结直肠癌免疫治疗结肠炎内镜下特点

结直肠癌免疫治疗结肠炎内镜下特点演讲人04/免疫治疗结肠炎的鉴别诊断：内镜下的“陷阱”与对策03/免疫治疗结肠炎的内镜下核心表现02/免疫治疗结肠炎概述：背景与重要性01/结直肠癌免疫治疗结肠炎内镜下特点06/病例分享与经验总结05/内镜检查的操作要点与临床实践07/总结与展望目录01结直肠癌免疫治疗结肠炎内镜下特点结直肠癌免疫治疗结肠炎内镜下特点作为一名长期从事消化内镜与肿瘤免疫治疗相关不良反应管理的临床医生，近年来我深刻见证了免疫检查点抑制剂（ICIs）在结直肠癌治疗中的突破性进展，同时也面临着免疫治疗相关结肠炎（immunecheckpointinhibitor-inducedcolitis,ICIC）这一常见且potentially致命的irAEs的挑战。内镜检查作为诊断ICIC的“金标准”，其特征性表现不仅关乎早期识别，更直接影响治疗决策与患者预后。本文将从ICIC的流行病学与发病机制入手，系统阐述其内镜下表现特点、分型与鉴别诊断，并结合临床实践分享内镜检查的操作要点与经验总结，旨在为临床工作者提供一套全面、实用的内镜识别与管理框架。02免疫治疗结肠炎概述：背景与重要性结直肠癌免疫治疗的现状与挑战免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂）通过阻断免疫抑制信号，恢复T细胞抗肿瘤活性，已成为晚期微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR）结直肠癌的一线治疗，并在部分MSS/pMMR患者中显示出联合治疗的潜力。然而，ICIs的“双刃剑”效应也导致免疫相关不良反应（irAEs）的发生，其中结肠炎是最常见的消化系统irAEs之一，发生率约为5%-30%，联合免疫治疗（如PD-1+CTLA-4抑制剂）时风险可进一步升高。ICIC的临床特征与诊断困境ICIC的临床表现缺乏特异性，可表现为腹泻、腹痛、便血、发热等症状，严重者可导致肠穿孔、中毒性巨结肠，甚至死亡。目前诊断主要依据“病史+临床表现+内镜+病理+排除感染”的综合模式，但与普通感染性、炎症性肠病（IBD）或药物性结肠炎相比，ICIC的早期症状常被归因于肿瘤进展或化疗副作用，导致延误诊断。内镜检查可直接观察结肠黏膜病变，获取组织病理，是鉴别诊断的核心手段。内镜检查在ICIC管理中的核心价值内镜不仅可明确结肠炎的诊断与严重程度，还能通过特征性形态学表现与其他病因鉴别，指导激素、免疫抑制剂等治疗的选择，并动态评估治疗效果。例如，内镜下发现深溃疡、黏膜剥脱等重度病变，需立即启动全身激素治疗；而轻度炎症则可能仅需密切观察。因此，掌握ICIC的内镜下特点，是优化患者管理的关键。03免疫治疗结肠炎的内镜下核心表现免疫治疗结肠炎的内镜下核心表现ICIC的内镜表现具有多样性，可从黏膜充血水肿到广泛溃疡、坏死不等，其形态学特征与发病机制（T细胞介导的黏膜损伤）、治疗药物（单药vs联合）、个体免疫状态密切相关。以下从病变分布、形态特征、严重程度三个维度进行详细阐述。病变分布特征：以远端结肠为主，但可呈全结肠受累与溃疡性结肠炎（UC）的“连续性、从直肠向近端蔓延”不同，ICIC的病变分布呈现“远端优势型”与“全结肠型”并存的特点，这一特征对鉴别诊断具有重要提示意义。1.直肠乙状结肠型（最常见，约60%-80%）病变主要累及直肠、乙状结肠，可延伸至降结肠，但盲肠、升结肠多无明显受累。内镜下可见直肠黏膜弥漫性充血、水肿，血管纹理模糊，严重者可见散在糜烂或纵行溃疡。部分患者仅表现为直肠孤立性溃疡，需与放射性直肠炎或NSAIDs相关溃疡鉴别。病变分布特征：以远端结肠为主，但可呈全结肠受累节段性或跳跃型（约10%-15%）病变呈节段性分布，类似克罗恩病（CD），多见于回盲部、横结肠或乙状结肠，黏膜正常与病变区域界限清晰。内镜下可见“鹅卵石样”黏膜、纵行溃疡伴周围黏膜正常，此类表现需警惕CD或感染性结肠炎（如CMV）可能，需结合病理与病原学检查。3.全结肠型（约10%-20%）病变累及从直肠至盲肠的整个结肠，黏膜广泛充血、水肿，糜烂溃疡可遍布全结肠，严重者可见黏膜剥脱、伪膜形成（但伪膜较艰难梭菌感染少且表浅）。此型需与感染性结肠炎（如CMV、艰难梭菌）或UC急性发作鉴别，内镜下“连续性全结肠炎症”虽类似UC，但ICIC的溃疡形态（多纵行、深而不规则）与UC的“颗粒样变、假息肉”不同。病变分布特征：以远端结肠为主，但可呈全结肠受累节段性或跳跃型（约10%-15%）4.回肠末端受累（罕见，约5%）少数患者可出现回肠末端炎症（“倒灌性回肠炎”），内镜下见回肠黏膜充血、糜烂，但通常较结肠病变轻。此型需与CD或肠结核鉴别，ICIC的回肠病变多继发于结肠严重炎症，而非CD的“节段性透壁性炎症”。形态特征：从“黏膜炎症”到“溃疡坏死”的谱系变化ICIC的内镜形态随病程进展呈现动态变化，根据黏膜损伤程度可分为“炎症型”“溃疡型”“坏死型”三大类，每一类具有特征性表现。1.炎症型（轻度ICIC，对应CTCAE1-2级）此型多见于ICIs治疗早期或免疫反应较轻者，内镜下以黏膜表层损伤为主，表现为：-黏膜充血水肿：黏膜弥漫性发红、肿胀，触之易出血，血管纹理模糊或消失，似“草莓样”改变，以直肠、乙状结肠明显。-散在糜烂：黏膜表面见针尖至米粒大小的表浅缺损，基底覆薄白苔或血痂，周围黏膜充血，多呈“地图样”分布（与感染性结肠炎的“跳跃性糜烂”不同）。-血管纹理改变：部分患者可见毛细血管扩张（点状或网状）或黏膜下血管透见（类似“紫癜样”改变），提示黏膜微循环障碍。形态特征：从“黏膜炎症”到“溃疡坏死”的谱系变化个人经验：对于轻度腹泻患者，若内镜下仅见直肠黏膜充血水肿，需警惕“孤立性直肠炎”可能，此时建议取活检排除CMV感染或IBD，因单纯ICIC的直肠炎通常激素治疗反应良好。2.溃疡型（中重度ICIC，对应CTCAE3-4级）随着免疫炎症加剧，黏膜表层破坏加深，形成溃疡，是ICIC的特征性表现，也是激素治疗的关键指征。根据溃疡形态可分为：-纵行溃疡：最具有提示性的ICIC表现，多沿肠腔长轴走行，呈“线条状”或“沟壑样”，长度可从0.5cm至数cm不等，深度可达黏膜下层甚至肌层，边缘呈“潜行性”或“堤坝样”隆起，周围黏膜充血水肿。此类溃疡需与CD的“线性溃疡”鉴别，ICIC的纵行溃疡多孤立或散在，而CD的溃疡常呈“鹅卵石样”改变伴周围卵石样增生。形态特征：从“黏膜炎症”到“溃疡坏死”的谱系变化-地图样溃疡：溃疡边界清晰，形态不规则，似“地图”，大小不一，基底覆黄白苔或坏死组织，周围黏膜正常或轻度充血。此类溃疡可见于感染性结肠炎（如CMV、阿米巴）或药物性结肠炎，但ICIC的地图样溃疡多位于直肠乙状结肠，且无“火山口样”中心坏死。-弥漫性浅表溃疡：黏膜广泛分布点状、片状浅表溃疡，基底较平坦，覆薄苔，严重者可融合成“大片状”黏膜缺损，但极少穿透肌层。此型需与UC的“弥漫性糜烂溃疡”鉴别，ICIC的溃疡多“深而不规则”，而UC的溃疡多“浅而连续”，伴“假息肉”形成。典型病例：我曾接诊一例MSS型结肠癌术后患者，接受帕博利珠单抗治疗4个月后出现血便（10次/日），肠镜见直肠至乙状结肠广泛纵行溃疡，部分深达肌层，边缘隆起，周围黏膜散在糜烂。活检病理见大量淋巴细胞浸润及隐窝结构破坏，病原学检测阴性，诊断为重度ICIC，予甲强龙冲击治疗有效。形态特征：从“黏膜炎症”到“溃疡坏死”的谱系变化-肠腔狭窄或梗阻：广泛溃疡愈合后形成瘢痕，导致肠腔狭窄，内镜通过困难，或出现“指压痕”样黏膜改变，提示肠壁缺血。-黏膜剥脱：大片黏膜组织坏死、脱落，暴露出红色湿润的肌层，表面覆污秽坏死物，触之易出血，类似“急性坏死性肠炎”改变。3.坏死型（极重度ICIC，对应CTCAE5级）-“火山口样”溃疡：深溃疡中心有坏死组织堆积，边缘呈堤坝样隆起，周围黏膜缺血、发黑，提示肠壁全层炎症。表现为黏膜广泛坏死、剥脱，甚至自发性穿孔，是ICIC最严重的表现，死亡率高达30%-50%。内镜下可见：形态特征：从“黏膜炎症”到“溃疡坏死”的谱系变化警示：对于出现剧烈腹痛、腹膜刺激征的患者，需急诊行腹部CT评估肠穿孔风险，若内镜下见广泛黏膜剥脱或“火山口样”溃疡，应立即停用ICIs并启动全身激素治疗，必要时手术干预。严重程度评估：内镜下分级与临床关联目前尚无统一的ICIC内镜分级标准，但结合《CTCAE不良事件通用术语标准》与内镜表现，可将其分为轻、中、重度，分级与临床症状、治疗反应及预后密切相关。严重程度评估：内镜下分级与临床关联轻度（1级）01-内镜表现：黏膜充血水肿，散在糜烂（<5处），无溃疡或仅表浅小溃疡（<0.5cm），病变局限于直肠乙状结肠。02-临床表现：腹泻<4次/日，无发热、便血或腹痛。03-治疗策略：可暂停ICIs，密切观察，部分患者可自行缓解；若腹泻持续，予局部美沙拉秦或口服补液盐。严重程度评估：内镜下分级与临床关联中度（2级）-内镜表现：多发糜烂（≥5处）或浅表溃疡（0.5-2cm），病变累及乙状结肠以上（如降结肠），无黏膜剥脱或出血。01-临床表现：腹泻4-6次/日，伴轻度腹痛或便血（少量黏液血便）。02-治疗策略：需永久停用ICIs，予口服泼尼松（0.5-1mg/kg/d），2周内无效者升级为全身激素（如甲强龙静脉滴注）。03严重程度评估：内镜下分级与临床关联重度（3-4级）-内镜表现：深溃疡（>2cm）、黏膜剥脱、活动性出血或肠腔狭窄，病变累及全结肠或出现回肠末端受累。-临床表现：腹泻>6次/日，伴发热、剧烈腹痛、大量便血或肠梗阻。-治疗策略：永久停用ICIs，甲强龙冲击治疗（1-2mg/kg/d），若3-5天无效，加用英夫利昔单抗或vedolizumab，必要时外科手术。04免疫治疗结肠炎的鉴别诊断：内镜下的“陷阱”与对策免疫治疗结肠炎的鉴别诊断：内镜下的“陷阱”与对策ICIC的内镜表现缺乏绝对特异性，需与多种结肠炎鉴别，尤其是感染性结肠炎（如CMV、艰难梭菌）和IBD，误诊可能导致错误治疗（如对感染性结肠炎使用免疫抑制剂加重病情）。以下为常见鉴别要点。感染性结肠炎：病原学是鉴别核心巨细胞病毒（CMV）结肠炎-高危人群：实体器官移植、HIV感染、长期使用激素或TNF-α抑制剂者，ICIs治疗中也可发生（尤其联合激素时）。01-内镜表现：特征性“火山口样”溃疡（深、边界清、中心坏死），多位于右半结肠；或弥漫性颗粒样黏膜、糜烂，伴“指压痕”样改变（黏膜下出血）。02-鉴别要点：内镜下取活检行CMV免疫组化（IEA抗原）或PCR检测（CMV-DNA），阳性可确诊；ICIC的溃疡多为纵行，而CMV溃疡多“深而孤立”。03感染性结肠炎：病原学是鉴别核心艰难梭菌感染（CDI）-高危人群：近期使用抗生素（尤其是广谱抗生素）、住院患者。-内镜表现：典型“伪膜性结肠炎”：黏膜见黄色、白色点状伪膜（直径2-5mm），周边充血，严重者伪膜融合成片；部分患者仅表现为黏膜充血水肿，无伪膜（非产毒株CDI）。-鉴别要点：粪便艰难梭菌毒素A/B检测（EIA法）或核酸检测（PCR），阳性可确诊；ICIC极少出现伪膜，且毒素检测阴性。感染性结肠炎：病原学是鉴别核心其他感染性结肠炎-EBV相关结肠炎：多见于免疫缺陷者，内镜可见多发性浅表溃疡，病理见异型淋巴细胞浸润，EBV-EBER原位杂交阳性。-阿米巴/细菌性痢疾：内镜见地图样溃疡或黏膜坏死，粪便培养或抗原检测阳性。炎症性肠病（IBD）：病史与内镜形态结合溃疡性结肠炎（UC）-病史：多年轻起病，有反复腹痛、腹泻、黏液脓血便病史，可伴肠外表现（如关节炎、皮疹）。-内镜表现：连续性病变从直肠开始向近端蔓延，黏膜呈“颗粒样变”，血管纹理消失，伴多发假息肉、肠腔狭窄；溃疡多“浅而连续”，纵行溃疡少见。-鉴别要点：ICIC患者无IBD病史，且溃疡形态（纵行、深）、分布（远端优势）与UC不同；激素治疗反应相似，但ICIC停药后复发风险低于UC。炎症性肠病（IBD）：病史与内镜形态结合克罗恩病（CD）-病史：多见于青少年，有腹痛、腹泻、体重下降、肛周病变（如瘘管、脓肿）等。01-内镜表现：节段性病变，呈“跳跃性”，鹅卵石样黏膜、纵行溃疡伴周围卵石样增生，回肠末端受累常见（“末端回肠炎”）。02-鉴别要点：ICIC的节段性病变较少见，且无肛周病变；病理上ICIC以淋巴细胞浸润为主，而CD可见非干酪样肉芽肿。03药物性结肠炎与缺血性结肠炎NSAIDs相关结肠炎-病史：有NSAIDs用药史（如阿司匹林、布洛芬），可伴小肠病变（如NSAIDs相关肠病）。01-内镜表现：多位于右半结肠，见散在溃疡、黏膜下结节（“息肉样”），严重者可致肠狭窄或穿孔。02-鉴别要点：停用NSAIDs后病变可缓解，ICIC无NSAIDs用药史。03药物性结肠炎与缺血性结肠炎缺血性结肠炎-病史：多见于老年患者，有动脉硬化、心房颤动、糖尿病等血管危险因素，突发腹痛、腹泻（多为鲜血便）。01-内镜表现：病变呈“节段性”，与供血血管分布一致（如脾曲、肝曲），黏膜呈暗紫色或发黑，可见“地图样”坏死，严重者穿孔。02-鉴别要点：急诊腹部CT可见肠壁水肿、积气或“靶征”，ICIC无血管危险因素，CT多无特异性改变。0305内镜检查的操作要点与临床实践检查时机：早期、动态评估是关键ICIC的检查时机需结合临床症状：-疑似ICIC时：对于出现腹泻（>2次/日）、腹痛、便血等症状的患者，建议在症状出现后1-2周内完成肠镜检查，避免黏膜修复导致漏诊。-治疗前评估：对于拟接受ICIs治疗的结直肠癌患者，若合并IBD、自身免疫性疾病或长期免疫抑制治疗，建议基线肠镜评估，排除潜在结肠病变。-治疗后随访：中重度ICIC患者激素治疗2周后需复查肠镜，评估溃疡愈合情况；若症状反复，每4-8周复查1次，直至黏膜完全愈合。肠道准备：安全有效是前提ICIC患者常伴有腹泻、脱水，肠道准备需个体化：-轻度患者：常规使用聚乙二醇电解质散（PEG），分次口服（如2L+2L），避免大量液体加重腹泻。-中重度患者：可酌情减少PEG剂量（如1.5L），或联合口服磷酸钠盐（注意肾功能不全者禁用）；若存在肠梗阻风险，需行清洁灌肠，避免肠道穿孔。操作技巧：轻柔、全面、精准活检1.进镜与观察：-动作轻柔，避免过度注气导致肠腔扩张加重黏膜损伤；-依次观察直肠、乙状结肠、降结肠、横结肠、升结肠、盲肠及回肠末端，记录病变部位、范围、形态（如溃疡数量、大小、深度）；-对“正常”黏膜区域也应仔细观察，部分患者可见“跳跃性”病变或黏膜下血管改变。2.活检策略：-病变最显著处：取2-3块，评估溃疡深度、炎症细胞浸润；-病变与正常黏膜交界处：取2-3块，观察炎症浸润范围；-直肠、乙状结肠：即使黏膜看似正常，也应取活检（约10%的ICIC患者仅表现为隐窝结构异常）；-避免深活检：对深溃疡或疑似穿孔者，避免盲目活检，防止肠壁损伤。操作技巧：轻柔、全面、精准活检3.病理送检要求：-分装组织：分别行HE染色（常规病理）、免疫组化（CMV、EBV、PD-L1等）和PCR（感染病原体检测）；-记录黏膜病理特征：如隐窝结构破坏、上皮内中性粒细胞浸润、基底浆细胞增多等（ICIC可见淋巴细胞为主浸润，而CMV可见核内包涵体）。06病例分享与经验总结病例1：轻度ICIC的“漏诊”与教训患者，男，58岁，结肠癌术后（pT3N1M0，MSS型）接受FOLFOX方案化疗6周期后，开始使用帕博利珠单抗（200mgq3w）辅助治疗。治疗2个月后出现腹泻（3-4次/日，稀便，无便血），当地医院诊断为“化疗相关性腹泻”，予蒙脱石散口服无效。治疗3个月后腹泻加重（6-7次/日），伴里急后重，遂行肠镜检查：见直肠黏膜弥漫性充血水肿，散在糜烂，乙状结肠见2处纵行浅表溃疡（0.5cm），病理见淋巴细胞浸润，隐窝结构轻度破坏。诊断为中度ICIC，予口服泼尼松（40mg/d）1周后症状缓解，4周后复查肠镜溃疡愈合。经验总结：对于ICIs治疗中出现腹泻的患者，即使症状较轻，也应及时行肠镜检查，避免“化疗相关性腹泻”的惯性思维导致漏诊；纵行溃疡是ICIC的提示性表现，需结合病理与病原学检查明确诊断。病例2：重度ICIC的多学科协作救治患者，女，62岁，dMMR结肠肝转移癌，接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗1个月后出现腹痛、高热（39.2℃）、血便（10次/日），查体：腹肌紧张，反跳痛（+），Hb75g/L，CRP156mg/L。急诊肠镜：全结肠广泛黏膜充血、水