创新药专题之六-小核酸药物（行业篇）：海内外共振风起时递送技术突破及适应症延伸

海内外共振风起时，递送技术突破及适应症延伸22技术突破叠加适应症拓展，海内外产业逻辑共振，多点开花主要观点：技术及适应症限制突破，海外产品进入商业化验证阶段，海内外产业趋势共振，国内布局公司有望获得n标志性事件：•海外，跨国药企诺华在2025年大举布局小核酸，单年3笔BD交易及一笔120亿美元收购案震动业内，其上市产品Inclisiran在2025H1取得5.55亿美元的销售额（同比+66%），其位于瑞士的Schweizerhalle基地近日获得8000万美元的投资，用于扩大siRNA生产规模；小核酸企业Arrowhead旗下Plozasirna开启商业化，后公药物Inclisiran被正式纳入我国2025年医保n技术迭代应用拓展：递送技术方面，逐步实现从肝靶向到跨脑递送、肺靶向等肝外靶向的技术突破；适应症方面n药物靶点布局：成熟靶点方面，继Inclisiran（PCSK9前蛋白转化酶枯草溶菌素9）在2020年首次获批，开启siRNA在心血管领域的应用后，ApoC3（载脂蛋白C3)、Lpa（脂蛋白a）、ANGPTL3（血管生成素样3）等调脂治疗相关靶点成为药企在研“标配”，AGT（血管紧张素原）、FXI（凝血因子XI）深化高血压、血栓疾病应用。新兴靶点方面，INHBE（抑制素亚基βE）、ALK7在肥胖初步数据披露、PNPLA3等在MASH的发展、C3等在补体相关疾病、IgA肾病管线增加，持续扩大siRNA的应用范围及前景。33技术突破叠加适应症拓展，海内外产业逻辑共振，多点开花主要观点：技术及适应症限制突破，海外产品进入商业化验证阶段，海内外产业趋势共振，国内布局公司有望获得n相关公司：•合作投资布局：中生制药（整体收购赫吉亚）后续我们将继续对国内外siRNA相关公司进行研究梳理，建议持续关注siRNA赛道。•风险提示：新药临床研发失败的风险、BD谈判进度不及预期、技术发展不及预期的风险。445566siRNAASOmiRNAsaRNAsaRNA利用基因启动子附近或内部的同源序sgRNACRISPR/Cas9系统可通过三种形式进入细胞进行基因编辑Aptamers拮抗剂适体可以破坏疾病相关靶点之间的相互资料来源：瑞博生物招股书，“Nucleicaciddrugs:recentprogressandfutureperspectives”，“RNA-basedtherapeutics:anoverviewandprospectus”，华安证券研究所资料来源：“Nucleicaciddrugs:recentprogressandfutureperspectives”，华安证券研究所77小核酸药物作用机制：核心为干扰mRNA编码885494894173412068927303438465769890322资料来源：瑞博生物招股书，弗若斯特沙利文，资料来源：cytiva，99小核酸药物应用领域：主要在遗传病及代谢性疾病•小核酸药物的研发中，ASO和siRNA仍是小核酸药物的研发重点，在整体研发中占比分别为38%和32%。FDA已批准19种小核酸药物在全球范围内上市，其中包括11种），•在目前在研的siRNA药物中，布局适应症已经从过去的罕见病向重大慢性病及神经疾病领域延伸，糖脂代谢为主要应用领域，两者占到在研siRNA管线的64%。肾相关代谢疾病例如高尿酸等仅次其后，CNS疾病例如阿尔兹海默症、帕saRNA3%miRNA8%sgRNA8%sgRNA14%ASO38%ASO38%siRNA32%32%1%6%44%44%13%13%20%20%小核酸药物靶向递送：GalNAc为目前较成熟递送技术通用名靶向目标获批时间ALAS1AHPPCSK9资料来源：“Currentstatusandtrendsinsmallnucleicaciddrugdevelopment:Leadingthefuture”，资料来源：“TherapeuticsiRNA:stateoftheart”，小核酸药物靶向递送：由肝靶向发展至其他部位靶向递送2.53亿美元(同比-29%)LNP递送系统(Patisiran)(转甲AlnylamPharmaceuticalsGIVLAARIAlnylamPharmaceuticals2.56亿美元(同比+17%)AMVUTTRATTR(Vutrisiran)(转甲状腺素蛋白)诺华(Novartis)/AlnylamLEQVIO(Inclisiran/英克司PCSK9诺和诺德/DicernaRivfloza(乳酸脱氢酶A链)9岁以上儿童和成人1型原发性高2023年9月（FDA）NA赛诺菲(Sanofi)/Alnylam(无论是否含因子VIII/IX抑制剂)每年注射6次，降低抗凝ArrowheadPharmaceuticalsREDEMPLO(Plozasiran/普乐(载脂蛋白C3)全球首款APOC3靶向资料来源：中国医药创新促进会，各公司官网，递送技术外，RNA编辑、选择性剪接等新兴技术平台也成为MNC争夺焦点（如默克超20亿美元收购Skyhawk平台）。2025.1EmpiricoGSK呼吸领域siRNA药物EMP2025.01Alloy赛诺菲CNS领域ASO（合作开发）-2025.02OLX礼来siRNAOLX702A2025.02StokeTherapeutics渤健ASOZorevunersen2025.03瑞博生物PheironsiRNA研发项目多疾病靶点未披露2025.04CreyonBio礼来AI驱动寡核苷酸研发项目多疾病2025.05ADARxPharmaceuticals艾伯维下一代siRNA技术平台2025.05Rznomics礼来反式剪接核酶（trans-splicingribozyme）平台-2025.05CityTherapeuticsBiogenRNAi触发分子-10.46亿美元（含预付款+里程碑）2025.05靖因药业CRISPRSRSD107（FXI靶向siRNA）FXI2025.06Regulus诺华Farabursen2025.08维亚臻（Arrowhead子公司赛诺菲PlozasiranAPOC33.2025.08SkyhawkTherapeutics默克RNA选择性剪接小分子新药平台-2025.08ReplicateBioscience诺和诺德srRNA心血管代谢疾病项目心血管代谢相关靶点5.5亿美元严重高甘油三酯血症（sHTG）和混合性血脂异常2025.09舶望制药ArgoBiopharma诺华下一代分子；BW-00112（ANGPTL3）ANGPTL3等53.6亿美元（1.6亿首付款+严重高甘油三酯血症（sHTG）和混合性血脂异常2025.09迈威生物KalexoBio,Inc.双靶点siRNA创新药2MW7141心血管双靶点10亿美元2025.12VirBiotechnologyNorgine丁肝抗体+siRNA组合疗法tobevibart+elebsiranHBV资料来源：各公司官网及公告，资料来源：各公司官网，非酒精性脂肪肝高胆固醇血症高血压FCS高尿酸血症ANGPTLALK7EGLN1Arrowhead●●●●●●●●●●Alnylam●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●资料来源：各公司官网，差异化优势公司Arrowhead●Alnylam●Wave差异化优势公司Arrowhead●Alnylam●Wave●●●●●●●●●●●●外递送，这是突破肝靶向（GalNAc）同质化、拓热门靶点，形成“技术壁垒+管线深度”双护城河。资料来源：各公司官网，），ZilebesiranAGT高血压Phase3（授权Roche）NucresiranATTRPhase3Phase3HDVPhase2Mivelsiran(ALN-APP)APP脑淀粉样血管病（CAA）/阿尔茨海默病Phase2ALN-6400Phase2ALN-4324GRB14Phase2HSD17B13MASHALN-HSDPhase2HSD17B13MASHAlnylamPhase2ALN-ANGAlnylamPhase2ALN-ANG3ANGPTL3ALN-PNPPNPLA3NAFLDPhase1ALN-CFBPhase1ALN-APOC3ApoC3Phase1ALN-CIDEBMASHPhase1ALN-5288MAPTPhase1ALN-SODSOD1肌萎缩侧索硬化症Phase1ALN-BCATCTNNB1肝细胞癌Phase1资料来源：Alnylam公司官网，）：）， Plozasiran(ARO-APOC3)APOC3高甘油三酯血症（FCS/sHTG）Phase3 LPAPhase3ARO-ANG3ANGPTL3ARO-AATAATPhase3合作TakedaARO-DM1(SRP-1003)DMPKARO-ALK7ALK7肥胖症/代谢性疾病ArrowheadARO-HSDHSD17B13MASHPhase2授权GSKARO-HBVHBVARO-PNPLA3PNPLA3ARO-INHBEINHBE肥胖症/代谢性疾病ATCXN22型脊髓小脑共济失调ARO-C3ARO-CFBCFB补体介导疾病Phase1资料来源：Arrowhead公司官网，siRNA新药WVE-007治疗减重的1期临床INLIGHT最新数据，结果亮眼——单次有效性及副作用方面，其机制主要通过燃烧脂肪减重，相公司名公司名管线名靶点WaveLifeWVE-N531DMD外显子53杜氏肌营养不良（DMD）WaveLifeWVE-006WVE-003WVE-007肥胖症WVE-008资料来源：WaveLifeScience公司官网，公司名管线名称靶点SYH2053PCSK9成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常II期SYH2062AGTSYH2061C5双链siRNASYH2068LPaSYH2070Kylo-11LPaKylo-12ApoC3FCS/sHTGKylo-12ApoC3MixedDyslipidemiaKylo-10未披露DyslipidemHJY-0810未披露DyslipidemiaHJY-0809未披露Kylo-0603THRβObesity/MASHKylo-26INHBEKylo-39未披露BleedingdisHJY-02未披露Kylo-04HBVRBD4059FXI血栓性疾病IIa期(已完成所RBD7022PCSK9高胆固醇血症II期(完成全部受试者入组)RBD5044ApoC3RBD1016HBV及HDV慢性乙型肝炎及丁型肝炎RBD4988GCGR2型糖尿STP705TGF-β1/COX-2原位鳞状细胞癌(isSCC)STP705TGF-β1/COX-2STP707TGF-β1/COX-2STP122GFXI（皮下STP125GApoC3（皮下）高胆固醇血症STP144G资料来源：各公司官网，BEBT-507TMPRSS6真性红细胞增多症等铁代谢异常疾病I期BEBT-701PCSK9/AGTBEBT-706PCSK9/LpaASCVD风险降低临床前BEBT-720CIDEB/HSD17B13MASHBEBT-758SNCABEBT-756APP/TauBEBT-730URAT1高尿酸血症/痛风临床前BEBT-733EGLN1慢性肾FB7011MASP-2/CFBFB7012GW906AGTYKYY015PCSK9LDL-C升高为特征的原发性(家族性和非家族性)高胆固醇血症或混合型高脂血症YKYY029AGT原发性高血压YKYY013HBV慢性乙型肝炎病毒感染YKYY033FXICT102（ASO）IGF-1RFY101ANGPTL8HECN30227HBV