肺癌免疫治疗临床应用指南（2025版）

肺癌免疫治疗临床应用指南（2025）一、引言肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。尽管近年来肺癌的治疗取得了显著进展，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗等，但仍有许多患者预后不佳。免疫治疗作为一种新兴的肿瘤治疗方法，通过激活机体自身的免疫系统来对抗肿瘤，为肺癌的治疗带来了新的希望。《》旨在为临床医生提供全面、科学、实用的肺癌免疫治疗指导，以规范免疫治疗的临床应用，提高肺癌患者的治疗效果和生活质量。二、免疫治疗的基础（一）肿瘤免疫逃逸机制肿瘤细胞具有多种免疫逃逸机制，包括下调主要组织相容性复合体（MHC）分子的表达，使肿瘤抗原不能有效呈递给T细胞；分泌免疫抑制性细胞因子，如转化生长因子β（TGFβ）、白细胞介素10（IL10）等，抑制免疫细胞的活性；表达免疫检查点分子，如程序性死亡受体1（PD1）及其配体（PDL1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）等，抑制T细胞的活化和增殖。这些机制使得肿瘤细胞能够逃避机体免疫系统的识别和攻击。（二）免疫治疗的作用原理肺癌免疫治疗主要通过以下几种方式发挥作用：一是免疫检查点抑制剂，通过阻断免疫检查点分子，如PD1/PDL1、CTLA4等，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，恢复T细胞的活性，增强机体的抗肿瘤免疫反应；二是过继性细胞免疫治疗，如肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗、嵌合抗原受体T细胞（CART）治疗等，将体外培养和扩增后的免疫细胞回输到患者体内，直接杀伤肿瘤细胞；三是肿瘤疫苗，通过激发机体的特异性免疫反应，诱导T细胞和B细胞对肿瘤抗原的识别和攻击。三、免疫治疗药物（一）免疫检查点抑制剂1.PD1/PDL1抑制剂作用机制：PD1主要表达于活化的T细胞、B细胞等免疫细胞表面，PDL1在肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞等细胞表面高表达。PD1与PDL1结合后，会抑制T细胞的活性和增殖，导致免疫逃逸。PD1/PDL1抑制剂通过阻断PD1与PDL1的结合，恢复T细胞的功能，增强抗肿瘤免疫反应。常用药物：目前临床上常用的PD1抑制剂有帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等；PDL1抑制剂有阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、恩沃利单抗等。疗效和安全性：多项临床研究表明，PD1/PDL1抑制剂在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出显著的疗效，能够延长患者的生存期，提高生活质量。常见的不良反应包括疲劳、瘙痒、腹泻、甲状腺功能减退等，严重的不良反应如免疫相关肺炎、肝炎、肠炎等相对较少，但需要密切监测和及时处理。2.CTLA4抑制剂作用机制：CTLA4主要表达于活化的T细胞表面，与抗原呈递细胞表面的B7分子结合，抑制T细胞的活化和增殖。CTLA4抑制剂通过阻断CTLA4与B7的结合，增强T细胞的活化和增殖，提高机体的抗肿瘤免疫反应。常用药物：伊匹木单抗是目前临床上常用的CTLA4抑制剂。疗效和安全性：伊匹木单抗在晚期黑色素瘤等肿瘤中已显示出一定的疗效，在肺癌治疗中的应用也在不断探索。其不良反应相对较为严重，包括腹泻、结肠炎、肝炎、内分泌紊乱等，需要严格掌握适应证和密切监测。（二）过继性细胞免疫治疗1.肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗原理：从患者的肿瘤组织中分离出肿瘤浸润淋巴细胞，在体外进行培养和扩增，然后回输到患者体内。TIL具有特异性识别和杀伤肿瘤细胞的能力，能够在肿瘤局部发挥作用。临床应用现状：TIL治疗在黑色素瘤等肿瘤中取得了一定的疗效，但在肺癌中的应用还处于研究阶段。其主要挑战包括TIL的分离和培养技术难度较大、治疗费用较高等。2.嵌合抗原受体T细胞（CART）治疗原理：通过基因工程技术将识别肿瘤抗原的单链抗体与T细胞的活化信号分子连接，构建成嵌合抗原受体，转染到患者的T细胞中，使T细胞能够特异性识别和杀伤肿瘤细胞。临床应用现状：CART治疗在血液系统恶性肿瘤中取得了显著的疗效，但在实体瘤包括肺癌中的应用还面临许多挑战，如肿瘤抗原的异质性、肿瘤微环境的免疫抑制等。目前有多项临床试验正在探索CART治疗肺癌的有效性和安全性。（三）肿瘤疫苗1.治疗性肿瘤疫苗原理：通过将肿瘤抗原或抗原肽与佐剂等混合制成疫苗，激发机体的特异性免疫反应，诱导T细胞和B细胞对肿瘤抗原的识别和攻击。常用疫苗：如肿瘤细胞疫苗、肿瘤抗原肽疫苗、树突状细胞疫苗等。在肺癌治疗中，树突状细胞疫苗是研究较多的一种。树突状细胞是体内功能最强的抗原呈递细胞，能够摄取、处理和呈递肿瘤抗原，激活T细胞的免疫反应。临床应用现状：肿瘤疫苗在肺癌治疗中的疗效还存在一定的局限性，目前多作为辅助治疗手段与其他治疗方法联合应用，以提高治疗效果。四、免疫治疗的临床应用（一）非小细胞肺癌（NSCLC）1.一线治疗驱动基因阴性的晚期NSCLC：对于PDL1表达阳性（肿瘤细胞PDL1表达≥1%）的患者，单药PD1/PDL1抑制剂可作为一线治疗方案；对于PDL1高表达（肿瘤细胞PDL1表达≥50%）的患者，帕博利珠单抗单药治疗已成为标准的一线治疗方案。对于PS评分01分、无驱动基因改变的晚期NSCLC患者，免疫治疗联合化疗也是推荐的一线治疗方案，可显著提高患者的生存期和缓解率。驱动基因阳性的晚期NSCLC：在使用靶向治疗耐药后或因不耐受靶向治疗时，可考虑免疫治疗，但需要谨慎评估。目前，对于有敏感驱动基因突变的患者，不推荐在一线使用免疫治疗。2.二线及后线治疗：对于一线化疗失败的晚期NSCLC患者，PD1/PDL1抑制剂是标准的二线治疗方案。多项临床研究表明，免疫治疗在二线治疗中的疗效优于传统化疗，且不良反应相对较轻。3.局部晚期NSCLC：对于不可切除的局部晚期NSCLC患者，在同步放化疗后未进展的患者，度伐利尤单抗巩固治疗可显著延长患者的无进展生存期和总生存期，已成为标准的治疗方案。（二）小细胞肺癌（SCLC）1.一线治疗：对于广泛期小细胞肺癌（ESSCLC）患者，阿替利珠单抗或度伐利尤单抗联合依托泊苷和卡铂/顺铂已成为一线治疗的标准方案，可显著提高患者的生存期。2.二线及后线治疗：目前免疫治疗在小细胞肺癌二线及后线治疗中的应用还在探索中，部分患者可能从免疫治疗中获益，但总体疗效仍有待进一步提高。五、免疫治疗的疗效评估（一）影像学评估1.传统评估标准：常用的传统影像学评估标准包括实体瘤疗效评价标准（RECIST）和世界卫生组织（WHO）标准。RECIST标准主要根据肿瘤最大径的变化来评估疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。这些标准在免疫治疗疗效评估中存在一定的局限性，因为免疫治疗可能会导致肿瘤组织的炎症反应和免疫细胞浸润，使肿瘤体积在短期内增大，但实际上是治疗有效的表现。2.免疫相关疗效评价标准：为了更准确地评估免疫治疗的疗效，提出了免疫相关疗效评价标准（irRECIST）。irRECIST除了考虑肿瘤大小的变化外，还考虑了新病灶的出现和肿瘤内的坏死等情况。此外，还有基于PETCT的代谢疗效评价标准等，能够从功能代谢的角度更全面地评估免疫治疗的疗效。（二）生物标志物评估1.PDL1表达：PDL1表达是目前临床上应用最广泛的生物标志物之一。一般来说，PDL1高表达的患者可能从免疫治疗中获益更多，但也有部分PDL1低表达或阴性的患者对免疫治疗有反应。因此，PDL1表达不能作为唯一的预测指标。2.肿瘤突变负荷（TMB）：TMB是指肿瘤基因组中每百万碱基中发生突变的总数。较高的TMB意味着肿瘤细胞可能产生更多的新抗原，更容易被免疫系统识别和攻击。多项研究表明，TMB高的患者可能对免疫治疗更敏感，但TMB的检测方法和临界值尚未统一，其临床应用还需要进一步优化。3.微卫星不稳定性（MSI）：MSI是指由于DNA错配修复基因（MMR）功能缺陷导致的基因组微卫星序列长度改变的现象。MSIH（高度微卫星不稳定）的肿瘤通常具有较高的免疫原性，对免疫治疗敏感。在肺癌中，MSIH的患者相对较少，但对于MSIH的肺癌患者，免疫治疗可能是一种有效的治疗选择。六、免疫治疗的不良反应管理（一）常见不良反应及处理1.皮肤不良反应：主要表现为皮疹、瘙痒等，多为轻度到中度。轻度皮肤不良反应可通过外用糖皮质激素等药物进行治疗；中重度皮肤不良反应可能需要暂停免疫治疗，并给予口服糖皮质激素等系统治疗。2.胃肠道不良反应：常见的有腹泻、结肠炎等。轻度腹泻可通过饮食调整和止泻药物进行处理；对于中重度腹泻或结肠炎，可能需要暂停免疫治疗，给予糖皮质激素和对症支持治疗。3.内分泌不良反应：包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、垂体炎等。甲状腺功能减退需要给予甲状腺素替代治疗；甲状腺功能亢进可给予抗甲状腺药物治疗；垂体炎可能需要给予糖皮质激素和相应的激素替代治疗。4.肺部不良反应：免疫相关肺炎是较为严重的不良反应，可表现为咳嗽、气促、呼吸困难等。轻度免疫相关肺炎可给予糖皮质激素治疗并密切观察；中重度免疫相关肺炎需要立即暂停免疫治疗，给予足量的糖皮质激素治疗，并根据病情必要时给予其他免疫抑制剂治疗。（二）不良反应的监测在免疫治疗过程中，需要密切监测患者的不良反应。治疗前应完善血常规、肝肾功能、甲状腺功能、心电图等检查，作为基线评估。治疗期间定期复查相关指标，同时注意观察患者的症状和体征变化。一旦出现不良反应，应及时评估严重程度，并采取相应的处理措施。七、免疫治疗的联合治疗策略（一）免疫治疗联合化疗免疫治疗联合化疗是目前肺癌治疗中常用的联合治疗策略。化疗可以通过杀伤肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，增强免疫治疗的疗效。同时，免疫治疗可以提高机体的抗肿瘤免疫反应，与化疗产生协同作用。多项临床研究表明，免疫治疗联合化疗在晚期NSCLC和SCLC的一线治疗中均显示出显著的疗效，能够显著延长患者的生存期和提高缓解率。（二）免疫治疗联合靶向治疗对于驱动基因阳性的肺癌患者，免疫治疗联合靶向治疗是一种有潜力的治疗策略。然而，目前的研究表明，免疫治疗与某些靶向治疗药物联合应用可能会增加不良反应的发生风险，如免疫相关不良反应和靶向治疗相关不良反应的叠加。因此，在选择免疫治疗联合靶向治疗时，需要谨慎评估患者的病情和耐受性，并密切监测不良反应。（三）免疫治疗联合放疗放疗可以通过诱导肿瘤细胞凋亡和坏死，释放肿瘤抗原，增强机体的抗肿瘤免疫反应。免疫治疗可以激活免疫系统，提高放疗的疗效。免疫治疗联合放疗在局部晚期和晚期肺癌的治疗中具有一定的应用前景，目前有多项临床试验正在探索最佳的联合治疗方案和顺序。八、免疫治疗的特殊人群应用（一）老年患者老年肺癌患者由于身体机能下降、合并症较多等因素，在免疫治疗的选择和应用上需要更加谨慎。一般来说，如果老年患者身体状况较好，PS评分01分，没有严重的合并症，可考虑给予免疫治疗。但在治疗过程中需要密切监测不良反应，及时调整治疗方案。（二）合并自身免疫性疾病患者对于合并自身免疫性疾病的肺癌患者，免疫治疗可能会导致自身免疫性疾病的加重。在决定是否给予免疫治疗时，需要综合评估患者的病情、自身免疫性疾病的控制情况、免疫治疗的获益风险等因素。如果自身免疫性疾病处于稳定期，且病情需要免疫治疗，可在密切监测下谨慎使用，并提前做好应对自身免疫性疾病复发或加重的准备。（三）肝肾功能不全患者肝肾功能不全患者在免疫治疗过程中可能会增加药物不良反应的发生风险。对于轻度肝肾功能不全患者，可根据具体情况调整免疫治疗药物的剂量；对于中重度肝肾功能不全患者，免疫治疗的安全性和有效性尚未明确，需要在充分评估