mtDNA复制、线粒体蛋白合成）也受代谢信号的精密调控：线粒体动力学与生物合成：代谢重编程的“结构基础”融合与分裂的动态平衡线粒体融合蛋白（MFN1/2、OPA1）与分裂蛋白（DRP1、FIS1）的平衡决定线粒体形态。在代谢压力下（如葡萄糖缺乏），肿瘤细胞通过上调MFN2促进线粒体融合，增强OXPHOS能力；而在营养充足时，DRP1介导的线粒体分裂则有利于线粒体均匀分布至细胞伪足，支持转移。线粒体动力学与生物合成：代谢重编程的“结构基础”线粒体生物合成的代谢调控线粒体生物合成受PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α）调控，而PGC-1α的活性受AMPK/SIRT1通路影响——能量不足时，AMPK激活PGC-1α，促进mtDNA复制和线粒体生物发生；相反，mTORC1通路则抑制PGC-1α表达，限制线粒体数量。例如，在肾透明细胞癌中，VHL失活通过激活HIF-1α抑制PGC-1α，导致线粒体数量减少，糖酵解增强。04肿瘤微环境的代谢生态：线粒体代谢的“外部塑造者”肿瘤微环境的代谢生态：线粒体代谢的“外部塑造者”肿瘤微环境并非肿瘤细胞的“独角戏”，而是由免疫细胞、间质细胞、ECM及代谢物构成的复杂生态系统。微环境的缺氧、酸性pH、营养匮乏及炎症信号，共同塑造肿瘤细胞线粒体代谢重编程的方向；反过来，肿瘤细胞通过代谢产物进一步改造微环境，形成“肿瘤-微环境”共生的恶性循环。缺氧：线粒体代谢重编程的“核心驱动力”实体瘤生长迅速，血管供应不足，导致局部缺氧缺氧。缺氧不仅激活HIF-1α/HIF-2α信号，还通过改变线粒体功能直接调控代谢重编程：缺氧：线粒体代谢重编程的“核心驱动力”HIF-1α对线粒体的直接抑制HIF-1α可通过多种机制抑制线粒体OXPHOS：①上调丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1），磷酸化并抑制PDH，阻断丙酮酸进入线粒体；②诱导pyruvatedehydrogenaseisoenzyme4（PDHX）降解，减少PDH复合物组装；③促进线粒体自噬，通过BNIP3/BNIP3L介导线粒体降解。我曾在一项肝癌缺氧模型中发现：HIF-1α敲除后，肿瘤细胞线粒体嵴结构恢复，OXPHOS活性提升3倍，而糖酵解通量下降50%，提示缺氧通过HIF-1α“关闭”线粒体OXPHOS，迫使细胞依赖糖酵解。缺氧：线粒体代谢重编程的“核心驱动力”缺氧诱导的线粒体ROS（mtROS）信号缺氧时，线粒体电子传递链（ETC）复合物I和III电子泄漏增加，导致mtROS累积。低水平的mtROS可作为信号分子，激活HIF-1α、NF-κB等通路，促进血管生成和免疫逃逸；而高水平的mtROS则诱导DNA损伤和细胞凋亡。例如，在胶质母细胞瘤中，缺氧诱导的mtROS通过激活HIF-1α/VEGF轴，促进血管新生，改善微环境供氧。免疫细胞：线粒体代谢的“双重角色”免疫细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，其代谢状态与线粒体功能密切相关，既可发挥抗肿瘤作用，也可被肿瘤细胞“驯化”为促瘤力量：1.细胞毒性T细胞（CTLs）：线粒体OXPHOS依赖的“效应功能”活化的CTLs需通过线粒体OXPHOS产生足够能量和ROS以杀伤肿瘤细胞。然而，肿瘤微环境中的乳酸、腺苷等代谢物可通过抑制T细胞线粒体复合物I活性，降低OXPHOS能力，导致T细胞耗竭。例如，前列腺素E2（PGE2）通过EP2受体升高胞质cAMP，抑制线粒体丙酮酸转运，阻断CTLs的糖酵解-线粒体偶联，使其丧失效应功能。免疫细胞：线粒体代谢的“双重角色”2.肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：线粒体代谢极化的“促瘤帮凶”TAMs可分为促炎的M1型和抑炎的M2型，其极化状态受线粒体代谢调控：M1型巨噬细胞依赖糖酵解和ROS产生，分泌IL-12、TNF-α等促炎因子；而M2型巨噬细胞则通过线粒体FAO和OXPHOS，产生IL-10、TGF-β等抑炎因子。肿瘤细胞分泌的IL-4和IL-13可通过STAT6信号上调M2型巨噬细胞的CPT1A表达，促进FAO，增强其促瘤活性。3.髓源性抑制细胞（MDSCs）：线粒体代谢紊乱的“免疫抑制者”MDSCs通过精氨酸酶1（ARG1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸和精氨酸，抑制T细胞功能；而其自身的线粒体功能则处于“低氧化磷酸化”状态，依赖糖酵解和PPP维持存活。例如，在胰腺癌模型中，MDSCs的线粒体膜电位显著降低，通过产生过量ROS诱导T细胞凋亡。间质细胞与ECM：线粒体代谢的“结构性调控”肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）和ECM不仅为肿瘤提供结构支撑，更通过代谢旁路和机械信号调控线粒体代谢：间质细胞与ECM：线粒体代谢的“结构性调控”CAFs的“代谢反转”与线粒体“燃料供应”CAFs通过有氧糖酵解产生大量乳酸，经单羧酸转运体4（MCT4）分泌至微环境，被肿瘤细胞通过MCT1摄取，转化为丙酮酸进入线粒体TCA循环，这一现象被称为“反转Warburg效应”。此外，CAFs还可分泌酮体、谷氨酰胺等代谢物，支持肿瘤细胞线粒体OXPHOS。例如，在乳腺癌中，CAFs通过上调谷氨酰胺合成酶（GLUL）将谷氨酰胺转化为谷氨酸，分泌至胞外，被肿瘤细胞摄取以维持线粒体功能。间质细胞与ECM：线粒体代谢的“结构性调控”ECM重塑与线粒体“机械感应”ECM的刚度改变可通过整合素-FAK-Src信号调控线粒体功能：高刚度ECM激活FAK/Src，抑制线粒体分裂蛋白DRP1的表达，促进线粒体融合，增强OXPHOS能力；相反，低刚度ECM则通过激活AMPK，促进线粒体自噬，降低能量代谢效率。例如，在肝癌中，肝硬化导致的ECM刚度增加，通过YAP/TAZ信号上调PGC-1α，促进线粒体生物合成，加速肿瘤进展。代谢物：线粒体与微环境的“化学信使”肿瘤微环境中的代谢物（如乳酸、酮体、色氨酸代谢物等）不仅是能量底物，更是信号分子，通过调控线粒体功能影响肿瘤-微环境相互作用：代谢物：线粒体与微环境的“化学信使”乳酸：线粒体代谢的“双刃剑”乳酸是糖酵解的主要产物，既可通过MCT1进入肿瘤细胞线粒体，经乳酸脱氢酶（LDHB）转化为丙酮酸支持OXPHOS，也可通过组蛋白乳酸化修饰（如H3K18la）抑制抑癌基因表达。此外，乳酸还可酸化微环境，抑制T细胞浸润，诱导巨噬细胞M2极化。代谢物：线粒体与微环境的“化学信使”酮体：线粒体“跨细胞代谢”的媒介如前所述，肿瘤细胞分泌的酮体被邻近细胞摄取后，在线粒体中转化为乙酰辅酶A，进入TCA循环。例如，在脑转移瘤中，星形胶质细胞通过酮体转移支持肿瘤细胞线粒体OXPHOS，促进转移灶生长。3.色氨酸代谢物：线粒体-免疫轴的“调控开关”IDO1催化色氨酸生成的犬尿氨酸，通过AhR受体抑制T细胞线粒体OXPHOS，诱导Treg细胞分化；而犬尿氨酸的代谢产物3-羟基犬尿氨酸（3-HK）则可通过产生活性氧，诱导肿瘤细胞线粒体DNA损伤，促进耐药。四、线粒体代谢与肿瘤微环境的双向调控机制：从分子信号到功能整合线粒体代谢重编程与肿瘤微环境的相互作用并非简单的“代谢产物交换”，而是通过分子信号通路、表观遗传修饰及细胞间通讯等多层次机制实现的精密调控网络。转录后调控：HIF、MYC与p53的“代谢三角”HIF-1α、MYC和p53是调控线粒体代谢的核心转录因子，三者形成复杂的调控网络，整合微环境信号与代谢状态：转录后调控：HIF、MYC与p53的“代谢三角”HIF-1α与MYC的拮抗与协同HIF-1α抑制线粒体OXPHOS，而MYC促进线粒体生物合成和TCA循环活性。在缺氧条件下，HIF-1α可通过抑制MYC转录或促进MYC蛋白降解，抑制其促OXPHOS作用；而在常氧条件下，MYC则可通过上调HIF-1α的泛素化降解酶（如VHL），抑制HIF-1α稳定性。例如，在Burkitt淋巴瘤中，MYC过表达可逆转缺氧诱导的线粒体OXPHOS抑制，维持细胞增殖。p53的“代谢守护者”角色p53通过多种机制维持线粒体稳态：①激活SCO2基因，促进线粒体复合物IV组装；②上调GLS2，促进谷氨酰胺进入TCA循环；③诱导TIGAR，抑制糖酵解，减少ROS产生。p53缺失的肿瘤细胞，线粒体OXPHOS增强，但ROS累积增加，对化疗敏感性下降。表观遗传调控：代谢物修饰的“基因开关”线粒体代谢产物可作为表观遗传修饰的底物，通过DNA甲基化、组蛋白修饰等途径调控基因表达，影响微环境相互作用：1.α-酮戊二酸（α-KG）与TET/组蛋白去甲基化酶α-KG是TET酶（DNA去甲基化酶）和组蛋白去甲基化酶（如JMJD家族）的辅因子，其水平升高可促进DNA去甲基化和组蛋白H3K4me3修饰，激活抑癌基因（如p16INK4a）。例如，在肾透明细胞癌中，VHL失活导致HIF-1α激活，抑制线粒体IDH2活性，减少α-KG生成，促进DNA甲基化，沉默抑癌基因。表观遗传调控：代谢物修饰的“基因开关”琥珀酸与组蛋白琥珀化修饰琥珀酸积累（如SDH缺陷型肿瘤）可抑制α-KG依赖的组蛋白去甲基化酶（如JmjC结构域蛋白），导致H3K9me3和H3K79me2修饰增加，抑制促炎基因表达，促进免疫逃逸。表观遗传调控：代谢物修饰的“基因开关”乙酰辅酶A与组蛋白乙酰化线粒体乙酰辅酶A是组蛋白乙酰转移酶（HATs）的底物，其水平升高可促进组蛋白H3K27ac修饰，激活促癌基因（如MYC）。例如，在前列腺癌中，ACLY（ATP-柠檬酸裂解酶）将柠檬酸转化为乙酰辅酶A，通过H3K27ac修饰激活雄激素受体（AR）信号，驱动肿瘤进展。细胞间通讯：外泌体与代谢物的“远距离调控”肿瘤细胞与微环境细胞通过外泌体、细胞因子等实现代谢信息的远距离传递，重塑线粒体代谢：细胞间通讯：外泌体与代谢物的“远距离调控”外泌体miRNA调控线粒体功能肿瘤细胞来源的外泌体携带miRNA（如miR-21、miR-155），可被免疫细胞摄取，通过抑制线粒体PTEN基因（miR-21）或TXNRD2基因（miR-155），增加ROS产生，诱导免疫细胞凋亡。例如，在胰腺癌中，CAFs分泌的外泌体miR-423-5p通过抑制肿瘤细胞PDK1，恢复线粒体OXPHOS，促进化疗耐药。细胞间通讯：外泌体与代谢物的“远距离调控”代谢物介导的“代谢旁路”如前所述，CAFs的乳酸、酮体，肿瘤细胞的色氨酸代谢物等，通过旁分泌方式调控邻近细胞线粒体代谢。此外，腺苷（由CD39/CD73催化ATP生成）可通过A2A受体抑制T细胞线粒体复合物I活性，抑制其抗肿瘤功能。线粒体动力学与免疫突触：“空间协同”的代谢调控线粒体动力学不仅影响代谢，还通过调控免疫突触形成影响免疫细胞功能：线粒体动力学与免疫突触：“空间协同”的代谢调控T细胞免疫突触的线粒体“极化”活化的T细胞中，线粒体通过MFN2介导的融合，向免疫突触（T细胞与抗原呈递细胞的接触部位）聚集，为TCR信号传导提供能量和ROS。然而，肿瘤微环境中的PD-L1/PD-1信号可通过抑制DRP1，阻断线粒体向突触迁移，削弱T细胞功能。线粒体动力学与免疫突触：“空间协同”的代谢调控巨噬细胞吞噬功能的线粒体依赖性M1型巨噬细胞的线粒体分裂（DRP1依赖）促进ROS产生，增强吞噬能力；而M2型巨噬细胞的线粒体融合则通过减少ROS，抑制炎症反应。例如，在结核感染模型中，Mtb通过抑制DRP1，促进巨噬细胞线粒体融合，逃避免疫清除。05临床转化价值：靶向线粒体代谢-微环境轴的治疗策略临床转化价值：靶向线粒体代谢-微环境轴的治疗策略线粒体代谢与肿瘤微环境的相互作用为肿瘤治疗提供了新靶点。通过靶向线粒体代谢关键酶、调控微环境代谢生态或联合免疫治疗，有望克服耐药，提高疗效。靶向线粒体代谢关键酶：阻断“代谢引擎”糖酵解通路抑制剂-LDHA抑制剂（如GSK2837808A）：阻断乳酸生成，改善微环境酸性pH，恢复T细胞功能。-PDK1抑制剂（如DCA二氯乙酸）：激活PDH，促进丙酮酸进入线粒体，恢复OXPHOS，增强化疗敏感性。靶向线粒体代谢关键酶：阻断“代谢引擎”谷氨酰胺代谢抑制剂-CB-839（GLS1抑制剂）：阻断谷氨酰胺分解，减少TCA循环中间产物，抑制肿瘤生长。临床前研究表明，CB-839联合PD-1抑制剂可显著改善T细胞浸润，提高抗肿瘤效果。靶向线粒体代谢关键酶：阻断“代谢引擎”脂肪酸氧化抑制剂-Etomoxir（CPT1抑制剂）：阻断长链脂肪酸进入线粒体，抑制FAO，诱导能量危机。在卵巢癌模型中，Etomoxir联合紫杉醇可显著抑制肿瘤进展。改善微环境代谢生态：打破“恶性循环”pH调节剂-碳酸酐酶IX（CAIX）抑制剂（如SLC-0111）：减少碳酸氢根生成，中和乳酸，改善微环境酸性pH，恢复T细胞功能。改善微环境代谢生态：打破“恶性循环”免疫代谢调节剂-IDO1抑制剂（如Epacadostat）：阻断色氨酸代谢，减少犬尿氨酸生成，逆转T细胞耗竭。尽管III期临床试验未达主要终点，但联合PD-1抑制剂在特定亚群（如MSI-H）患者中显示出疗效。改善微环境代谢生态：打破“恶性循环”腺苷通路抑制剂-CD73抗体（如Oleclumab）或A2A受体拮抗剂（如Ciforadenant）：阻断腺苷生成，恢复T细胞线粒体OXPHOS，增强免疫治疗效果。联合免疫治疗：协同“代谢-免疫”调控线粒体代谢与免疫治疗疗效密切相关，通过靶向代谢通路可克服免疫抵抗：联合免疫治疗：协同“代谢-免疫”调控PD-1抑制剂+线粒体代谢调节剂-PD-1抑制剂联合CB-839（GLS1抑制剂）：在肝癌模型中，CB-839通过减少肿瘤细胞TGF-β分泌，改善T细胞浸润，联合PD-1抑制剂可显著延长生存期。联合免疫治疗：协同“代谢-免疫”调控CTLA-4抑制剂+乳酸清除剂-CTLA-4抗体联合LDHA抑制剂：乳酸清除可减少Treg细胞浸润，增强CD8+T细胞功能，提高CTLA-4抑制剂疗效。联合免疫治疗：协同“代谢-免疫”调控过继细胞治疗（ACT）+代谢预处理-体外培养CAR-T细胞时，通过添加PDK1抑制剂或丁酸盐（促进线粒体融合），增强CAR-T细胞线粒体OXPHOS和持久性，提高实体瘤治疗效果。个体化治疗策