2025版《中国膀胱癌整合诊治指南》

2025版《中国膀胱癌整合诊治指南》一、膀胱癌流行病学与病因学（一）流行病学膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一。在全球范围内，其发病率和死亡率呈现出一定的地域差异。在发达国家，膀胱癌发病率相对较高，特别是北美、西欧等地区。而在发展中国家，发病率相对较低，但近年来有逐渐上升的趋势。从性别分布来看，男性膀胱癌发病率明显高于女性，约为女性的34倍。这可能与男性暴露于致癌因素的机会更多，以及激素水平等因素有关。年龄也是影响膀胱癌发病率的重要因素，随着年龄的增长，膀胱癌的发病风险逐渐增加，多数患者年龄在50岁以上。在我国，膀胱癌的发病率和死亡率也在逐年上升。城市地区的发病率高于农村地区，这可能与城市居民生活方式、环境污染等因素有关。（二）病因学1.化学物质暴露：长期接触芳香胺类化学物质是膀胱癌的重要危险因素之一。例如，从事染料、橡胶、皮革、印刷等行业的人群，由于工作环境中可能接触到β萘胺、联苯胺等致癌物质，患膀胱癌的风险明显增加。这些化学物质进入人体后，经过代谢转化，可形成具有致癌活性的代谢产物，损伤膀胱黏膜上皮细胞的DNA，导致基因突变和细胞癌变。2.吸烟：吸烟是膀胱癌最重要的可预防危险因素。烟草中含有多种致癌物质，如多环芳烃、亚硝胺等。吸烟者患膀胱癌的风险是不吸烟者的24倍，且吸烟量越大、吸烟时间越长，患癌风险越高。戒烟后，患癌风险会逐渐降低，但仍高于从未吸烟者。3.膀胱慢性感染与结石：膀胱长期受到慢性感染（如细菌、血吸虫等感染）或存在结石，会持续刺激膀胱黏膜，引起黏膜的慢性炎症和损伤。在炎症修复过程中，细胞的增殖和分化可能出现异常，增加了癌变的可能性。例如，埃及血吸虫感染是非洲和中东地区膀胱癌的重要病因之一。4.遗传因素：遗传因素在膀胱癌的发生中也起到一定作用。某些遗传性疾病，如遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）综合征，患者患膀胱癌的风险会增加。此外，一些基因的突变或多态性也与膀胱癌的易感性相关，如TP53、RB1等基因的异常改变可能影响细胞的生长、分化和凋亡，促进肿瘤的发生发展。5.其他因素：长期大量服用某些药物（如环磷酰胺等）、盆腔放疗、饮用含砷量高的水等也可能增加患膀胱癌的风险。同时，某些生活方式因素，如长期摄入高蛋白、高脂肪、高热量饮食，以及缺乏体育锻炼等，也可能与膀胱癌的发生有关。二、膀胱癌的病理与分子生物学（一）病理分类1.尿路上皮癌：是膀胱癌最常见的病理类型，约占膀胱癌的90%以上。尿路上皮癌起源于膀胱黏膜的尿路上皮细胞，根据肿瘤的生长方式和恶性程度，可分为非浸润性尿路上皮癌和浸润性尿路上皮癌。非浸润性尿路上皮癌：包括乳头状瘤、低级别非浸润性尿路上皮癌和高级别非浸润性尿路上皮癌。乳头状瘤是一种良性病变，但有一定的恶变潜能；低级别非浸润性尿路上皮癌细胞分化较好，预后相对较好；高级别非浸润性尿路上皮癌细胞异型性明显，增殖活性高，容易复发和进展为浸润性癌。浸润性尿路上皮癌：肿瘤细胞突破基底膜，侵犯膀胱肌层或更深层组织。根据浸润深度，可分为肌层浸润性膀胱癌（T2T4期），其预后较差，容易发生远处转移。2.鳞状细胞癌：约占膀胱癌的5%10%。鳞状细胞癌常与膀胱慢性感染、结石等长期刺激有关。肿瘤细胞具有鳞状上皮细胞的特征，癌细胞多呈巢状或条索状排列，分化程度不一。鳞状细胞癌的恶性程度较高，预后相对较差。3.腺癌：较为少见，约占膀胱癌的1%2%。腺癌可分为原发性和继发性两种类型。原发性腺癌起源于膀胱黏膜的腺上皮细胞，可能与腺性膀胱炎等病变有关；继发性腺癌多由直肠、结肠等部位的腺癌转移至膀胱所致。腺癌的预后也较差，治疗效果相对不理想。4.其他少见类型：包括肉瘤样癌、小细胞癌、未分化癌等。这些少见类型的膀胱癌具有独特的病理特征和生物学行为，预后通常较差。（二）分子生物学特征1.基因突变：膀胱癌中存在多种基因突变，其中一些基因的改变与肿瘤的发生、发展和预后密切相关。TP53基因：是一种重要的抑癌基因。在膀胱癌中，TP53基因突变较为常见，尤其在高级别浸润性尿路上皮癌中发生率较高。TP53基因突变会导致其编码的蛋白质功能异常，影响细胞周期调控、DNA修复和凋亡等重要生物学过程，促进肿瘤细胞的增殖和存活。RB1基因：也是一种重要的抑癌基因，参与细胞周期的调控。RB1基因的失活可导致细胞周期失控，使细胞过度增殖，与膀胱癌的发生和进展相关。FGFR3基因：在非浸润性尿路上皮癌中，FGFR3基因突变较为常见。该基因突变可激活成纤维细胞生长因子受体信号通路，促进细胞的增殖和存活，与肿瘤的低级别、低侵袭性和较好的预后相关。2.基因表达谱改变：通过基因表达谱分析发现，膀胱癌组织与正常膀胱组织相比，存在大量基因的表达差异。这些差异表达的基因涉及多个生物学过程，如细胞增殖、凋亡、侵袭和转移等。例如，一些与肿瘤血管生成相关的基因（如VEGF等）在膀胱癌组织中表达上调，促进了肿瘤的生长和转移。3.表观遗传学改变：包括DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传学改变在膀胱癌的发生发展中也起着重要作用。DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的作用下，将甲基基团添加到DNA分子的特定区域。在膀胱癌中，一些抑癌基因的启动子区域可能发生高甲基化，导致基因表达沉默，从而失去对肿瘤细胞的抑制作用。组蛋白修饰如乙酰化、甲基化等也可影响染色质的结构和基因的表达，参与膀胱癌的发生发展过程。三、膀胱癌的诊断（一）临床表现1.血尿：是膀胱癌最常见的症状，约80%90%的患者以血尿就诊。血尿通常表现为无痛性、间歇性肉眼血尿，可自行减轻或停止，容易给患者造成疾病已治愈的错觉。少数患者可出现镜下血尿。血尿的程度与肿瘤的大小、数目和分期并不一定成正比。2.膀胱刺激症状：部分患者可出现尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状，这可能是由于肿瘤坏死、溃疡或合并感染等原因引起。当肿瘤位于膀胱三角区或侵犯膀胱颈部时，膀胱刺激症状更为明显。3.排尿困难：当肿瘤较大或位于膀胱颈部，阻塞尿道内口时，可导致排尿困难，甚至出现尿潴留。4.其他症状：晚期膀胱癌患者可出现下腹部肿块、腰骶部疼痛、下肢水肿等症状，这是由于肿瘤侵犯周围组织或发生远处转移所致。（二）影像学检查1.超声检查：是一种常用的影像学检查方法，具有无创、便捷、可重复性强等优点。经腹部超声可初步观察膀胱内有无占位性病变，了解肿瘤的大小、位置、数目及与膀胱壁的关系。经直肠超声或经尿道超声对于判断肿瘤的浸润深度有一定帮助，其准确性优于经腹部超声。2.CT检查：CT平扫及增强扫描是诊断膀胱癌的重要手段。CT可以清晰地显示膀胱的形态、结构，准确判断肿瘤的大小、位置、数目以及浸润深度。对于肌层浸润性膀胱癌，CT还可以发现膀胱周围组织和淋巴结的转移情况，为临床分期提供重要依据。多排螺旋CT的应用，提高了图像的分辨率和诊断的准确性。3.MRI检查：MRI对软组织的分辨能力优于CT，能够更准确地判断肿瘤的浸润深度，特别是对于早期膀胱癌的诊断和分期具有一定优势。此外，MRI在检测膀胱癌的盆腔淋巴结转移方面也有较高的准确性。磁共振扩散加权成像（DWI）等新技术的应用，进一步提高了MRI对膀胱癌的诊断价值。4.PETCT检查：PETCT是一种将正电子发射断层显像（PET）与CT相结合的影像学检查方法。它可以同时提供肿瘤的代谢信息和解剖结构信息，对于检测膀胱癌的远处转移具有较高的敏感性和特异性。在判断膀胱癌有无淋巴结转移和远处脏器转移方面，PETCT优于单纯的CT或MRI检查，有助于指导临床治疗决策。（三）膀胱镜检查及活检1.膀胱镜检查：是诊断膀胱癌的“金标准”。它可以直接观察膀胱黏膜的病变情况，确定肿瘤的大小、位置、形态、数目等，并可取组织进行活检，明确病理诊断。硬性膀胱镜和软性膀胱镜是常用的检查工具，软性膀胱镜具有操作灵活、患者痛苦小等优点，更适合于诊断和随访检查。2.活检：在膀胱镜检查的同时，应常规对肿瘤及可疑病变部位进行活检。对于较小的肿瘤，可将其完整切除送病理检查；对于较大的肿瘤，应在肿瘤边缘、中心及基底等不同部位取组织，以提高病理诊断的准确性。此外，对于原位癌等扁平病变，随机活检有助于发现隐匿性病灶。3.荧光膀胱镜检查：是一种新型的膀胱镜检查技术。它利用特定的荧光剂使膀胱黏膜中的肿瘤细胞发出荧光，从而提高对早期膀胱癌和原位癌的诊断敏感性。与普通膀胱镜检查相比，荧光膀胱镜检查能够发现更多的隐匿性病灶，减少漏诊率。（四）尿液肿瘤标志物检查1.尿脱落细胞学检查：是一种简单、无创的检查方法。通过收集患者的尿液，查找其中的肿瘤细胞。尿脱落细胞学检查对于诊断高级别膀胱癌具有较高的敏感性和特异性，但对于低级别膀胱癌的诊断准确性较低。其阳性率与肿瘤的分级、分期密切相关，高级别肿瘤的阳性率可达70%80%，而低级别肿瘤的阳性率仅为10%20%。2.其他尿液肿瘤标志物：近年来，多种尿液肿瘤标志物陆续被研究和应用，如核基质蛋白22（NMP22）、膀胱肿瘤抗原（BTA）、纤维蛋白降解产物（FDP）等。这些标志物在膀胱癌的诊断、病情监测和预后评估等方面具有一定的价值，但目前尚无一种标志物能够完全替代膀胱镜检查和病理活检。联合检测多种尿液肿瘤标志物可以提高诊断的准确性。四、膀胱癌的分期（一）TNM分期系统膀胱癌的分期采用国际抗癌联盟（UICC）和美国癌症联合委员会（AJCC）制定的TNM分期系统，该系统根据肿瘤的原发灶（T）、区域淋巴结（N）和远处转移（M）情况进行分期。1.T分期TX：原发肿瘤无法评估。T0：无原发肿瘤证据。Ta：非浸润性乳头状癌。Tis：原位癌（扁平癌）。T1：肿瘤侵犯上皮下结缔组织。T2：肿瘤侵犯肌层。T2a：肿瘤侵犯浅肌层（内1/2）。T2b：肿瘤侵犯深肌层（外1/2）。T3：肿瘤侵犯膀胱周围组织。T3a：显微镜下发现肿瘤侵犯膀胱周围组织。T3b：肉眼可见肿瘤侵犯膀胱周围组织（膀胱外肿块）。T4：肿瘤侵犯以下任一器官或组织，如前列腺、精囊、子宫、阴道、盆壁、腹壁。T4a：肿瘤侵犯前列腺、精囊、子宫或阴道。T4b：肿瘤侵犯盆壁或腹壁。2.N分期NX：区域淋巴结无法评估。N0：无区域淋巴结转移。N1：单个区域淋巴结转移，最大径≤2cm。N2：单个区域淋巴结转移，最大径＞2cm但≤5cm；或多个区域淋巴结转移，最大径均≤5cm。N3：区域淋巴结转移，最大径＞5cm。3.M分期MX：远处转移无法评估。M0：无远处转移。M1：有远处转移。（二）临床分期与病理分期1.临床分期（cTNM）：是根据患者的临床表现、影像学检查等结果进行的分期，在治疗前进行，用于指导治疗方案的选择。2.病理分期（pTNM）：是在手术切除标本进行病理检查后确定的分期，它能够更准确地反映肿瘤的实际情况，对于评估预后和制定后续治疗方案具有重要意义。五、膀胱癌的治疗（一）非肌层浸润性膀胱癌的治疗1.经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）：是治疗非肌层浸润性膀胱癌的主要方法。手术通过尿道插入电切镜，将膀胱肿瘤切除。TURBT不仅可以切除肿瘤组织，达到治疗目的，还可以获取肿瘤组织进行病理检查，明确肿瘤的分级和分期。在手术过程中，应完整切除肿瘤，包括肿瘤基底的肌层组织，以减少肿瘤残留和复发的风险。对于多发性肿瘤，可分次进行手术。2.膀胱灌注治疗卡介苗（BCG）灌注：BCG是一种减毒的牛型结核杆菌疫苗，用于非肌层浸润性膀胱癌的膀胱灌注治疗已有多年历史。BCG灌注通过激活机体的免疫系统，增强局部免疫反应，杀死残留的肿瘤细胞，降低肿瘤的复发率和进展率。BCG灌注通常在TURBT术后24周开始，每周1次，持续68周，然后根据病情进行维持治疗，每月1次，持续13年。BCG灌注的不良反应主要包括尿频、尿急、尿痛、血尿等膀胱刺激症状，以及发热、乏力等全身症状，严重不良反应的发生率较低。化疗药物灌注：常用的化疗药物有丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星等。化疗药物灌注可以直接作用于膀胱黏膜，杀死残留的肿瘤细胞，降低肿瘤的复发率。化疗药物灌注一般在TURBT术后24小时内进行即刻灌注，然后每周1次，持续48周，之后每月1次，持续612个月。化疗药物灌注的不良反应相对较轻，主要为膀胱刺激症状和化学性膀胱炎等。3.随访：非肌层浸润性膀胱癌患者术后容易复发，因此需要密切随访。随访内容包括定期进行膀胱镜检查、尿液肿瘤标志物检查和影像学检查等。一般建议术后第1年每3个月进行1次膀胱镜检查，第23年每6个月进行1次，以后每年进行1次。同时，应定期检测尿液肿瘤标志物，如NMP22、BTA等，以及进行超声、CT等影像学检查，以便及时发现肿瘤的复发和进展。（二）肌层浸润性膀胱癌的治疗1.根治性膀胱切除术：是治疗肌层浸润性膀胱癌的标准方法。手术切除范围包括膀胱、前列腺（男性）或子宫、附件（女性）等周围组织，同时进行盆腔淋巴结清扫。根治性膀胱切除术可以有效地切除肿瘤组织，降低肿瘤的复发率和转移率，提高患者的生存率。手术方式可选择开放性手术或腹腔镜手术、机器人辅助腹腔镜手术等。腹腔镜手术和机器人辅助腹腔镜手术具有创伤小、恢复快等优点，但对手术医生的技术要求较高。2.尿流改道：在根治性膀胱切除术后，需要进行尿流改道。常见的尿流改道方式有回肠膀胱术、原位新膀胱术等。回肠膀胱术：是最常用的尿流改道方式之一。手术截取一段回肠作为输出道，将输尿管吻合到回肠上，尿液通过回肠输出道引流到腹壁的造口袋中。回肠膀胱术操作相对简单，安全性高，但患者需要终身佩戴造口袋，对生活质量有一定影响。原位新膀胱术：是将截取的回肠或结肠重新构建成一个新的膀胱，与尿道吻合，使患者能够通过尿道自行排尿。原位新膀胱术可以提高患者的生活质量，但手术难度较大，存在术后尿失禁、排尿困难等并发症的风险。3.新辅助化疗：新辅助化疗是指在手术前进行的化疗。对于肌层浸润性膀胱癌患者，新辅助化疗可以缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，提高手术切除率，减少术后复发和转移的风险。常用的化疗方案有MVAC（甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素、顺铂）和GC（吉西他滨、顺铂）方案等。新辅助化疗一般进行23个周期，然后评估化疗效果，决定是否进行手术。4.辅助化疗：辅助化疗是指在手术后进行的化疗。对于高危的肌层浸润性膀胱癌患者，如病理分期为T3T4、淋巴结转移等，辅助化疗可以杀灭残留的肿瘤细胞，降低复发和转移的风险，提高患者的生存率。辅助化疗的方案与新辅助化疗相似，一般进行34个周期。5.放疗：放疗可作为肌层浸润性膀胱癌的辅助治疗或对于无法耐受手术患者的替代治疗。放疗可以缩小肿瘤体积，缓解症状，提高患者的生活质量。但放疗也存在一定的不良反应，如放射性膀胱炎、直肠炎等。（三）晚期膀胱癌的治疗1.化疗：化疗是晚期膀胱癌的主要治疗方法。对于无法手术切除的转移性膀胱癌患者，化疗可以缓解症状，延长生存期。常用的化疗方案有MVAC方案、GC方案、Cisplatingemcitabinepaclitaxel（CGP）方案等。其中，GC方案以其疗效确切、不良反应相对较轻等优点，已成为晚期膀胱癌化疗的一线方案。2.靶向治疗：近年来，靶向治疗在晚期膀胱癌的治疗中取得了一定进展。靶向治疗药物可以特异性地作用于肿瘤细胞的特定靶点，如血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等，抑制肿瘤细胞的生长、增殖和转移。例如，针对FGFR3基因突变的靶向治疗药物，在部分FGFR3基因突变阳性的晚期膀胱癌患者中显示出较好的疗效。3.免疫治疗：免疫治疗是晚期膀胱癌治疗的新突破。免疫检查点抑制剂如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等，通过阻断肿瘤细胞的免疫逃逸机制，激活机体的免疫系统，增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。免疫治疗在晚期膀胱癌的治疗中显示出良好的疗效和安全性，可作为晚期膀胱癌二线治疗或一线治疗的选择之一。六、膀胱癌的随访与康复（一）随访1.随访内容症状评估：询问患者有无血尿、尿频、尿急、尿痛等症状，以及是否出现腰腹部疼痛、下肢水肿等转移相关症状。尿液检查：定期进行尿常规、尿脱落细胞学检查和尿液肿瘤标志物检查，以监测肿瘤的复发情况。影像学检查：根据患者的病情和分期，定期进行超声、CT、MRI等影像学检查，了解膀胱局部情况以及有无远处转移。对于根治性膀胱切除术后患者，还应关注尿流改道情况。膀胱镜检查：对于非肌层浸润性膀胱癌患者，定期进行膀胱镜检查是随访的重要内容，以便及时发现肿瘤的复发。2.随访时间非肌层浸润性膀胱癌患者：术后第1年每3个月进行1次全面随访，包括膀胱镜检查；第23年每6个月随访1次；3年后每年随访1次。肌层浸润性膀胱癌患者：术后第12年每36个月随访1次，包括全面的体格检查、影像学检查和实验室检查；第35年每612个月随访1次；5年后每年随访1次。（二）康复1.生活方式调整饮食：建议患者保持均衡的饮食，增加蔬菜、水果、全谷类食物的摄入，减少高脂肪、高蛋白、高盐食物的摄入。多饮水，每日饮水量应在2000ml以上，以稀释尿液，减少尿液中有害物质对膀胱黏膜的刺激。戒烟限酒：戒烟是降低膀胱癌复发风险的重要措施之一。同时，应限制酒精的摄入，避免过度饮酒对身体造成损害。体育锻炼：适当的体育锻炼可以增强机体的免疫力，提高患者的身体素质。建议患者每周进行至少150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑、游泳等。2.心理支持：膀胱癌患者在治疗过程中可能会面临身体和心理上的双重压力，容易出现焦虑、抑郁等不良情绪。医护人员应关注患者的心理状态，及时给予心理支持和疏导。患者家属也应给予关心和陪伴，帮助患者树立战胜疾病的信心。3.尿流改道患者的康复指导：对于接受尿流改道手术的患者，应给予详细的康复指导。包括造口袋的正确使用方法、更换频率、护理注意事项等。同时，教导患者进行盆底肌训练，以提高控尿能力，减少尿失禁的发生。七、特殊类型膀胱癌的诊治（一）原位癌的诊治1.诊断：原位癌是一种扁平的非浸润性癌，通常无明显的肉眼可见病变，诊断较为困难。膀胱镜检查结合随机活检是诊断原位癌的主要方法。荧光膀胱镜检查可以提高原位癌的诊断率。此外，尿液肿瘤标志物检查如尿脱落细胞学检查、NMP22等也有助于原位癌的诊断和筛查。2.治疗BCG灌注：对于大多数原位癌患者，BCG灌注是首选的治疗方法。BCG灌注可以激活机体的免疫系统，清除原位癌细胞，降低肿瘤的复发率和进展率。治疗方案与非肌层浸润性膀胱癌的BCG灌注方案相似。手术治疗：对于BCG灌注治疗无效或复发的原位癌患者，可考虑行根治性膀胱切除术。手术切除范围同肌层浸润性膀胱癌的根治性膀胱切除术。（二）微浸润性膀胱癌的诊治1.诊断：微浸润性膀胱癌是指肿瘤细胞突破基底膜，但侵犯深度较浅，一般局限于浅肌层的膀胱癌。其诊断主要依靠膀胱镜检查和病理活检。在病理诊断中，需要准确判断肿瘤的浸润深度，以区分微浸润性膀胱癌与非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌。2.治疗：治疗方案的选择需要综合考虑肿瘤的分级、分期以及患者的身体状况等因素。对于低危的微浸润性膀胱癌患者，可先尝试经尿道膀胱肿瘤电切术加膀胱灌注治疗；对于高危的微浸润性膀胱癌患者，建议行根治性膀胱切除术。（三）复发性膀胱癌的诊治1.诊断：复发性膀胱癌的诊断主要依靠患者的病史、症状和相关检查。对于既往有膀胱癌病史的患者，如再次出现血尿、膀胱刺激症状等，应高度怀疑肿瘤复发。膀胱镜检查和病理活检是明确复发诊断的关键。同时，应进行全面的影像学检查，以评估肿瘤的分期和有无远处转移。2.治疗再次TURBT：对于复发性非肌层浸润性膀胱癌患者，如果肿瘤较小、数目较少，可考虑再次行TURBT手术。术后根据肿瘤的分级和分期，调整膀胱灌注治疗方案。根治性膀胱切除术：对于多次复发的非肌层浸润性膀胱癌或复发性肌层浸润性膀胱癌患者，根治性膀胱切除术是主要的治疗方法。手术前可根据患者的情况考虑是否进行新辅助化疗。八、膀胱癌的多学科综合治疗（一）多学科团队组成膀胱癌的多学科综合治疗需要由泌尿外科医生、肿瘤内科医生、放疗科医生、病理科医生、影像科医生、护士、营养师、心理医生等组成的多学科团队（MDT）共同参与。各学科专业人员发挥各自的专业优势，共同制定个性化的治疗方案。（二）MDT模式下的治疗决策1.早期膀胱癌：对于早期非肌层浸润性膀胱癌患者，MDT团队通过讨论患者的病理结果、身体状况等因素，确定TURBT手术的方式和时机