2024岐黄文化国际论坛：难治性ITP的中医药治疗方案探索

难治性ITP的中医药治疗方案探索浙江中医药大学附属第一医院徐丽萍2024.06.16目录难

治

性

ITP

案

例难

治

性

ITP的

概

念难

治

性

ITP的

个

体

化

治

疗中医药治疗方案探索ITP的

诊

治

指

南0

102040503

01

难治性ITP的概念免疫性血小板减少症（ITP）自身免疫性疾病，

发病率约2-4/

10万，

表现为血小板计数<100x10^9/L和出血风险增加

。病因：

继发性ITP和原发性ITP；继发性：

自身免疫性疾病，

恶性肿瘤，

感染及药物介导ITP（

DITP

）

。学校

lo

g

oITP

的

概

念0

1•传统认识：

抗体介导的血小板损伤，

60-70%，

血小板特异性IgG

型自

身

抗

体

，

与

血

小

板

膜

表

面

糖

蛋白

GP

II

b

/IIIa和GP1b/IX/V结合

。不同类型的抗体导致血小板减少的原因不同：

一部分在骨髓抑制了巨核细胞成熟，

一部分在外周促进血小板凋亡

。•细胞毒性CD8+T对血小板和巨核细胞的直接杀伤也是近期发现的重要机制；•调节性T细胞功能异常

、Th1/Th2失衡：

ITP还存在潜在的免ITP的病理生理学至今仍不完全清楚学校

lo

g

oITP

的

发

生

机

制疫调节功能失常

。0

11

.侯明

,刘新光

.

临床血液学杂志

,2021

,34(01):

1-4

.2

.

梅恒

,胡豫

.

临床内科杂志

,2021

,38(06):431-432

.ITP

的

诊

治

流

程

图学校

lo

g

o0

1·

严重的颅内

内脏出血是ITP最大的风险。.

高危因素:年龄

(儿童及高龄患者)男性合并用药PLT<20X10Λ9/L初诊3个月内之前有皮肤或粘膜出血常见症状:

乏力和疲劳持续疲劳的相关原因:

·

基础疾病的存在.

活动限制.

药物副作用·

年龄·

疾病认知压力·

植物神经功能障碍

·

促炎细胞因子相关缓解的定义尚不明确:.

血小板计数保持在正常水平

(完全缓解)

;·

在无用药情况下血小板计数持续升高至止血水平

(无治疗部分缓解)。·

75%初治患者对糖皮质激素有反应,但仅20-30%在停用后可获持续缓解;·

激素的不良事件;

·

大部分成人ITP患

者需要二级及后续治疗。目标1：

预防

、阻止出血目标3：

生活质量改善目标2：

诱导疾病缓解现状学校

lo

g

oITP

的

治

疗目

标0

1对一线治疗药物

、二线治疗药

物中促血小板生成药物及利妥

昔单抗均无效的患者，

即可诊

断为难治性ITP

。不推荐脾切除术ITP新药的不断发展《成人原发免疫性血小

板减少症诊断与治疗中

国指南（

2020年版）

》

传统治疗（激素

、丙球）无效；

脾切除术治疗同样无效；既往的定义1

.侯明

,刘新光

.

临床血液学杂志

,2021

,34(01):

1-4

.2

.

梅恒

,胡豫

.

临床内科杂志

,2021

,38(06):431-432

.难

治

性

ITP

的

概

念学校

lo

g

o0

1

02

难治性ITP案例患者2.

老年ITP78岁女性，

体检发现血小板减少12x

10

^9/

L，

诊断为ITP

。

既往有高

血压，

糖尿病和骨质疏松症，

长期服

用阿司匹林

。初始治疗停用阿司匹林

，强的松

1mg/kg/天，

血小板计数在2

周后增加到62x

10

^9/

L

。

强的松逐渐减少5-

10毫克/周，

但

当激素减量至10mg/天时，

血小板<20x

10

^9/

L，强的松被迫提升至30mg/天

。此时血糖波动，

需要增加降糖药物

。

12周后，仍需服用强的松20mg/天，

血小板计数为34x

10

^9/

L。患者1.

年轻女性23岁女性，

全身皮肤粘膜出血，血小板计数为3x

10

^9/

L，

确

诊

ITP，

采用

了地塞米松大剂量冲击治疗，

40mg/天*4天

，

d4血小板计数

开始

回升，

d

14恢复正常，

但d25下降至1

1x

10

^9/

L，

第2周期的地塞

米松冲击后，

血小板计数仍然

只有9x

10

^9/

L，

临床表现为

皮肤瘀斑和月经增多，

患者存

在焦虑，

并有妊娠的意愿。1

.

Ghanima

W

,

Gernsheimer

T

,

Kuter

DJ

.

B丨ood

.

2021

;137(20):2736-2744

.学校

lo

g

o难

治

性

ITP

案

例02

患者5.迫切寻求治疗的ITP46岁男性，

飞行员，

因皮肤瘀点瘀斑就诊，

发现血小板计数为

12x

10

^9/

L

。

既往有桥本氏甲状腺炎，

口服

甲状腺素替代治疗

。

3年前诊断

ITP，

经强的松

1mg/kg/天治疗后血小板恢

复正常，

随后9个月激素逐步减量至停药，

随访

中血小板计数正常

。

患者对

ITP复发表示担心，因为会失去商业飞行执照。

患者3.69岁男性

ITP患者，

血小板计

数

10x

10

^9/

L，

全身性皮肤粘

膜出血，

反复鼻出血

。

既往有

房颤和高血压，

长期服用阿哌

沙班5mg

bid，

同时服用降压

药

。治疗期间阿哌沙班停用，给予强的松60mg/天，

治疗两

周后，

血小板计数仍为10x

10

^9/

L，

但

出血症状改善。

患者4.39岁男性，

既往有

ITP病史3年，

有短暂激素用药史，

血

小板计数未达到正常，

因血

糖升高停用激素，

后血小板

维持在25-38x

10

^9/

L

。

因

择期脊柱手术，

术前评估时

发现血小板计数27x

10

^9/

L，无明显出血情况。1

.

Ghanima

W

,

Gernsheimer

T

,

Kuter

DJ

.

B丨ood

.

2021

;137(20):2736-2744

.学校

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o难

治

性

ITP

案

例需要择期手术的ITP需要抗凝的ITP02

03

ITP的诊治指南

传统的标准剂量激素治疗：

强的松

1mg/kg/天2-4周，

随后逐步减量

大剂量地塞米松冲击治疗：

0.6mg/kg/d*4天，

2-3周为一疗程，

重复数个疗程

有学者推荐40mg/d*4天，

每2周1次，

3个疗程后，

低剂量激素维持，

可获得更高有效率和缓解时间

。ITP的一线治疗方案

糖皮质类固醇

丙种球蛋白临床实践中，

成人更倾向用糖皮质激素，

儿童更倾向用丙种球蛋白

。限制激素的治疗时间在6-8周，

一旦激素无反应或依

赖，

则改用二线治疗，

以

避免激素毒副作用

。成

人

ITP

治

疗

的

选

择学校

lo

g

o目前指南的强烈建议激素剂量选择03学校

lo

g

o

促血小板生成药物：

rhTPO,TPO-RA

利妥昔单抗

手术切脾

其他免疫抑制剂：环孢霉素

、硫唑嘌呤

、霉酚酸酯和西罗莫司，也尝试用于治疗难治性ITP

。虽然有研究表明在ITP不同亚群中(如ALPS所致顽固性ITP尝试西罗莫司)可以选用某些免疫抑制剂，但由于患者样本量太少，缺乏一致性研究。0

3成

人

ITP

治

疗

的

选

择

（二

线

治

疗

方

案）

种类：eltrombopag（艾曲泊帕），

romiplostim（罗米司亭），avatrombopag（阿凡波帕）

。

Avatrombopag（阿凡波帕）是一种新型TPO受体激动剂，2019年6月适应症扩展至ITP

。

总有效率为~75%，6个月维持有效率~65%

。

TPO-RA一般在2周内起效；

10-30%的患者停用TPO-RA后仍可维持疗效；

一种TPO-RA效果不佳时可尝试更换品规。

TPO-RA安全性良好，未证实有致癌和骨髓纤维化风险，但是需要注意增加血管栓塞的风险。0

3二

线

治

疗

方

案

—

—T

PO

-

RAs1.JurczakW

,

Chojnowski

K

,

Mayer

J

,

et

a丨.

Br

J

Haemato丨.2018Nov;183(3):479-490.学校

lo

g

oSyk抑制剂fostamati

nib（福坦替尼）近期获FDA批准的治疗ITP口服制剂

。

总体疗效（12周至少一次血小板计数≥50x10^9/L）43%

（对比安慰剂组14%）

；

副作用主要集中于胃肠道反应（腹泻29%，

恶心19%）和高血压（

20%）

。利妥昔单抗

初始应答率60%，

6-12个月的持久应答率为~40%，

5年应答率为20-30%

。

<40岁的女性长期缓解率更高（

72个月

，47%vs25%）

。

复发可再尝试，

但后续疗效维持时间不会超过前次

。

总体耐受性良好，

是一种安全的治疗方案，

需要注意：

1.输液反应；

2.有短暂低丙种球蛋白血症；

3.

乙肝病毒激活；

4.治疗后6个月疫苗接种无应答

。0

3二

线

治

疗

方

案学校

lo

g

o

治疗经典的ITP二线治疗手段，

PARC-ITP数据显示：儿童有效率为54%，成人有效率为70%

。

需要注意的是，

某些ITP患者切脾手术需要慎重，例如，继发ALPS的患者对切脾反应差，

同时切脾术后感染相关死亡风险增高

。因此，

合并有Evans综合征（有

50%患者有潜在ALPS)以及其它免疫缺陷症的ITP患

者，

脾切除只能作为最后的手段

。

建议在疾病早期阶段（初诊后24月）避免采用脾切术

。0

3二

线

治

疗

方

案

—

—

外

科

切

脾

术学校

lo

g

oITP

二

线

药

物

汇

总

表学校

lo

g

o03罕见

04

难治性ITP的个体化治疗患者1.年轻有妊娠需求女性ITP血小板计数<20x10^9/L时，

出血风险增加，

同时患者有月经量增多，

需要介入治疗

。可以选择TPO-RAs，

利妥昔单抗和Fostamati

nib

。考虑患者年龄和妊娠的需求，

可以首先应用TPO-RAs，

如果效果仍不佳，

予以利妥昔单抗

。

也有建议认为在利妥昔单抗使用后12月后妊娠更加安全

。患者经过综合考虑，

选择了利妥昔单抗治疗并取得良好应答

。难

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疗1

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o04患者2.

老年（高血压

、糖尿病

、长期服用阿司匹林）

ITP患者已经长时间应用激素，

同时出现激素依赖，

血糖不稳定，

需要逐渐减少激素用量，

同时加用其

它治疗

。由于高龄及合并症，

患者有较高的出血风险，

血小板计数应该维持在30x10^9/L以上

。根据持久缓解率中进行选择

，TPO-RA（约65%）

优于利妥昔单抗（约40%）

和福坦替尼（18%）

。需要考虑TPO-RA可能增加的血栓栓塞风险

。

患者选择了TPO-RA,Avatrombopag

40mg

qd剂量，

随后血小板在5.9万到8.8万之间波动

。如果后续Avatrombopag效果不佳，

还可以尝试其它品规的TPO-RAs，

也可以TPO-RA联合低剂量激素（如强的松

5mg/天）

以提升疗效

。在TPO-RAs稳定6-12个月后，

可以尝试逐步减少TPO-RA的剂量，

大部分患者会保持血小板计数在安全范围，

从而降低经济成本和潜在毒性

。难

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o04患者3.复杂ITP患者的抗凝治疗ITP的抗凝治疗是一个挑战，

目前还没有证据表明抗凝治疗的血小板计数安全阈值，

普遍认为

>50x10^9/L可能相对安全，

但同时需要结合患者潜在的合并症及出血风险

。由于患者初始治疗对糖皮质激素无反应，

首先应该排查血小板减少的继发原因，

骨髓的详细检查以排除骨髓增生异常综合征

。

患者在短期内可以尝试IV

IG，

随后，

为了快速提升血小板计数，

TPO-RA是合适的选择

。难

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o04患者4.

需要择期手术的ITP血小板计数>30x10^9/L（相对年轻

、健康

、无基础疾病）

出血风险非常低，

“观察和等待

”是合

适的

。限期的神经外科手术需要血小板>100x10^9/L，

单纯的血小板输注并不可靠，

IV

IG可快速增加血

小板计数，

糖皮质激素不作为选择，

因为会导致创面愈合延迟及术后感染高发

。有研究发现术前TPO-RAs也可以快速提升血小板，

一项回顾性研究发现Romip

lostim治疗14天内有79%的患者可以将血小板计数恢复正常（

>100x10^9/L

）

。

此患者选择了Romip

lostim,

3

µg/kg

/周，

治疗后的17天时接受手术，

当时plt

175x10^9/L

。手术非常顺利，

术后3周血小板重新降至37x10^9/L

。难

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疗1

.

Ghanima

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,

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.

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;137(20):2736-2744

.学校

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o04患者5.

寻求快速且“根治性

”疗效的ITP

患者想寻求一种可以立竿见影的治疗效果，

从既往研究分析，

脾切除术的缓解率为70%，

患者

也拒绝长期服药，

因此选择了切脾手术

。术前可以桥接TPO-RA以提升血小板，

患者应用了Romip

lostim，

术前血小板升至正常，

随后接受

了脾脏切除术

。有研究报道脾切除术后门静脉和脾静脉血栓发生率有74%，

因此需要对术后做短期血栓预防

。

遗憾的是，

切脾4个月后患者血小板再次降至12x10^9/L，

随后接受Avatrombopag治疗，

应答良好

。难

治

性

ITP

的

个

体

化

治

疗1

.

Ghanima

W

,

Gernsheimer

T

,

Kuter

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.

2021

;137(20):2736-2744

.学校

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g

o04案例5带来的提示：

20-30%患者切脾无效，

目前没有可靠的预测判定指标

。年龄（

<50-60岁）

且既往治疗次数有限（

<1）可能有较高的应答率；

脾切除术的高反应率和缓解率是基于以往的研究，

当时脾切除术通常是在激素无效后立即进行，

因此应答率也较高，

现阶段的真实世界研究可能低于此概率；

腹腔镜脾切除术的安全血小板数值未确定，建议在>50x10^9/L进行。0

4难

治

性

ITP

的

个

体

化

治

疗学校

lo

g

o学校

lo

g

o

西医

诊

疗

思

路

05

中医药治疗方案《景岳全书》“凡治血证，须知其要，而血动之由，惟火惟气耳

。故察火者，但察其有火无火

,

察气者

，

但察其气虚气实

。知此四者而得其所以，则治血之法无余义矣

。”概括而言

,

血证的治疗可分为治火

、治气

、治血三个原则

。治火可分清热泻火、滋阴降火;治气可分清气降气

、补气益气;止血宜凉血止血

、收敛止血

。《血证论》“

惟以止血为第一要法……故以消

瘀

为

第

二

法……故以宁血为第三法……故又以补虛为收功之法。

四者乃通治血证之大纲

。

”常见辨证分型

阴虚火旺—六味地黄丸加减

气不摄血—归脾汤加减

血热妄行—犀角地黄汤加减学校

lo

g

o中医辨证论治05治

血

当以

“

祛风

”为

先《

素

问·风论

》：

“风者百

病之长也，

至其变化乃为

他病也

”。

防风、

地肤子、

苍耳子

血府逐瘀汤；

失笑散；

仙鹤草、

紫草、

茜草、

水

牛角、

连翘、

三七、

丹皮、

丹参、

赤芍

…

…03归脾汤加减：

党参、

白术、茯苓、

当归、

地黄、

赤芍、丹皮、

阿胶、

仙鹤草、

甘

草、

白茅根治

血

当

从

“

活

血、

02解毒

”入手中医辨证论治

（后世医家独到且有效见解）学校

lo

g

o治血当

“

健脾、

补气

”0105参血胶囊：ZJ20100066

院内制剂。

成分：

人参叶。

功效：

益气生血，

用于气虚引起的白细胞、血小板减少。中医辨证论治

（有效的中成药）学校

lo

g

o05主治功能

清热解毒，

凉血止血，

散瘀消斑。

用于原发性血小板减少性紫癜(ITP)。

症见：

全身瘀点或瘀斑，

发热烦渴，

小便短赤，

大便秘结，

或见鼻衄，

齿衄，

舌红苔黄，

脉滑数或弦数。中医辨证论治

（有效的中成药）学校

lo

g

o1.DingMY

,

Li

B

,

Yang

M

,

et

a丨.PLoS

One.

2022;17(9):e0275122.05A

meta-analysis：

糖皮质激素联合升血小板胶囊

提高有效率，

减少复发率，

提高血小板的数量和缩短血小板的恢复时间；

并具有良好的安全性。中医辨证论治

（有效的中成药）学校

lo

g

o1.DingMY

,

Li

B

,

Yang

M

,

et

a丨.PLoS

One.

2022;17(9):e0275122.05“惟以止血为第一要法……故以消瘀为第二法……故以宁血为第三法……故又以补虛为收功之法

。四者乃通治血证之大纲

。

”中医辨证论治

（协定方）学校

lo

g

o1.

XuL,SongX,Zhang

Y,et

a丨.

Phytomedicine.2022;

106:

154413.050

5有

效中

成

药

—

—

紫

茜

仙

升

板

方

的

作

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机

制学校

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