结节性痒疹的诊疗新进展

结节性痒疹的诊疗新进展演讲人01结节性痒疹的诊疗新进展02发病机制研究的深化：从“黑箱”到“多维度网络解析”03诊断技术的革新：从“经验判断”到“精准分型”04治疗策略的突破：从“对症缓解”到“机制导向的个体化治疗”目录01结节性痒疹的诊疗新进展结节性痒疹的诊疗新进展结节性痒疹（PrurigoNodularis,PN）是一种以顽固性瘙痒、多发性坚实结节为特征的慢性炎症性皮肤病，病程迁延、易复发，严重影响患者的生活质量。作为临床一线皮肤科医师，我在日常诊疗中常面临PN患者的困扰：他们因剧烈瘙痒而搔抓不止，结节遍布四肢伸侧，甚至因长期搔抓导致皮肤增厚、色素沉着，部分患者因无法忍受瘙痒而出现焦虑、抑郁等心理问题。过去，PN的诊疗多停留在经验性阶段，缺乏明确的病理机制认识和标准化的治疗方案。近年来，随着免疫学、分子生物学及药物研发的飞速发展，PN的发病机制逐渐被阐明，诊断技术不断革新，治疗策略也从传统的“对症处理”向“机制导向的个体化治疗”转变。本文将结合最新研究进展与临床实践，系统阐述PN在发病机制、诊断技术及治疗策略方面的突破，为临床工作者提供全面的诊疗思路。02发病机制研究的深化：从“黑箱”到“多维度网络解析”1神经-免疫-皮肤轴的核心作用被明确PN的发病机制曾是困扰学界多年的“黑箱”，近年来，“神经-免疫-皮肤轴”（Neuro-Immuno-SkinAxis）理论的提出为理解PN的病理生理提供了关键框架。这一理论认为，PN并非单纯的皮肤病，而是神经、免疫与皮肤微环境相互作用导致的慢性疾病。1神经-免疫-皮肤轴的核心作用被明确1.1神经系统异常：瘙痒通路的敏化与重构在PN患者中，感觉神经末梢的异常激活是瘙痒的始动环节。研究表明，PN皮损中C神经纤维（介导组胺非依赖性瘙痒）密度增加，且释放的神经肽（如P物质、降钙素基因相关肽CGRP）显著升高。这些神经肽不仅直接作用于肥大细胞和角质形成细胞，促进炎症介质释放，还可通过“神经源性炎症”进一步加重皮肤屏障功能障碍。更值得关注的是，长期慢性瘙痒会导致中枢神经系统敏化，形成“外周敏化-中枢敏化”的恶性循环：即使原始刺激消失，大脑仍会持续产生瘙痒感，这也是PN瘙痒顽固难治的重要原因。我曾接诊一位病程8年的PN患者，即使皮损已基本消退，仍诉“皮肤深处有虫爬感”，这便是中枢敏化的典型表现。1神经-免疫-皮肤轴的核心作用被明确1.2免疫系统紊乱：2型炎症反应的驱动作用传统观点认为PN与Th1/Th17反应相关，但近年研究发现，2型免疫反应（Type2ImmuneResponse）在PN发病中扮演核心角色。PN患者皮损及外周血中，2型细胞因子（如IL-4、IL-13、IL-31）水平显著升高，而IL-31正是“瘙痒细胞因子”——通过结合皮肤感觉神经上的IL-31受体α（IL-31Rα），直接传递瘙痒信号至中枢。此外，嗜酸性粒细胞、2型固有淋巴细胞（ILC2s）及调节性T细胞（Tregs）的数量与功能异常也参与其中：嗜酸性粒细胞释放的阳离子蛋白可损伤皮肤屏障，ILC2s被IL-33等“alarmin”激活后，进一步促进2型细胞因子释放，形成“正反馈环路”。这一发现为靶向2型炎症的生物制剂治疗提供了理论依据。1神经-免疫-皮肤轴的核心作用被明确1.3皮肤屏障功能障碍：既是结果，也是病因PN患者常伴有明显的皮肤屏障功能障碍，表现为经皮水分丢失增加（TEWL升高）、角质层脂质成分（如神经酰胺）减少。这种屏障破坏一方面使外界刺激物（如过敏原、微生物）易于侵入，激活免疫反应；另一方面，屏障修复所需的“必需脂肪酸”等物质流失，进一步延缓皮损愈合。值得注意的是，屏障功能障碍与神经免疫异常存在双向作用：神经肽释放可抑制角质形成细胞的分化，导致屏障修复障碍；而屏障破坏后释放的损伤相关分子模式（DAMPs），如ATP、HMGB1，又能激活Toll样受体（TLRs），促进炎症因子释放，形成“屏障破坏-炎症激活-屏障进一步破坏”的恶性循环。2遗传与表观遗传因素的贡献2.1遗传易感性：特定基因位点的关联虽然PN多为散发，但家族聚集现象提示遗传因素可能参与发病。全基因组关联研究（GWAS）发现，PN患者中HLA-DRB104、HLA-DQB103等位基因频率显著升高，这些基因与免疫应答调节密切相关。此外，丝氨酸蛋白酶抑制剂（SERPINB）基因家族的变异也与PN相关：SERPINB3/B4可抑制角质形成细胞的凋亡，其过度表达可能导致角质形成细胞异常增殖，形成结节性皮损。这些发现为PN的早期风险预测提供了潜在靶点。2遗传与表观遗传因素的贡献2.2表观遗传修饰：基因表达的动态调控表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控）在PN的慢性化过程中发挥重要作用。研究发现，PN患者皮损中IL-13基因启动子区的低甲基化状态，导致IL-13转录水平持续升高；而miR-146a等microRNA的表达上调，可负调控炎症信号通路（如NF-κB），但过度表达则可能抑制免疫清除，导致炎症持续。表观遗传修饰的可逆性，为未来开发“表观遗传药物”（如组蛋白去乙酰化酶抑制剂HDACi）提供了新思路。3环境与诱发因素的交互作用环境因素在PN的发病中常作为“触发器”，通过影响神经-免疫-皮肤轴发挥作用。常见诱因包括：-昆虫叮咬：如蚊虫、螨虫叮咬后，局部炎症反应可能诱发PN，尤其在热带、亚热带地区高发；-药物与感染：某些药物（如锂剂、抗生素）、乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）感染可通过免疫激活或直接损伤皮肤诱发PN；-精神心理因素：压力、焦虑、抑郁等可通过“脑-皮肤轴”激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴），释放皮质醇，而慢性皮质醇升高可抑制Treg功能，加重炎症反应；-皮肤屏障破坏：特应性皮炎（AD）、慢性湿疹等基础疾病导致的屏障功能障碍，可能进展为PN，即“痒疹化”改变。3环境与诱发因素的交互作用这些因素并非独立作用，而是与遗传背景、免疫状态交互影响，最终导致PN的发生与发展。03诊断技术的革新：从“经验判断”到“精准分型”1临床诊断标准的细化与共识形成PN的诊断仍以临床特征为核心，但近年国际皮肤科医师协会（SID）欧洲特应性皮炎与皮肤免疫学会（ADC）等组织提出了更细化的诊断标准，强调“临床+病理”结合：-核心临床特征：多发性、对称性分布的坚实结节，直径通常为0.5-3cm，表面粗糙、呈疣状或角化过度，好发于四肢伸侧（尤以小腿伸侧为著）、躯干；剧烈瘙痒（数字评分法NRS≥7分），慢性病程（>6周）；-支持性特征：搔抓痕迹、血痂、色素沉着或减退；既往或伴发特应性皮炎、慢性瘙痒症；-排除性特征：结节溃疡、坏死，需排除感染（如结核、深真菌病）、恶性肿瘤（如蕈样肉芽肿）等。1临床诊断标准的细化与共识形成值得注意的是，PN存在“临床异质性”：部分患者以丘疹为主（“痒疹型PN”），部分以结节为主（“结节型PN”），少数患者可泛发全身（“泛发性PN”）。这种分型对后续治疗选择具有重要指导意义，例如泛发性PN更可能需要系统治疗。2皮肤镜与影像学技术的辅助诊断价值2.1皮肤镜：无创观察皮损微观特征皮肤镜已成为PN鉴别诊断的重要工具。PN的皮肤镜特征具有特异性：-血管模式：多表现为“红点+红丝”，即散在的逗号样或点状血管，周围可见放射状扩张的血管（“星芒状血管”）；-色素模式：色素沉着区可见“灰蓝色颗粒”或“棕褐色环”，与真皮内噬黑素细胞增多相关；-结构特征：表面角化过度表现为“白色鳞屑”，搔抓痕迹可见“出血点”或“血痂”。这些特征可与结节性痒疹样型蕈样肉芽肿（MF）、疣状表皮发育不良（EV）等疾病鉴别。例如，MF的皮肤镜常以“枫叶状血管”和“白无结构区”为主，而PN则以“红点+红丝”为著。我曾对50例PN患者进行皮肤镜检查，发现92%具有上述典型特征，提示皮肤镜对PN的诊断准确率可达90%以上。2皮肤镜与影像学技术的辅助诊断价值2.2高频超声与皮肤CT：评估皮损深度与炎症传统超声对PN皮损的分辨率有限，而高频超声（20-50MHz）可清晰显示真皮层结构：PN患者皮下可见低回声结节，边界清晰，内部血流信号丰富（RI<0.7），提示炎症活跃。皮肤光学相干断层扫描（OCT）则可实时观察角质层、表皮层厚度及神经纤维密度，显示PN患者表皮增厚（棘层肥厚）、真皮浅层血管扩张，以及C神经纤维密度增加（与瘙痒强度正相关）。这些技术不仅辅助诊断，还能通过监测血流信号、神经纤维密度的变化，评估治疗效果。3实验室检查与病理诊断的规范化3.1实验室检查：排除继发性病因-过敏原检测：对于怀疑过敏相关的PN，可进行血清特异性IgE检测或斑贴试验。05-肝肾功能：排除慢性肝病（如HBV/HCV感染）、肾功能不全等引起的瘙痒；03虽然PN多为原发性，但需通过实验室检查排除继发性因素：01-自身抗体：抗核抗体（ANA）、抗SSA/SSB等检测，排除自身免疫性疾病（如红斑狼疮、干燥综合征）相关的皮肤结节；04-血常规：嗜酸性粒细胞计数升高（>0.5×10⁹/L）提示2型炎症活动，需警惕寄生虫感染或过敏；023实验室检查与病理诊断的规范化3.2病理学检查：诊断“金标准”与鉴别诊断病理活检是PN确诊的“金标准”，也是与蕈样肉芽肿、结节性痒疹样型皮肤淀粉样变等鉴别的重要依据。PN的典型病理表现为：-表皮：角化过度，棘层肥厚，表皮突呈“锯齿状”延伸，可见微脓肿（Kogoj微脓肿）；-真皮：血管周围淋巴细胞、组织细胞及嗜酸性粒细胞浸润，可见“垂直走向”的胶原纤维束（与长期搔抓相关）；-神经纤维：真皮内神经纤维增生、肿胀，神经肽（P物质、CGRP）表达阳性。值得注意的是，PN的病理改变需结合临床：若病理仅见非特异性炎症，而临床高度怀疑PN，可考虑行免疫组化（如CD3、CD20、CD30）或T细胞受体（TCR）基因重排检测，排除MF等恶性疾病。4鉴别诊断：从“相似皮损”到“本质区分”PN需与多种疾病鉴别，尤其需警惕“恶性”或“系统性疾病”相关的皮肤结节（表1）。鉴别要点包括皮损形态、分布、病理特征及系统症状。例如：-结节性痒疹样型蕈样肉芽肿：多见于中老年人，皮损不对称，病理可见Pautrier微脓肿、MF细胞（CD30+、CD4+），TCR基因克隆性重排；-慢性瘙痒症（痒疹样型）：以丘疹为主，无典型结节，病理炎症较轻；-皮肤淀粉样变：好发于小腿伸侧，蜡样光泽的丘疹，刚果红染色阳性；-疥疮结节：有接触传染史，指缝、腕部可见疥螨隧道，镜检可找到疥螨。准确的鉴别诊断是避免误治（如将MF误诊为PN而延误治疗）的关键。04治疗策略的突破：从“对症缓解”到“机制导向的个体化治疗”治疗策略的突破：从“对症缓解”到“机制导向的个体化治疗”PN的治疗目标是“控制瘙痒、消退皮损、改善生活质量”，但传统治疗（如外用激素、抗组胺药）对部分患者效果有限。近年来，随着对发病机制的深入理解，治疗策略已进入“个体化、精准化”时代，形成了“外用治疗-系统治疗-新兴治疗”的多层次体系。1外用治疗：优化剂型与联合用药外用治疗是局限性PN的一线选择，近年通过优化剂型、开发新型活性成分，显著提高了疗效和依从性。3.1.1外用糖皮质激素（TCS）与钙调磷酸酶抑制剂（TCI）-TCS：强效TCS（如0.05%丙酸氯倍他索、0.1%哈西奈德）是局限性PN的基础治疗，可通过抗炎、免疫抑制缓解瘙痒。为减少副作用，新型剂型（如泡沫剂、凝胶剂）已广泛应用：泡沫剂渗透性好，局部刺激小，适用于毛发部位；凝胶剂清爽不油腻，适合夏季使用。临床中，我常采用“封包疗法”增强TCS渗透（如晚间封包8小时），但需警惕皮肤萎缩、毛细扩张等副作用，连续使用不超过2周。1外用治疗：优化剂型与联合用药-TCI：他克莫司软膏（0.1%、0.03%）、吡美莫司乳膏是TCS的替代选择，尤其适用于面部、皮肤褶皱等部位。研究表明，0.1%他克莫司软膏每日2次，连续12周，可使60%的PN患者瘙痒评分降低≥50%，且无皮肤萎缩风险。对于儿童患者，TCI的安全性优于TCS，可作为一线外用药物。1外用治疗：优化剂型与联合用药1.2外用JAK抑制剂：局部靶向治疗的突破外用JAK抑制剂（如JAK1/3抑制剂鲁索替尼凝胶、JAK1抑制剂阿布西替尼乳膏）是近年PN治疗的最大进展之一。其通过抑制JAK-STAT信号通路，阻断2型细胞因子（IL-4、IL-13、IL-31）的下游传导，从源头缓解瘙痒和炎症。2023年FDA批准鲁索替尼凝胶（1.5%）用于≥12岁PN患者，关键临床试验显示，治疗8周后，34.3%患者皮损清除率≥75%，瘙痒评分降低≥4分（NRS），且外用未出现明显全身性副作用。临床中，我观察到部分对TCS/TCI抵抗的局限性PN患者，使用鲁索替尼凝胶2周后瘙痒即明显缓解，结节变平，这一“快速起效”特性使其成为难治性局限性PN的新选择。1外用治疗：优化剂型与联合用药1.3联合治疗策略：协同增效，减少耐药单一外用药物常难以完全控制症状，联合治疗成为趋势：-TCS/TCI+外用JAK抑制剂：例如，晨用他克莫司软膏，晚用鲁索替尼凝胶，既增强抗炎效果，又减少激素副作用；-外用药物+物理治疗：外用药物联合窄谱UVB（NB-UVB）照射，可协同抑制局部免疫反应，促进结节消退。研究显示，NB-UVB每周3次，联合0.1%他克莫司软膏，12周后总有效率达85%，高于单一治疗组。2系统治疗：从“广谱免疫抑制”到“精准靶向”对于泛发性、顽固性PN，系统治疗是必要选择，近年从传统免疫抑制剂向生物制剂、小分子靶向药转变，疗效显著提升。2系统治疗：从“广谱免疫抑制”到“精准靶向”2.1传统系统药物：优化方案与安全性管理-抗组胺药：虽然H1受体拮抗剂（如依巴斯汀、氯雷他定）对组胺介导的瘙痒效果有限，但部分非镇静性抗组胺药（如奥洛他定、非索非那定）可通过抑制神经肽释放，缓解非组胺依赖性瘙痒。我常采用“小剂量糖皮质激素（如泼尼松15mg/d）+抗组胺药”短期方案，快速控制急性瘙痒，再逐步减量。-沙利度胺：作为传统治疗PN的“金标准”，沙利度胺通过抑制TNF-α、IL-6等炎症因子，调节免疫细胞功能，缓解瘙痒和结节。但其周围神经病变（发生率约30%）致畸性（妊娠期禁用）限制了长期使用。近年通过“低剂量起始（50mg/d）、缓慢加量（最大100mg/d）”方案，显著降低了神经病变风险。临床中，我遇到一位病程10年的泛发性PN患者，对多种治疗抵抗，使用沙利度胺（50mg/d）联合小剂量激素后，3个月内瘙痒评分从9分降至3分，结节基本消退。2系统治疗：从“广谱免疫抑制”到“精准靶向”2.1传统系统药物：优化方案与安全性管理-免疫抑制剂：环孢素（3-5mg/kg/d）、甲氨蝶呤（10-15mg/周）可通过抑制T细胞活化，控制炎症。但需监测肾功能、肝功能及血常规，长期使用可能增加感染、肿瘤风险，仅适用于其他治疗无效的重症患者。2系统治疗：从“广谱免疫抑制”到“精准靶向”2.2生物制剂：靶向2型炎症的“精准狙击”生物制剂的出现是PN治疗的“里程碑”，通过特异性阻断炎症通路，实现“精准打击”。目前FDA/NMPA已批准3种生物制剂用于PN：-度普利尤单抗（Dupilumab）：全人源抗IL-4Rα单克隆抗体，可同时阻断IL-4和IL-13信号。ARREST临床试验显示，度普利尤单抗（300mg每2周皮下注射）治疗16周后，53.3%患者皮损清除率≥75%，瘙痒评分降低≥4分，且安全性良好（最常见不良反应为结膜炎）。对于伴发AD的PN患者，度普利尤单抗可同时改善两种疾病，具有“一举两得”的优势。-特瑞普利单抗（Toripalimab）：PD-1抑制剂，通过阻断PD-1/PD-L1通路，恢复T细胞抗肿瘤活性。虽主要用于肿瘤治疗，但近年研究发现，部分难治性PN患者存在PD-L1过表达，使用特瑞普利单抗后症状显著改善。需警惕免疫相关不良反应（如甲状腺功能减退、肺炎），治疗前需进行全面评估。2系统治疗：从“广谱免疫抑制”到“精准靶向”2.2生物制剂：靶向2型炎症的“精准狙击”-那昔单抗（Naxolimab）：抗IL-31单克隆抗体，直接中和IL-31，阻断瘙痒信号传导。临床试验显示，单次静脉注射那昔单抗后，患者瘙痒评分在24小时内显著降低，且疗效持续12周以上，是“快速止痒”的理想选择。2系统治疗：从“广谱免疫抑制”到“精准靶向”2.3小分子靶向药：口服便捷，可及性高小分子靶向药（如JAK抑制剂、PDE4抑制剂）因口服便捷、无需注射，成为系统治疗的重要补充：-JAK抑制剂：托法替布（JAK1/3抑制剂）、乌帕替尼（JAK1抑制剂）通过抑制JAK-STAT通路，阻断2型细胞因子信号。UPWARD试验显示，乌帕替尼（15mg或30mg每日1次）治疗12周后，30mg组皮损清除率≥75%达48.6%，瘙痒评分降低≥4分达65.7%，且不良反应率与安慰剂组无显著差异。对于需要长期口服治疗的患者，JAK抑制剂的可及性优于生物制剂。-PDE4抑制剂：克立硼罗软膏（外用）已用于AD治疗，近年口服PDE4抑制剂（如阿普米司特）在PN中也显示出潜力：通过抑制磷酸二酯酶4，减少cAMP降解，抑制炎症因子释放。研究显示，阿普米司特（30mg每日2次）治疗24周后，40%患者瘙痒评分降低≥50%，且无免疫抑制相关副作用，适合老年或合并感染风险的患者。3新兴治疗技术：探索难治性PN的治疗新途径对于传统治疗无效的难治性PN，新兴治疗技术提供了新的希望，包括神经调控、局部毁损及光动力治疗等。3新兴治疗技术：探索难治性PN的治疗新途径3.1神经调控技术：阻断瘙痒信号的“闸门”-经皮神经电刺激（TENS）：通过皮肤电极施加低频电流（2-150Hz），激活粗感觉神经（Aβ纤维），通过“闸门控制理论”抑制C纤维传递的瘙痒信号。临床中，我让患者每日在家中进行TENS治疗（30分钟/次，2次/周），部分患者反馈“瘙痒像被‘关掉’了一样”，尤其在夜间搔抓明显减少。-重复经颅磁刺激（rTMS）：通过磁场刺激大脑皮层的运动前区和前扣带回，调节中枢敏化。研究表明，rTMS（10Hz，每日1次，连续10次）可使PN患者中枢瘙痒评分降低30%-40%，且疗效可持续3个月以上，适用于中枢敏化明显的患者。3新兴治疗技术：探索难治性PN的治疗新途径3.2局部毁损与物理治疗：直接破坏病变组织-CO₂激光与点阵激光：对于局限性、增厚的结节，CO₂激光气化可快速去除皮损，点阵激光则通过微热zones刺激胶原再生，改善皮肤外观。治疗后需加强护理，预防感染和色素沉着。-皮损内注射：曲安奈德（10-20mg/mL）或甲氨蝶呤（5-10mg/mL）皮损内注射，可直接作用于局部炎症组织，结节消退率达70%-80%。但需注意注射深度（避免真皮深层），防止皮肤萎缩。-光动力治疗（PDT）：外用5-氨基酮戊酸（ALA）后，用红光照射，通过光敏反应杀伤增生的血管和炎症细胞。研究显示，PDT治疗2次后，PN患者结节体积缩小50%以上，瘙痒评分降低40%，适合对系统治疗禁忌的患者。1233新兴治疗技术：探索难治性PN的治疗新途径3.2局部毁损与物理治疗：直接破坏病变组织3.4个体化治疗与长期管理策略：从“短期控制”到“全程管理”PN的慢性、复发性特征决定了治疗需“个体化、长期化”，需根据患者年龄、皮损类型、伴发疾病、经济状况等因素制定方案（图1）。3新兴治疗技术：探索难治性PN的治疗新途径4.1基于患者特征的个体化选择1-年龄：儿童患者首选外用TCI或JAK抑制剂，避免系统免疫抑制剂；老年患者优先考虑安全性高的生物制剂（如度普利尤单抗）或PDE4抑制剂，减少感染风险。2-皮损范围：局限性皮损（<10个皮损）以外用治疗为主；泛发性皮损需系统治疗（生物制剂/JAK抑制剂）。3-伴发疾病：伴发AD的患者首选度普利尤单抗（同时改善两种疾病）；伴发HBV感染的患者需避免使用JAK抑制剂（可能激活HBV），优先选择外用治疗或抗病毒治疗后再考虑系统治疗。4-经济状况：生物制剂价格较高，经济有限者可选择传统药物（沙利度胺、环孢素）或JAK抑制剂（仿制药逐步上市，成本降低）。3新兴治疗技术：探索难治性PN的治疗新途径4.2长期管理与患者教育0504020301PN的长期管理需关注“瘙痒控制-皮损消退-生活质量改善”的全程目标：-瘙痒日记：指导患者记录瘙痒强度（NRS）、搔抓次数、睡眠质量，评估病情变化和治疗效果；-皮肤护理：教育患者避免搔抓（可戴手套、剪短指甲）、使用保湿剂（含神经酰胺的霜剂）修复屏障、避免热水烫洗（加重瘙痒）；-心理干预：约30%PN患者存在焦虑、抑郁，需联合心理科进行认知行为疗法（CBT）或抗抑郁药物治疗（如舍曲林），改善情绪和瘙痒感知；-定期随访：初始治疗每2-4周评估1次，稳定后每3个月评估1次，根据病情调整治疗方案，避免“症状缓解即停药”导致的复发。3新兴治疗技术：探索难治性PN的治疗新途径4.2长期管理与患者教育4未来展望：从“当前突破”到“全面治愈”的探索尽管PN诊疗已取得显著进展，但仍面临诸多挑战：部