乙肝抗病毒治疗指南2025

乙肝抗病毒治疗指南2025一、乙肝病毒感染的流行病学与疾病负担全球范围内，乙肝病毒（HBV）感染仍然是一个严重的公共卫生问题。据世界卫生组织（WHO）估计，约有2.96亿人慢性感染HBV，每年约有82万人死于HBV相关的肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌（HCC）。在不同地区，HBV感染的流行率差异较大，高流行地区主要包括非洲、东南亚和西太平洋地区。在中国，经过多年的乙肝疫苗接种计划实施，HBV感染的流行率显著下降。然而，仍有相当数量的慢性HBV感染者。慢性HBV感染可导致肝脏持续的炎症和损伤，逐渐发展为肝纤维化、肝硬化和HCC，给患者的健康和社会经济带来沉重负担。因此，有效的抗病毒治疗对于改善患者预后、降低疾病负担至关重要。二、HBV的生物学特性与发病机制HBV是一种嗜肝DNA病毒，其基因组为部分双链环状DNA。HBV感染人体后，病毒颗粒通过与肝细胞膜上的特异性受体结合进入肝细胞，在细胞核内形成共价闭合环状DNA（cccDNA）。cccDNA是HBV持续感染和复制的关键模板，目前的抗病毒治疗难以完全清除cccDNA。HBV感染后的发病机制主要与机体的免疫反应有关。在急性感染期，机体的免疫系统可识别并攻击被HBV感染的肝细胞，导致肝细胞损伤和炎症。如果免疫系统能够有效清除病毒，则可实现急性感染的自愈。然而，在慢性感染期，机体的免疫系统往往处于免疫耐受或免疫功能低下状态，无法有效清除病毒，导致病毒持续复制和肝脏慢性炎症。长期的肝脏炎症可激活肝星状细胞，促进细胞外基质的合成和沉积，导致肝纤维化和肝硬化的发生。此外，HBV感染还可通过多种机制促进HCC的发生，如整合到宿主基因组、激活致癌信号通路等。三、乙肝抗病毒治疗的目标乙肝抗病毒治疗的总体目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善患者的生活质量和延长生存时间。具体治疗目标包括：1.持续病毒学应答：通过检测血清HBVDNA水平，使HBVDNA低于检测下限，这是抗病毒治疗的首要目标。持续的病毒学应答可减少病毒对肝脏的损伤，降低疾病进展的风险。2.血清学转换：包括HBeAg血清学转换（HBeAg转阴并出现抗HBe）和HBsAg血清学转换（HBsAg转阴并出现抗HBs）。HBeAg血清学转换是病情改善的重要标志，提示病毒复制受到抑制，肝脏炎症减轻。HBsAg血清学转换是最理想的治疗终点，意味着病毒感染的临床治愈。3.生化应答：使血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）恢复正常，反映肝细胞炎症的缓解。4.组织学改善：通过肝组织活检评估，减轻肝脏炎症和纤维化程度，延缓肝硬化的进展。四、乙肝抗病毒治疗的适应证根据患者的HBVDNA水平、ALT水平、肝脏疾病严重程度以及肝外表现等因素综合判断是否需要进行抗病毒治疗。1.慢性HBV携带者：对于年龄＜30岁、HBVDNA阳性、ALT持续正常的慢性HBV携带者，暂不推荐抗病毒治疗，但应每36个月进行肝功能、HBVDNA、甲胎蛋白（AFP）和肝脏超声等检查，密切观察病情变化。当出现ALT升高或有肝纤维化、肝硬化证据时，应考虑抗病毒治疗。2.HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者：HBVDNA≥20000IU/mL，ALT持续升高≥2倍正常上限（ULN）；或肝组织学检查显示有明显炎症坏死或纤维化（G2/S2及以上），应启动抗病毒治疗。对于ALT正常或轻度升高（＜2倍ULN），但年龄＞30岁、有肝癌家族史或肝纤维化、肝硬化证据的患者，也可考虑抗病毒治疗。3.HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者：HBVDNA≥2000IU/mL，ALT持续或反复异常；或肝组织学检查显示有明显炎症坏死或纤维化（G2/S2及以上），应进行抗病毒治疗。4.代偿期和失代偿期肝硬化患者：无论HBVDNA水平和ALT水平如何，只要HBsAg阳性，均应立即启动抗病毒治疗。5.特殊人群儿童患者：对于年龄＞2岁、HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，HBVDNA≥10⁶IU/mL，ALT≥2倍ULN，可考虑抗病毒治疗。儿童患者的治疗方案选择应根据年龄、体重等因素综合考虑。孕妇：对于HBVDNA≥2×10⁶IU/mL的孕妇，在妊娠2428周时可开始服用替诺福韦酯（TDF）进行抗病毒治疗，以降低母婴传播的风险。产后可根据患者的具体情况决定是否继续抗病毒治疗。肝移植患者：对于HBV相关的终末期肝病行肝移植手术的患者，术前应开始使用强效低耐药的抗病毒药物进行治疗，术后需长期联合使用乙肝免疫球蛋白（HBIG）和抗病毒药物，以预防HBV复发。五、乙肝抗病毒治疗的药物目前临床上常用的乙肝抗病毒药物主要包括核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素（IFN）两大类。1.核苷（酸）类似物拉米夫定（LAM）：是最早应用于临床的NAs，能有效抑制HBVDNA复制，但容易发生耐药，耐药率逐年升高，目前已较少单独使用。阿德福韦酯（ADV）：对LAM耐药的HBV变异株有一定疗效，但长期使用可能导致肾毒性和低磷性骨病，其应用受到一定限制。恩替卡韦（ETV）：具有强效抑制HBV复制的作用，耐药率低，是目前一线的抗病毒药物之一。适用于初治和LAM耐药的患者，但对于已经发生ETV耐药的患者，治疗较为困难。替诺福韦酯（TDF）：抗病毒作用强，耐药率极低，对LAM、ADV和ETV耐药的HBV变异株均有良好的抑制作用。然而，长期使用TDF可能会影响肾功能和骨密度，需要定期监测。替比夫定（LdT）：抗病毒作用较强，但耐药率较高，且有导致横纹肌溶解等不良反应的风险，目前应用相对较少。丙酚替诺福韦（TAF）：是TDF的新型前体药物，剂量仅为TDF的十分之一，在肝脏中可达到较高的药物浓度，能更有效地抑制HBV复制，同时对肾功能和骨密度的影响较小，是一种更安全有效的抗病毒药物，已成为一线治疗药物。2.干扰素普通干扰素（IFNα）：通过调节机体免疫功能和抑制病毒复制发挥作用。疗程相对固定，一般为48周，但不良反应较多，如流感样症状、骨髓抑制、精神异常等，患者耐受性较差。聚乙二醇干扰素（PEGIFN）：是IFNα与聚乙二醇共价结合的产物，半衰期延长，每周只需注射一次，提高了患者的依从性。PEGIFN的抗病毒疗效优于普通IFNα，且有一定的免疫调节作用，有可能实现HBeAg和HBsAg血清学转换，但不良反应仍然存在，不适用于所有患者。六、乙肝抗病毒治疗方案的选择1.初治患者对于大多数初治患者，推荐使用强效低耐药的NAs，如ETV、TDF或TAF。这些药物能快速抑制HBV复制，降低耐药风险，长期使用可有效改善患者的病情。对于年轻、有强烈意愿追求临床治愈、无干扰素使用禁忌证的患者，可考虑使用PEGIFN进行治疗。PEGIFN治疗有一定的疗程，有可能实现HBeAg和HBsAg血清学转换，但需要密切监测不良反应。2.经治患者对于使用NAs治疗出现耐药的患者，应根据耐药情况及时调整治疗方案。例如，LAM耐药患者可加用ADV或换用TDF、TAF；ETV耐药患者可换用TDF或TAF。对于使用IFN治疗效果不佳或不能耐受不良反应的患者，可换用NAs进行治疗。3.特殊人群的治疗方案儿童患者：对于年龄较小的儿童，可选择安全性较好的NAs，如LAM、ETV等。随着年龄的增长，可根据病情和患者的耐受性调整治疗方案。孕妇：TDF是孕期安全有效的抗病毒药物，可用于降低母婴传播的风险。产后可根据患者的具体情况决定是否继续使用TDF或换用其他药物。肝移植患者：术后应长期联合使用HBIG和NAs，如ETV、TDF或TAF，以预防HBV复发。七、乙肝抗病毒治疗的监测与随访在抗病毒治疗过程中，需要定期进行监测和随访，以评估治疗效果、及时发现和处理不良反应。1.治疗初期：在治疗开始后的第13个月，应每月检测一次肝功能、HBVDNA，观察病毒学应答和生化应答情况。同时，评估患者的不良反应，如使用IFN治疗的患者应密切监测血常规、甲状腺功能等指标。2.治疗稳定期：每36个月检测一次肝功能、HBVDNA、HBeAg、抗HBe、HBsAg、抗HBs等指标，评估病毒学和血清学转换情况。每612个月检测一次AFP和肝脏超声，筛查HCC。对于使用NAs治疗的患者，还应定期监测肾功能和血磷等指标；使用IFN治疗的患者应定期监测血常规、甲状腺功能等。3.治疗结束后：无论治疗是否达到停药标准，停药后都应密切随访。停药后的前3个月，每月检测一次肝功能、HBVDNA；此后每36个月检测一次，至少随访12个月。对于停药后复发的患者，应及时重新启动抗病毒治疗。八、乙肝抗病毒治疗的停药标准1.NAs治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者：在达到HBVDNA低于检测下限、ALT正常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查一次）仍保持不变者，可考虑停药，但停药后需密切随访。HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者：建议长期治疗，在HBsAg消失且HBVDNA检测不到后，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药。代偿期和失代偿期肝硬化患者：需要长期抗病毒治疗，不能随意停药，否则可能导致病情恶化。2.IFN治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者：治疗48周，达到HBVDNA低于检测下限、ALT正常、HBeAg血清学转换者，可停药随访。HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者：治疗48周，如HBVDNA低于检测下限、ALT正常，可考虑停药，但复发率较高，需密切随访。九、乙肝抗病毒治疗的联合治疗策略目前，联合治疗策略主要用于提高抗病毒疗效、降低耐药风险和实现更高的临床治愈率。1.NAs联合治疗：对于一些病情较重、病毒载量较高的患者，可考虑初始联合使用两种NAs进行治疗。例如，ETV联合TDF或TAF，有可能更快地抑制HBV复制，提高病毒学应答率。但联合治疗的长期安全性和有效性还需要进一步研究。2.NAs与IFN联合治疗：先使用NAs进行抗病毒治疗，待病毒载量降低后，联合使用PEGIFN进行治疗，有可能提高HBeAg和HBsAg血清学转换率。这种联合治疗策略适用于有强烈意愿追求临床治愈的患者，但不良反应相对较多，需要谨慎选择。十、乙肝抗病毒治疗中的特殊问题处理1.HBV与其他病毒合并感染HBV与丙型肝炎病毒（HCV）合并感染：应根据患者的具体情况，优先治疗病情较重的病毒感染。如果患者以HBV感染为主，可先进行抗HBV治疗；如果以HCV感染为主，则先进行抗HCV治疗。对于两种病毒感染均较严重的患者，可考虑联合治疗。HBV与人类免疫缺陷病毒（HIV）合并感染：对于CD4⁺T淋巴细胞计数＜500/μL的患者，应同时进行抗HIV和抗HBV治疗，可选择含有抗HBV活性的抗HIV药物，如TDF等。对于CD4⁺T淋巴细胞计数＞500/μL的患者，可先进行抗HBV治疗，待病情稳定后再启动抗HIV治疗。2.HBV相关肝癌患者的抗病毒治疗：HBV相关肝癌患者无论是否接受手术、介入、化疗等治疗，均应进行抗病毒治疗。抗病毒治疗可抑制HBV复制，减少肿瘤复发和转移的风险，提高患者的生存率。3.抗病毒治疗中的耐药问题：应