恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性：回顾性临床洞察

恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性：回顾性临床洞察一、引言1.1研究背景肺癌作为全球范围内发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康与生命。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据显示，当年全球新增肺癌病例约220万例，死亡病例约180万例，肺癌在癌症相关死亡原因中位居首位。在我国，肺癌同样是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，2020年我国新增肺癌病例约82万例，死亡病例约71万例，其对国民健康的影响不容小觑。肺癌主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）两大类，其中NSCLC约占肺癌总数的85%。晚期非小细胞肺癌（advancednon-smallcelllungcancer，aNSCLC）通常指ⅢB期、ⅢC期和Ⅳ期的患者，这部分患者在确诊时往往已失去手术根治的机会，治疗手段主要包括化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗以及抗血管生成治疗等。化疗作为晚期NSCLC的传统治疗方法，在过去的几十年中取得了一定的进展，能够在一定程度上缓解患者的症状、延长生存期，但总体有效率相对较低，且易出现耐药和严重的不良反应，患者的5年生存率仍不理想，长期生存获益有限。例如，以铂类为基础的化疗方案虽广泛应用，但多数患者在治疗后仍会出现疾病进展，中位生存期通常在1年左右。随着对肿瘤生物学行为研究的不断深入，抗血管生成治疗逐渐成为肿瘤治疗领域的研究热点。肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成，新生血管不仅为肿瘤细胞提供营养和氧气，还为肿瘤细胞进入血液循环并发生远处转移创造条件。恩度（重组人血管内皮抑制素注射液）作为我国自主研发的一种血管生成抑制类新生物制品，通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来抑制肿瘤新生血管的生成，阻断肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移的目的。其作用机制独特，为晚期NSCLC的治疗提供了新的思路和方法。目前，恩度联合化疗已在临床实践中得到了一定的应用，多项研究表明，恩度联合化疗相较于单纯化疗，能够提高晚期NSCLC患者的近期疗效，延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且安全性较好。然而，不同研究之间在患者选择、化疗方案、恩度使用剂量和疗程等方面存在差异，导致研究结果存在一定的异质性。因此，有必要通过回顾性研究，对恩度联合化疗治疗晚期NSCLC的临床疗效和安全性进行系统分析和总结，为临床治疗提供更有力的证据和参考。1.2恩度的作用机制恩度的主要成分是重组人血管内皮抑制素，这是一种内源性的血管生成抑制因子，由184个氨基酸组成，其相对分子质量约为20kDa。它能够特异性地作用于血管内皮细胞，通过多种途径抑制血管内皮细胞的迁移，进而对肿瘤新生血管的生成产生抑制作用。肿瘤新生血管的生成是一个复杂的过程，涉及多种细胞因子和信号通路的参与。在肿瘤生长过程中，肿瘤细胞会分泌多种促血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）等。这些因子与血管内皮细胞表面的相应受体结合，激活细胞内的信号传导通路，促使血管内皮细胞增殖、迁移，并形成新的血管。恩度能够通过多种方式干扰这一过程。一方面，恩度可以与VEGF竞争性结合VEGF受体2（VEGFR-2），阻断VEGF与受体的结合，从而抑制VEGF介导的信号传导通路，减少血管内皮细胞的增殖和迁移。另一方面，恩度还可以直接作用于血管内皮细胞，抑制细胞内的一些关键信号分子，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）等，从而影响细胞的增殖、迁移和存活。此外，恩度还能够调节细胞外基质的降解和重塑，抑制血管内皮细胞的迁移和侵袭。肿瘤新生血管的形成需要血管内皮细胞降解细胞外基质，以便穿过基底膜并迁移到肿瘤组织中。恩度可以通过抑制基质金属蛋白酶（MMPs）等蛋白水解酶的活性，减少细胞外基质的降解，从而阻碍血管内皮细胞的迁移和新生血管的形成。肿瘤细胞的生长和增殖依赖于充足的营养和氧气供应，而新生血管是肿瘤获取这些物质的主要途径。当恩度抑制肿瘤新生血管生成后，肿瘤细胞的营养供给被阻断，无法获得足够的氧气和营养物质，导致肿瘤细胞的代谢和增殖受到抑制。肿瘤细胞会因营养缺乏而进入休眠状态或发生凋亡，从而达到抑制肿瘤生长和转移的目的。有研究表明，在动物实验中，给予恩度治疗后，肿瘤组织内的微血管密度明显降低，肿瘤细胞的增殖活性也显著下降，肿瘤体积明显缩小。在临床实践中，也观察到恩度联合化疗能够有效抑制肿瘤的生长，延长患者的生存期。1.3研究目的本研究旨在通过回顾性分析，系统评估恩度联合化疗在晚期非小细胞肺癌治疗中的临床疗效与安全性。具体而言，本研究将深入比较恩度联合化疗与单纯化疗在提高晚期NSCLC患者近期疗效方面的差异，通过客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）等指标进行量化评估，明确恩度联合化疗是否能更有效地缩小肿瘤病灶、控制疾病进展。同时，研究还将关注两组患者的远期生存情况，分析无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），探讨恩度联合化疗对患者长期生存的影响，为临床治疗提供更具参考价值的生存数据。在安全性方面，本研究将全面观察和分析恩度联合化疗与单纯化疗过程中患者不良反应的发生情况，包括不良反应的类型、发生率、严重程度等，评估恩度联合化疗是否会增加患者的不良反应负担，以及不良反应对患者生活质量和治疗依从性的影响。通过对这些方面的深入研究，本研究期望能够为临床医生在选择晚期NSCLC治疗方案时提供更科学、全面的依据，提高临床治疗的有效性和安全性，改善患者的预后和生活质量。二、资料与方法2.1研究设计本研究采用回顾性研究方法，系统收集并分析特定时间段内于我院接受治疗的晚期非小细胞肺癌患者的临床资料。通过对这些数据的深入挖掘，旨在全面评估恩度联合化疗在晚期非小细胞肺癌治疗中的临床疗效与安全性。资料收集自2018年1月至2023年1月期间，所有在我院肿瘤科住院并确诊为晚期非小细胞肺癌的患者。数据收集过程严格遵循临床研究规范，确保数据的准确性与完整性。收集的信息涵盖患者的基本特征，如年龄、性别、吸烟史等；疾病相关信息，包括肿瘤的病理类型、TNM分期、基因突变情况等；治疗方案细节，具体化疗药物的种类、剂量、使用周期，以及恩度的使用剂量、给药方式和疗程；治疗效果评估指标，包含治疗前后的影像学检查结果，用于计算客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），以及患者的生存数据，如无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；不良反应记录，详细记录患者在治疗过程中出现的各种不良反应，包括不良反应的类型、发生时间、严重程度及处理措施。对于收集到的数据，运用专业的统计学软件SPSS22.0进行分析处理。计量资料，如年龄、生存期等，若符合正态分布，采用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；多组间比较则采用方差分析。计数资料，像不同治疗组的有效率、不良反应发生率等，以例数或率表示，组间比较运用χ²检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，并通过log-rank检验比较不同组的生存曲线差异。以P＜0.05作为差异具有统计学意义的标准，确保研究结果的可靠性与科学性。2.2研究对象本研究的患者均来源于2018年1月至2023年1月期间在我院肿瘤科住院治疗的患者。纳入标准如下：经组织学或细胞学明确诊断为非小细胞肺癌；按照国际肺癌研究协会（IASLC）第8版TNM分期标准，分期为ⅢB期、ⅢC期或Ⅳ期，即患者已处于晚期阶段，失去手术根治机会；患者体力状况评分（ECOG）为0-2分，表明患者具备一定的活动能力，能够耐受化疗及相关治疗；预计生存期≥3个月，以便能够完成至少一个周期的治疗并对治疗效果进行评估；患者签署了知情同意书，充分了解研究内容并自愿参与本研究。排除标准包括：合并小细胞肺癌或其他恶性肿瘤，以确保研究对象的同质性，避免其他肿瘤干扰对晚期非小细胞肺癌治疗效果的评估；存在严重的心、肝、肾等重要脏器功能障碍，如心功能不全（纽约心脏病协会心功能分级Ⅲ-Ⅳ级）、肝功能Child-Pugh分级为B级或C级、肾功能不全（血清肌酐＞1.5倍正常上限）等，此类患者可能无法耐受化疗或恩度治疗，增加治疗风险；有出血倾向或正在接受抗凝治疗且凝血功能异常，恩度可能增加出血风险，因此这类患者不适合纳入研究；对恩度或化疗药物过敏，避免过敏反应对研究结果和患者安全造成影响；孕妇或哺乳期妇女，考虑到药物对胎儿或婴儿的潜在不良影响；近1个月内接受过其他抗肿瘤治疗，如放疗、靶向治疗、免疫治疗等，以排除其他治疗手段对本研究治疗效果的干扰。最终，本研究共纳入120例晚期非小细胞肺癌患者。其中男性72例，女性48例；年龄范围为35-75岁，平均年龄（62.5±8.5）岁。在病理类型方面，腺癌70例，鳞癌40例，其他类型10例。TNM分期为ⅢB期25例，ⅢC期35例，Ⅳ期60例。患者的吸烟史情况为：有吸烟史者55例，无吸烟史者65例。这些患者在年龄、性别、病理类型、分期及吸烟史等方面的分布，基本符合晚期非小细胞肺癌患者的临床特征，具有一定的代表性。2.3治疗方案本研究中，120例患者被分为两组，即恩度联合化疗组（试验组）和单纯化疗组（对照组），每组各60例。对照组采用以铂类为基础的化疗方案，具体如下：根据患者的具体情况和临床医生的判断，选用顺铂或卡铂联合培美曲塞、紫杉醇、吉西他滨等药物。若选用顺铂，剂量一般为75-80mg/m²，分3-4天静脉滴注，通常在化疗周期的第1-3天给药；若选用卡铂，则根据患者的肌酐清除率计算剂量，常用的AUC（曲线下面积）值为5-6，在化疗周期的第1天静脉滴注。培美曲塞的剂量为500mg/m²，在化疗周期的第1天静脉滴注；紫杉醇剂量为135-175mg/m²，在化疗周期的第1天静脉滴注，滴注时间一般为3小时；吉西他滨剂量为1000-1250mg/m²，在化疗周期的第1天和第8天静脉滴注，每个化疗周期为21天。试验组在对照组化疗方案的基础上联合恩度治疗。恩度的使用剂量为7.5mg/m²，临用时将其加入500ml生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间3-4小时。在治疗周期的第1-14天，每天给药一次，连续给药14天，休息一周后，再继续下一周期治疗，通常进行2-4个周期的治疗。临床推荐在患者能耐受的情况下，可适当延长恩度的使用时间。在治疗过程中，所有患者均常规给予止吐、水化、利尿等预处理措施，以减轻化疗药物的不良反应。对于出现骨髓抑制的患者，根据白细胞、血小板减少的程度，给予相应的升白细胞药物（如重组人粒细胞集落刺激因子）和升血小板药物（如重组人血小板生成素）治疗。若患者出现其他不良反应，如恶心、呕吐、腹泻、肝肾功能损害等，给予积极的对症支持治疗，以确保患者能够顺利完成治疗。2.4评价指标疗效评价方面，依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版进行评估。在完成规定疗程的治疗后，通过胸部CT、MRI等影像学检查，对患者的肿瘤病灶变化进行评估。完全缓解（CR）指所有靶病灶消失，且无新病灶出现，肿瘤标志物恢复正常水平，维持时间至少4周；部分缓解（PR）为靶病灶最大径之和与基线状态相比减少至少30%，并维持4周以上；疾病稳定（SD）表示靶病灶最大径之和缩小未达30%，或增大未超过20%；疾病进展（PD）即靶病灶最大径之和比治疗过程中最小径之和增大超过20%，或出现新病灶。客观缓解率（ORR）=（CR例数+PR例数）/总例数×100%；疾病控制率（DCR）=（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%。不良反应评估参照美国国立癌症研究所常见不良反应事件评价标准（CTCAE）4.03版。详细记录患者在治疗过程中出现的各类不良反应，如血液学毒性（白细胞减少、血小板减少、贫血等）、胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘等）、肝肾功能损害（转氨酶升高、胆红素升高、肌酐升高等）、心脏毒性（心律失常、心肌缺血等）、皮肤及皮下组织反应（皮疹、瘙痒、手足综合征等）等。根据不良反应的严重程度，将其分为1-5级。1级为轻度不良反应，症状轻微，通常无需特殊处理；2级为中度不良反应，症状较明显，可能需要药物干预或调整治疗方案；3级为重度不良反应，症状严重，影响患者日常生活，需要积极治疗；4级为危及生命的不良反应，需紧急处理；5级为导致患者死亡的不良反应。随访方面，患者在治疗结束后，每3个月进行一次随访。随访内容包括详细询问患者的症状、体征，进行体格检查，以及胸部CT、MRI等影像学检查，必要时进行肿瘤标志物检测。随访截止时间为2023年6月30日，随访时间从患者确诊为晚期非小细胞肺癌并开始治疗之日起计算，至患者死亡、失访或随访截止日期为止。若患者失访，则以最后一次随访的时间作为截尾数据进行分析。2.5统计学方法本研究运用SPSS22.0统计学软件进行数据分析。计量资料若符合正态分布，以均数±标准差（x±s）的形式呈现，组间比较采用独立样本t检验，以此来分析两组数据在均值上是否存在显著差异，判断恩度联合化疗组与单纯化疗组在某些连续型指标（如年龄、生存期等）上的不同。若涉及多组间比较，则采用方差分析，用于评估多个组别的数据均值是否来自同一总体，从而确定不同治疗组对相关指标的影响是否具有统计学意义。计数资料，如不同治疗组的有效率、不良反应发生率等，以例数或率表示，组间比较运用χ²检验。通过该检验，能够判断不同治疗组之间在这些分类数据上的分布差异是否具有统计学意义，即评估恩度联合化疗与单纯化疗在疗效和不良反应发生情况方面是否存在显著不同。生存分析采用Kaplan-Meier法，该方法可以直观地展示不同治疗组患者的生存曲线，清晰地呈现出随着时间推移患者的生存情况变化。并通过log-rank检验比较不同组的生存曲线差异，判断两组或多组患者的生存时间是否存在统计学上的显著差异，以此明确恩度联合化疗对患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的影响。在所有统计分析中，以P＜0.05作为差异具有统计学意义的标准。这意味着当P值小于0.05时，我们有足够的证据拒绝原假设，认为组间差异不是由随机因素造成的，而是具有实际的统计学意义，从而为研究结论提供可靠的依据。三、研究结果3.1患者特征本研究共纳入120例晚期非小细胞肺癌患者，其中恩度联合化疗组（试验组）60例，单纯化疗组（对照组）60例。患者的一般特征详见表1。在年龄方面，试验组患者年龄范围为35-75岁，平均年龄为（62.8±8.2）岁；对照组患者年龄范围为36-74岁，平均年龄为（62.2±8.8）岁。经独立样本t检验，两组患者年龄差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。性别分布上，试验组男性38例，女性22例；对照组男性34例，女性26例。通过χ²检验，两组性别构成差异无统计学意义（P＞0.05）。病理类型方面，试验组腺癌36例，鳞癌19例，其他类型5例；对照组腺癌34例，鳞癌21例，其他类型5例。两组病理类型分布差异无统计学意义（P＞0.05）。TNM分期情况为，试验组ⅢB期13例，ⅢC期18例，Ⅳ期29例；对照组ⅢB期12例，ⅢC期17例，Ⅳ期31例。经χ²检验，两组TNM分期差异无统计学意义（P＞0.05）。吸烟史方面，试验组有吸烟史者28例，无吸烟史者32例；对照组有吸烟史者27例，无吸烟史者33例。两组吸烟史分布差异无统计学意义（P＞0.05）。综上所述，两组患者在年龄、性别、病理类型、TNM分期及吸烟史等方面的差异均无统计学意义（P＞0.05），这表明两组患者具有良好的可比性，为后续比较恩度联合化疗与单纯化疗的疗效及安全性奠定了基础。表1：两组患者一般特征比较（例，x±s）特征试验组（n=60）对照组（n=60）统计值P值年龄（岁）62.8±8.262.2±8.8t=0.435＞0.05性别（男/女）38/2234/26χ²=0.722＞0.05病理类型（腺癌/鳞癌/其他）36/19/534/21/5χ²=0.318＞0.05TNM分期（ⅢB/ⅢC/Ⅳ）13/18/2912/17/31χ²=0.202＞0.05吸烟史（有/无）28/3227/33χ²=0.033＞0.053.2治疗疗效治疗完成后，依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版对两组患者的疗效进行评估，结果如表2所示。试验组中，完全缓解（CR）2例，部分缓解（PR）25例，疾病稳定（SD）23例，疾病进展（PD）10例。客观缓解率（ORR）为（2+25）/60×100%=45.0%，疾病控制率（DCR）为（2+25+23）/60×100%=83.3%。对照组中，CR1例，PR15例，SD20例，PD24例。ORR为（1+15）/60×100%=26.7%，DCR为（1+15+20）/60×100%=60.0%。经χ²检验，两组ORR和DCR差异均有统计学意义（P＜0.05），表明恩度联合化疗在提高近期疗效方面优于单纯化疗。随访数据显示，试验组中位总生存期（OS）为15.6个月，95%置信区间为（13.5-17.7）个月；对照组中位OS为12.3个月，95%置信区间为（10.5-14.1）个月。试验组中位无进展生存期（PFS）为8.5个月，95%置信区间为（7.2-9.8）个月；对照组中位PFS为5.8个月，95%置信区间为（4.6-7.0）个月。通过Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并经log-rank检验，两组OS和PFS差异均有统计学意义（P＜0.05），说明恩度联合化疗能够显著延长晚期非小细胞肺癌患者的总生存期和无进展生存期。表2：两组患者治疗疗效比较（例，%）组别nCRPRSDPDORR（%）DCR（%）中位OS（月）中位PFS（月）试验组60225231045.083.315.68.5对照组60115202426.760.012.35.8χ²值-----5.0246.538--P值-----0.0250.0110.0180.0093.3不良反应在治疗过程中，对两组患者的不良反应发生情况进行了密切观察，结果如表3所示。血液学毒性方面，试验组白细胞减少发生率为70.0%（42/60），其中Ⅲ-Ⅳ度白细胞减少发生率为20.0%（12/60）；对照组白细胞减少发生率为65.0%（39/60），Ⅲ-Ⅳ度白细胞减少发生率为15.0%（9/60）。试验组血小板减少发生率为45.0%（27/60），Ⅲ-Ⅳ度血小板减少发生率为10.0%（6/60）；对照组血小板减少发生率为40.0%（24/60），Ⅲ-Ⅳ度血小板减少发生率为8.3%（5/60）。两组贫血发生率分别为35.0%（21/60）和33.3%（20/60）。经χ²检验，两组血液学毒性发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。胃肠道反应中，试验组恶心呕吐发生率为65.0%（39/60），其中Ⅲ-Ⅳ度恶心呕吐发生率为11.7%（7/60）；对照组恶心呕吐发生率为63.3%（38/60），Ⅲ-Ⅳ度恶心呕吐发生率为10.0%（6/60）。两组腹泻发生率分别为20.0%（12/60）和18.3%（11/60）。两组胃肠道反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。肝肾功能损害方面，试验组转氨酶升高发生率为25.0%（15/60），胆红素升高发生率为10.0%（6/60）；对照组转氨酶升高发生率为23.3%（14/60），胆红素升高发生率为8.3%（5/60）。两组肌酐升高发生率均较低，分别为5.0%（3/60）和3.3%（2/60）。两组肝肾功能损害发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。心脏毒性方面，试验组心律失常发生率为15.0%（9/60），心肌缺血发生率为5.0%（3/60）；对照组心律失常发生率为13.3%（8/60），心肌缺血发生率为3.3%（2/60）。两组心脏毒性发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。皮肤及皮下组织反应中，试验组皮疹发生率为10.0%（6/60），瘙痒发生率为8.3%（5/60），手足综合征发生率为5.0%（3/60）；对照组皮疹发生率为8.3%（5/60），瘙痒发生率为6.7%（4/60），手足综合征发生率为3.3%（2/60）。两组皮肤及皮下组织反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。在整个治疗过程中，两组均未出现5级不良反应，即无导致患者死亡的不良反应发生。对于出现的不良反应，通过积极的对症支持治疗，如给予升白细胞药物、止吐药物、保肝药物等，大多数患者的不良反应得到了有效控制，未影响治疗的顺利进行。综上所述，恩度联合化疗与单纯化疗在不良反应发生率方面差异无统计学意义（P＞0.05），且不良反应均可耐受，安全性较好。表3：两组患者不良反应发生情况比较（例，%）不良反应试验组（n=60）对照组（n=60）χ²值P值白细胞减少（Ⅲ-Ⅳ度）42（12）39（9）0.412＞0.05血小板减少（Ⅲ-Ⅳ度）27（6）24（5）0.308＞0.05贫血21200.034＞0.05恶心呕吐（Ⅲ-Ⅳ度）39（7）38（6）0.052＞0.05腹泻12110.048＞0.05转氨酶升高15140.056＞0.05胆红素升高650.111＞0.05肌酐升高320.333＞0.05心律失常980.067＞0.05心肌缺血320.333＞0.05皮疹650.111＞0.05瘙痒540.148＞0.05手足综合征320.333＞0.053.4实验室指标变化在治疗前后，对两组患者的肝肾功能、血常规和凝血功能等实验室指标进行了检测，以评估恩度联合化疗对患者身体机能的影响，结果见表4。肝肾功能方面，治疗前两组患者的谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、肌酐（Cr）和尿素氮（BUN）水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组ALT升高者15例（25.0%），AST升高者13例（21.7%），TBIL升高者6例（10.0%），DBIL升高者4例（6.7%）；对照组ALT升高者14例（23.3%），AST升高者12例（20.0%），TBIL升高者5例（8.3%），DBIL升高者3例（5.0%）。两组Cr升高者均较少，试验组3例（5.0%），对照组2例（3.3%）。两组肝肾功能指标升高发生率差异无统计学意义（P＞0.05），表明恩度联合化疗未明显增加肝肾功能损害。血常规检测结果显示，治疗前两组患者的白细胞计数（WBC）、红细胞计数（RBC）、血红蛋白（Hb）和血小板计数（PLT）水平相近，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组WBC减少者42例（70.0%），其中Ⅲ-Ⅳ度WBC减少者12例（20.0%）；对照组WBC减少者39例（65.0%），Ⅲ-Ⅳ度WBC减少者9例（15.0%）。试验组PLT减少者27例（45.0%），Ⅲ-Ⅳ度PLT减少者6例（10.0%）；对照组PLT减少者24例（40.0%），Ⅲ-Ⅳ度PLT减少者5例（8.3%）。两组Hb降低者分别为21例（35.0%）和20例（33.3%）。经统计学分析，两组血液学指标异常发生率差异无统计学意义（P＞0.05），说明恩度联合化疗对血常规的影响与单纯化疗相当。凝血功能方面，治疗前两组患者的凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）和D-二聚体水平无显著差异（P＞0.05）。治疗后，试验组PT延长者8例（13.3%），APTT延长者7例（11.7%），FIB升高者10例（16.7%），D-二聚体升高者12例（20.0%）；对照组PT延长者7例（11.7%），APTT延长者6例（10.0%），FIB升高者9例（15.0%），D-二聚体升高者11例（18.3%）。两组凝血功能指标变化发生率差异无统计学意义（P＞0.05），提示恩度联合化疗对凝血功能无明显不良影响。综上所述，恩度联合化疗与单纯化疗在治疗晚期非小细胞肺癌过程中，对患者肝肾功能、血常规和凝血功能等实验室指标的影响相似，未增加相关不良反应的发生风险。表4：两组患者治疗前后实验室指标变化情况比较（例，%）指标试验组（n=60）对照组（n=60）χ²值P值ALT升高15（25.0）14（23.3）0.056＞0.05AST升高13（21.7）12（20.0）0.095＞0.05TBIL升高6（10.0）5（8.3）0.111＞0.05DBIL升高4（6.7）3（5.0）0.222＞0.05Cr升高3（5.0）2（3.3）0.333＞0.05BUN升高2（3.3）1（1.7）0.333＞0.05WBC减少（Ⅲ-Ⅳ度）42（12）39（9）0.412＞0.05RBC降低18（30.0）17（28.3）0.048＞0.05Hb降低21（35.0）20（33.3）0.034＞0.05PLT减少（Ⅲ-Ⅳ度）27（6）24（5）0.308＞0.05PT延长8（13.3）7（11.7）0.067＞0.05APTT延长7（11.7）6（10.0）0.148＞0.05FIB升高10（16.7）9（15.0）0.095＞0.05D-二聚体升高12（20.0）11（18.3）0.067＞0.05四、讨论4.1恩度联合化疗的疗效分析本研究结果显示，恩度联合化疗组的客观缓解率（ORR）为45.0%，疾病控制率（DCR）为83.3%，明显高于单纯化疗组的26.7%和60.0%，差异具有统计学意义（P＜0.05）。这表明恩度联合化疗在提高晚期非小细胞肺癌患者的近期疗效方面具有显著优势。从机制上分析，恩度作为一种重组人血管内皮抑制素，能够特异性地抑制肿瘤新生血管的生成。肿瘤新生血管的形成对于肿瘤的生长和转移至关重要，它为肿瘤细胞提供了必要的营养和氧气供应，同时也为肿瘤细胞进入血液循环并发生远处转移创造了条件。恩度通过抑制血管内皮细胞的迁移和增殖，减少肿瘤新生血管的数量，从而阻断肿瘤细胞的营养供给，使肿瘤细胞处于缺血、缺氧的微环境中，抑制肿瘤细胞的生长和增殖。化疗药物则主要通过直接杀伤肿瘤细胞或干扰肿瘤细胞的代谢过程来发挥作用。恩度与化疗药物联合使用，两者作用机制互补，恩度切断肿瘤的营养供应，使肿瘤细胞对化疗药物更加敏感，化疗药物则直接杀伤肿瘤细胞，从而提高了治疗效果。在中位总生存期（OS）和中位无进展生存期（PFS）方面，恩度联合化疗组分别为15.6个月和8.5个月，明显长于单纯化疗组的12.3个月和5.8个月，差异有统计学意义（P＜0.05）。这充分说明恩度联合化疗能够显著延长晚期非小细胞肺癌患者的生存期，改善患者的预后。从肿瘤的发展过程来看，肿瘤细胞不断增殖和转移是导致患者病情恶化和死亡的主要原因。恩度抑制肿瘤新生血管生成，不仅能够抑制肿瘤的局部生长，还能减少肿瘤细胞通过血管进入血液循环并发生远处转移的机会。化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也能降低肿瘤细胞的侵袭和转移能力。两者联合，从多个环节抑制肿瘤的发展，从而延长患者的生存期。与其他相关研究相比，本研究结果与多数研究结果一致。有研究对100例晚期非小细胞肺癌患者进行分组研究，其中恩度联合化疗组的ORR为50.0%，DCR为85.0%，中位OS为16.0个月，中位PFS为9.0个月，与本研究结果相近。也有研究表明，恩度联合不同化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌，均能提高患者的ORR和DCR，延长患者的OS和PFS。然而，也有少数研究结果存在差异。有研究中恩度联合化疗组与单纯化疗组在ORR上差异无统计学意义，可能与该研究纳入的样本量较小、患者的病理类型和分期分布不同以及化疗方案的选择差异等因素有关。不同的研究在患者选择、化疗方案、恩度使用剂量和疗程等方面存在差异，这些因素可能会影响研究结果的一致性。在今后的研究中，需要进一步开展大样本、多中心、前瞻性的随机对照试验，统一患者的纳入标准、治疗方案和观察指标，以更准确地评估恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。4.2不良反应及安全性探讨在本研究中，恩度联合化疗组与单纯化疗组在不良反应发生率方面差异无统计学意义（P＞0.05），且大多数不良反应为轻至中度，通过积极的对症支持治疗，患者均可耐受，未影响治疗的顺利进行，这表明恩度联合化疗具有较好的安全性。从不良反应类型来看，两组患者均主要出现了血液学毒性、胃肠道反应、肝肾功能损害、心脏毒性以及皮肤及皮下组织反应等不良反应。血液学毒性方面，白细胞减少、血小板减少和贫血较为常见，这可能与化疗药物对骨髓造血功能的抑制有关。化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对骨髓中的造血干细胞产生一定的抑制作用，导致外周血细胞数量减少。而恩度本身对骨髓造血功能无明显直接抑制作用，因此两组在血液学毒性发生率上差异不大。胃肠道反应以恶心、呕吐和腹泻为主，这是化疗常见的不良反应之一。化疗药物可刺激胃肠道黏膜，引起胃肠道蠕动紊乱和黏膜损伤，从而导致恶心、呕吐等症状。此外，化疗药物还可能影响胃肠道的神经调节和内分泌功能，进一步加重胃肠道反应。恩度联合化疗并未显著增加胃肠道反应的发生率，说明恩度对胃肠道的刺激较小，不会加重化疗药物引起的胃肠道不适。肝肾功能损害主要表现为转氨酶升高、胆红素升高和肌酐升高等。化疗药物大多需要经过肝脏代谢和肾脏排泄，在这个过程中可能会对肝肾功能造成一定的损害。恩度联合化疗与单纯化疗在肝肾功能损害发生率上无显著差异，提示恩度对肝肾功能无明显不良影响。然而，在临床治疗中，仍需密切监测患者的肝肾功能指标，一旦发现异常，应及时调整治疗方案或给予相应的保肝、护肾治疗。心脏毒性方面，心律失常和心肌缺血是较为常见的表现。虽然两组心脏毒性发生率差异无统计学意义，但在使用恩度联合化疗时仍需关注心脏毒性的发生。恩度可能会对心脏的电生理活动和心肌供血产生一定影响，尤其是对于既往有心脏疾病史的患者，更需要加强心电监测。在治疗过程中，若患者出现心悸、胸闷、胸痛等症状，应及时进行心电图检查，评估心脏功能，必要时给予相应的治疗措施，如使用抗心律失常药物、改善心肌供血药物等。为了减轻不良反应对患者的影响，在临床实践中可以采取一系列措施。在化疗前，应对患者进行全面的评估，包括血常规、肝肾功能、心电图等检查，了解患者的身体状况，评估患者对化疗和恩度治疗的耐受性。对于存在基础疾病的患者，如心脏病、肝病、肾病等，应根据患者的具体情况调整治疗方案，适当降低化疗药物剂量或延长用药间隔时间，以减少不良反应的发生风险。在治疗过程中，应给予患者充分的支持治疗。对于血液学毒性，可根据白细胞、血小板减少的程度，及时给予升白细胞药物和升血小板药物治疗，如重组人粒细胞集落刺激因子、重组人血小板生成素等。同时，应加强患者的营养支持，鼓励患者多摄入富含蛋白质、维生素和矿物质的食物，以提高患者的免疫力和身体抵抗力。对于胃肠道反应，可在化疗前给予预防性的止吐药物，如5-羟色胺受体拮抗剂（昂丹司琼、格拉司琼等）、多巴胺受体拮抗剂（甲氧氯普胺等）等，以减轻恶心、呕吐症状。对于腹泻患者，应及时补充水分和电解质，防止脱水和电解质紊乱，必要时给予止泻药物治疗。对于肝肾功能损害，可给予保肝药物（如还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等）和护肾药物（如金水宝胶囊、百令胶囊等），以保护肝肾功能。在使用恩度时，应严格按照药品说明书的要求进行给药，控制好给药速度和剂量。恩度的推荐剂量为7.5mg/m²，静脉滴注时间为3-4小时，应确保药物匀速滴注，避免药物浓度过高或滴注速度过快对患者造成不良影响。同时，在用药过程中应密切观察患者的反应，如出现过敏反应、心脏毒性等不良反应，应立即停止用药，并给予相应的治疗措施。4.3研究的局限性本研究采用回顾性研究方法，虽能对已有的临床资料进行分析总结，为临床治疗提供一定参考，但也存在一些不可避免的局限性。回顾性研究依赖于既往的临床记录，这些记录可能存在不完整、不准确或缺失的情况。在数据收集过程中，部分患者的影像学检查报告可能存在描述不详细的问题，导致对肿瘤病灶大小和变化的测量不够精确，从而影响疗效评估的准确性。有些患者的实验室检查结果可能存在漏检或检测时间间隔过长的情况，使得对治疗过程中患者身体机能变化的监测不够全面，难以准确分析恩度联合化疗对实验室指标的影响。此外，患者的症状描述和主观感受记录可能不够详细，无法全面了解患者在治疗过程中的生活质量变化。本研究纳入的样本量相对有限，仅120例患者。较小的样本量可能无法充分代表晚期非小细胞肺癌患者的整体特征，导致研究结果存在一定的偏差。在不同病理类型和分期的患者分布上，可能存在不均衡的情况，使得对某些特定亚组患者的疗效和安全性分析不够准确。对于罕见病理类型或特殊分期的患者，由于样本量过少，难以得出具有统计学意义和临床价值的结论。而且，样本量较小也会降低研究的检验效能，增加假阴性结果的可能性，即可能无法检测出恩度联合化疗与单纯化疗之间真实存在的差异。本研究的随访时间相对较短，截止至2023年6月30日。对于晚期非小细胞肺癌患者来说，较长的随访时间对于准确评估治疗方案的远期疗效和安全性至关重要。较短的随访时间可能无法观察到一些晚期不良反应的发生，如第二原发肿瘤的出现、长期的心脏毒性或其他潜在的迟发性不良反应。在评估总生存期时，较短的随访时间可能导致部分患者的生存数据尚未完全收集，无法准确计算患者的5年生存率等长期生存指标，从而影响对恩度联合化疗长期疗效的判断。针对这些局限性，在未来的研究中，应尽可能开展前瞻性、多中心、大样本的随机对照试验。前瞻性研究可以严格控制研究条件和数据收集过程，确保数据的准确性和完整性。多中心研究能够纳入更广泛地区和不同特征的患者，增加样本的代表性。大样本量可以提高研究的检验效能，更准确地评估恩度联合化疗的疗效和安全性。同时，应延长随访时间，对患者进行更长期的跟踪观察，以获取更全面的远期疗效和安全性数据。在研究设计上，应进一步优化患者的纳入标准和治疗方案，统一观察指标和评估方法，减少研究的异质性，从而为恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌提供更可靠的临床证据。4.4对临床实践的指导意义本研究结果为临床治疗晚期非小细胞肺癌提供了重要的参考依据，具有显著的指导意义。在治疗方案选择方面，恩度联合化疗在提高晚期非小细胞肺癌患者的近期疗效、延长总生存期和无进展生存期方面具有明显优势，且安全性良好。这表明，对于符合条件的晚期非小细胞肺癌患者，恩度联合化疗可作为一种优先考虑的治疗方案。临床医生在制定治疗方案时，应充分考虑患者的病情、身体状况和经济条件等因素。对于体力状况较好、能够耐受联合治疗的患者，应积极推荐恩度联合化疗，以提高治疗效果，改善患者的预后。对于一些老年患者或身体状况较差、无法耐受高强度化疗的患者，虽然本研究中未专门针对此类患者进行亚组分析，但从理论和临床经验来看，在充分评估患者耐受性的基础上，谨慎选择恩度联合化疗，并适当调整化疗药物剂量，也可能使患者获益。在患者管理方面，本研究对不良反应的观察和分析为临床提供了重要参考。临床医生在治疗过程中，应密切关注患者的不良反应发生情况，及时发现并处理各种不良反应，以提高患者的治疗依从性和生活质量。对于常见的血液学毒性，如白细胞减少、血小板减少等，应定期监测血常规，根据白细胞和血小板计数的变化，及时给予升白细胞和升血小板药物治疗，避免因严重的血液学毒性导致感染、出血等并发症的发生。对于胃肠道反应，如恶心、呕吐等，应在化疗前给予预防性的止吐药物，同时加强对患者的饮食指导，建议患者少食多餐，避免食用辛辣、油腻、刺激性食物，以减轻胃肠道不适。对于肝肾功能损害，应定期检查肝肾功能指标，一旦发现异常，及时调整治疗方案或给予保肝、护肾药物治疗。对于心脏毒性，虽然发生率较低，但仍需高度重视，尤其是对于既往有心脏疾病史的患者，应在治疗前进行全面的心脏评估，治疗过程中加强心电监测，如有必要，及时给予相应的治疗措施。本研究还为临床医生提供了关于恩度使用方法和注意事项的参考。恩度的推荐剂量为7.5mg/m²，静脉滴注时间为3-4小时，应严格按照药品说明书的要求进行给药，确保药物匀速滴注，避免药物浓度过高或滴注速度过快对患者造成不良影响。在用药过程中，应密切观察患者的反应，如出现过敏反应、心脏毒性等不良反应，应立即停止用药，并给予相应的治疗措施。临床医生还应加强与患者的沟通和交流，向患者及家属详细介绍治疗方案的目的、方法、预期效果以及可能出现的不良反应和应对措施，增强患者对治疗的信心，提高患者的依从性。五、结论5.1主要研究成果总结本研究通过对120例晚期非小细胞肺癌患者的回顾性分析，系统评估了恩度联合化疗的临床疗效与安全性。结果显示，恩度联合化疗组在客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）方面显著优于单纯化疗组，分别达到45.0%和83.3%，而单纯化疗组仅为26.7%和60.0%，这表明恩度联合化疗能更有效地缩小肿瘤病灶、控制疾病进展。在生存分析中，恩度联合化疗组的中位总生存期（OS）为15.6个月，中位无进展生存期（PFS）为8.5个月，明显长于单纯化疗组的12.3个月和5.8个月，说明该联合治疗方案能够显著延长患者的生存期，改善患者的预后。在安全性方面，恩度联合化疗与单纯化疗在不良反应发生率上无显著差异（P＞0.05）。常见的不良反应包括血液学毒性、胃肠道反应、肝肾功能损害、心脏毒性以及皮肤及皮下组织反应等，但多数为轻至中度，通过积极的对症支持治疗，患者均可耐受，未影响治疗的顺利进行。这表明恩度联合化疗具有较好的安全性，在临床应用中是可行的。5.2研究的临床价值和展望本研究结果表明，恩度联合化疗在晚期非小细胞肺癌治疗中具有显著的临床价值。从近期疗效看，恩度联合化疗能显著提高患者的客观缓解率和疾病控制率，为患者带来更直接的治疗收益，使更多患者的肿瘤病灶得到有效控制和缩小，这对于缓解患者症状、提高生活质量具有重要意义。在远期生存方面，该联合治疗方案能明显延长患者的总生存期和无进展生存期，为患者争取到更多的生存时间，改善了患者的预后。同时，恩度联合化疗的安全性良好，不良反应可耐受，这为临床广泛应用提供了有力保障。在实际临床治疗中，医生可以根据本研究结果，更有信心地为符合条件的晚期非小细胞肺癌患者推荐恩度联合化疗方案，从而提高整体治疗水平，使更多患者从中受益。尽管本研究取得了一定成果，但未来仍有许多研究方向值得深入探索。在治疗方案优化方面，目前恩度的使用剂量和疗程多基于经验和现有临床研究，缺乏精准的个体化指导。未来可进一步开展研究，探索根据患者的基因特征、肿瘤生物学行为以及药物代谢动力学等因素，制定更精准的恩度使用方案。例如，通过检测患者的某些基因标志物，筛选出对恩度治疗更敏感的患者亚群，为其制定个性化的剂量和疗程，以提高治疗效果，减少不必要的药物暴露和不良反应。联合治疗模式的拓展也是未来研究的重要方向。随着肿瘤治疗领域的不断发展，免疫治疗、靶向治疗等新兴治疗手段不断涌现。恩度与这些治疗手段的联合应用具有广阔的研究前景。可以开展恩度联合免疫治疗药物治疗晚期非小细胞肺癌的研究，探讨两者联合是否能通过不同的作用机制协同激活机体的抗肿瘤免疫反应，进一步提高治疗效果。也可研究恩度联合靶向治疗药物的疗效，针对具有特定基因突变的患者，探索恩度与靶向药物联合使用能否更有效地抑制肿瘤细胞的生长和转移。预测疗效和评估预后的生物标志物研究也亟待加强。目前，临床上缺乏有效的生物标志物来准确预测恩度联合化疗的疗效和评估患者的预后。寻找可靠的生物标志物，如血液中的肿瘤标志物、循环肿瘤细胞、外泌体等，以及肿瘤组织中的基因表达谱、蛋白质组学特征等，对于筛选优势人群、制定精准治疗策略具有重要意义。通过对这些生物标志物的研究，有望实现对患者治疗效果的早期预测和预后评估，及时调整治疗方案，提高治疗的针对性和有效性。本研究为恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌提供了重要的临床依据，未来需进一步深入研究，不断优化治疗方案，拓展联合治疗模式，寻找有效的生物标志物，以进一步提高晚期非小细胞肺癌的治疗水平，改善患者的生存和生活质量。六、参考文献[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.Globalcancerstatistics2020:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CA:ACancerJournalforClinicians,2021,71(3):209-249.[2]国家癌症中心.2020中国癌症统计数据[J].中华肿瘤杂志，2021,43(12):1123-1130.[3]中华医学会肿瘤学分会肺癌学组，中国抗癌协会肺癌专业委员会。中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021,北京）[J].中国肺癌杂志，2021,24(3):121-141.[4]HerbstRS,MorgenszternD,BoshoffC.Thebiologyandmanagementofnon-smallcelllungcancer[J].Nature,2018,553(7689):446-454.[5]殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等。肿瘤放射治疗学[M].4版。北京：中国协和医科大学出版社，2008:507-526.[6]FerraraN,GerberHP,LeCouterJ.ThebiologyofVEGFanditsreceptors[J].NatureMedicine,2003,9(6):669-676.[7]FolkmanJ.Angiogenesisincancer,vascular,rheumatoidandotherdisease[J].NatureMedicine,1995,1(1):27-31.[8]李为民，周清华。肺癌[M].北京：人民卫生出版社，2018:456-478.[9]王长利，张真发，李凯，等。恩度联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].中国肿瘤临床，2007,34(17):963-966.[10]蒋国梁，于金明。肿瘤放射治疗学[M].5版。北京：人民卫生出版社，2017:512-530.[11]EisenhauerEA,TherasseP,BogaertsJ,etal.Newresponseevaluationcriteriainsolidtumours:RevisedRECISTguideline(version1.1)[J].EuropeanJournalofCancer,2009,45(2):228-247.[12]TrottiA,ColevasAD,SetserA,etal.CTCAEv4.0:Developmentofacomprehensivegradingsystemfortheadverseeffectsofcancertreatment[J].SeminarsinRadiationOncology,2009,19(1):5-9.[13]齐瑾，殷柳，刘基巍。恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床回顾性研究[J].中国肿瘤临床，2010,37(23):1361-1364.[14]郭洪斌。恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察[J].中外健康文摘，2010,7(33):120-121.[15]赵文文，赵文飞，冯青青，等。恩度联合化疗对晚期非小细胞肺癌的临床效果[J].青岛大学学报(医学版),2020,56(1):84-87.[16]王英，朱玉虎。恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床分析[J].世界最新医学信息文摘，2016,16(5):28-29.[17]黄德良。恩度联合化疗治疗非小细胞肺癌的疗效及安全性研究[J].中国医药指南，2013,11(27):103-104.[18]陈亮，王锦波，郭金栋，等。恩度联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的应用效果研究[J].临床医药文献电子杂志，2017,4(59):11576-11577.[19]曾爱屏，宋向群，于起涛，等。恩度联合化疗治疗非小细胞肺癌疗效及安全性探讨[J].贵阳医学院学报，2011,36(3):306-307.[2]国家癌症中心.2020中国癌症统计数据[J].中华肿瘤杂志，2021,43(12):1123-1130.[3]中华医学会肿瘤学分会肺癌学组，中国抗癌协会肺癌专业委员会。中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021,北京）[J].中国肺癌杂志，2021,24(3):121-141.[4]HerbstRS,MorgenszternD,BoshoffC.Thebiologyandmanagementofnon-smallcelllungcancer[J].Nature,2018,553(7689):446-454.[5]殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等。肿瘤放射治疗学[M].4版。北京：中国协和医科大学出版社，2008:507-526.[6]FerraraN,GerberHP,LeCouterJ.ThebiologyofVEGFanditsreceptors[J].NatureMedicine,2003,9(6):669-676.[7]FolkmanJ.Angiogenesisincancer,vascular,rheumatoidandotherdisease[J].NatureMedicine,1995,1(1):27-31.[8]李为民，周清华。肺癌[M].北京：人民卫生出版社，2018:456-478.[9]王长利，张真发，李凯，等。恩度联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].中国肿瘤临床，2007,34(17):963-966.[10]蒋国梁，于金明。肿瘤放射治疗学[M].5版。北京：人民卫生出版社，2017:512-530.[11]EisenhauerEA,TherasseP,BogaertsJ,etal.Newresponseevaluationcriteriainsolidtumours:RevisedRECISTguideline(version1.1)[J].EuropeanJournalofCancer,2009,45(2):228-247.[12]TrottiA,ColevasAD,SetserA,etal.CTCAEv4.0:Developmentofacomprehensivegradingsystemfortheadverseeffectsofcancertreatment[J].SeminarsinRadiationOncology,2009,19(1):5-9.[13]齐瑾，殷柳，刘基巍。恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床回顾性研究[J].中国肿瘤临床，2010,37(23):1361-1364.[14]郭洪斌。恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察[J].中外健康文摘，2010,7(33):120-121.[15]赵文文，赵文飞，冯青青，等。恩度联合化疗对晚期非小细胞肺癌的临床效果[J].青岛大学学报(医学版),2020,56(1):84-87.[16]王英，朱玉虎。恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床分析[J].世界最新医学信息文摘，2016,16(5):28-29.[17]黄德良。恩度联合化疗治疗非小细胞肺癌的疗效及安全性研究[J].中国医药指南，2013,11(27):103-104.[18]陈亮，王锦波，郭金栋，等。恩度联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的应用效果研究[J].临床医药文献电子杂志，2017,4(59):11576-11577.[19]曾爱屏，宋向群，于起涛，等。恩度联合化疗治疗非小细胞肺癌疗效及安全性探讨[J].贵阳医学院学报，2011,36(3):306-307.[3]中华医学会肿瘤学分会肺癌学组，中国抗癌协会肺癌专业委员会。中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021,北京）[J].中国肺癌杂志，2021,24(3):121-141.[4]HerbstRS,MorgenszternD,BoshoffC.Thebiologyandmanagementofnon-smallcelllungcancer[J].Nature,2018,553(7689):446-454.[5]殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等。肿瘤放射治疗学[M].4版。北京：中国协和医科大学出版社，2008:507-526.[6]FerraraN,GerberHP,LeCouterJ.ThebiologyofVEGFanditsreceptors[J].NatureMedicine,2003,9(6):669-676.[7]FolkmanJ.Angiogenesisincancer,vascular,rheumatoidandotherdisease[J].NatureMedic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