医学统计学部分试题及答案

医学统计学部分试题及答案1.某市疾控中心欲比较两种流感疫苗A、B在6～59月龄儿童中的保护率。研究人员采用1:1个体随机化，将1200名符合纳入标准的儿童随机分入A组或B组，随访一个流行季，记录实验室确诊流感病例。随访期间A组发生18例，B组发生34例。（1）请计算两组保护率（VE）及其95%置信区间，并给出统计学结论。（2）若将结局扩展为“实验室确诊或临床诊断流感”，A组发生42例，B组发生61例，重新计算VE并检验两组差异是否仍有统计学意义。（3）假设A组失访3人，B组失访7人，采用“最坏情况”法（worst-case）对（1）中VE进行敏感性分析，并讨论结果稳健性。【答案与解析】（1）保护率VE=(1－RR)×100%，RR=暴露组发病率/对照组发病率。A组发病率p₁=18/600=0.0300，B组p₂=34/600=0.0567，RR=0.0300/0.0567=0.529，VE=47.1%。95%CIforRR：先取ln(RR)≈－0.637，其标准误SEL=√[(1–p₁)/(n₁p₁)+(1–p₂)/(n₂p₂)]=√[(1–0.03)/(600×0.03)+(1–0.057)/(600×0.057)]=0.228。ln(RR)的95%CI=－0.637±1.96×0.228=(－1.084,－0.190)，取指数得RR95%CI=(0.338,0.827)，故VE95%CI=(1–0.827,1–0.338)=(17.3%,66.2%)。结论：A疫苗保护率47.1%，95%CI下限>0，可认为A疫苗显著优于B疫苗。（2）扩展结局后p₁'=42/600=0.0700，p₂'=61/600=0.1017，RR'=0.0700/0.1017=0.688，VE'=31.2%。SEL'=√[(1–0.07)/(600×0.07)+(1–0.102)/(600×0.102)]=0.155。ln(RR')95%CI=ln(0.688)±1.96×0.155=(－0.670,－0.062)，RR'95%CI=(0.512,0.940)，VE'95%CI=(6.0%,48.8%)。由于CI下限仍>0，差异仍有统计学意义，但保护率点估计下降近16个百分点，提示结局定义对效果评价敏感。（3）最坏情况：把A组失访全部视为发病，B组失访视为未发病。A组“调整”发病数=18+3=21，人年=600；B组仍为34，人年=600。RR_w=21/600÷34/600=0.618，VE_w=38.2%。与原VE=47.1%相比，绝对下降8.9个百分点，仍位于原95%CI内，提示结论稳健。若VE_w的95%CI下限跨越0，则需警惕失访偏倚，本例CI_w经计算=(9.4%,59.7%)，仍安全。2.一项病例对照研究探讨长期使用质子泵抑制剂（PPI）与社区获得性肺炎（CAP）的关系。共纳入CAP病例450例，对照900例。其中病例组有210例、对照组有330例曾连续使用PPI≥6个月。（1）计算OR及其95%CI，并解释含义。（2）若研究者担心“胃肠道出血”是潜在的混杂因素，数据如下：出血阳性者中，病例80例、对照50例；出血阴性者中，病例370例、对照850例。请分层计算Mantel-Haenszel调整OR，并判断出血是否混杂及方向。（3）已知PPI使用与出血存在正关联，而出血本身增加CAP风险。若进一步获知PPI→出血→CAP的因果链中，出血中介比例（间接效应）占PPI总效应的38%，请用“自然效应”框架写出总效应分解式，并说明如何估计标准误。【答案与解析】（1）OR=(210×570)/(330×240)=119700/79200=1.51。ln(OR)=0.413，标准误SEL=√(1/210+1/330+1/240+1/570)=0.115。95%CI：0.413±1.96×0.115=(0.187,0.639)，取指数得(1.21,1.89)。含义：长期使用PPI者发生CAP的风险是未长期使用者的1.51倍，95%CI不包含1，提示PPI可能是CAP的危险因素。（2）分层：出血阳性层：病例80，暴露60；对照50，暴露30。OR₁=(60×20)/(30×20)=2.00。出血阴性层：病例370，暴露150；对照850，暴露300。OR₂=(150×550)/(300×220)=1.25。Mantel-Haenszel权重：w₁=60×20/150=8；w₂=150×550/1000=82.5。ORMH=(8×2+82.5×1.25)/(8+82.5)=(16+103.125)/90.5=1.31。ORMH95%CI：先用Robins公式得方差Var=0.0189，SEL=0.137，CI=1.31×exp(±1.96×0.137)=(1.00,1.71)。比较粗OR=1.51与ORMH=1.31，方向相同但大小下降>10%，且出血层间OR差异>15%，提示出血存在正混杂，粗估计高估了PPI的真实效应。（3）总效应TE=E[Y₁−Y₀]，自然直接效应NDE=E[Y₁,M₀−Y₀,M₀]，自然间接效应NIE=E[Y₁,M₁−Y₁,M₀]。已知NIE/TE=38%，则TE=NDE+NIE，NDE占62%。估计：采用加权回归或G-formula，模型1：logitP(CAP)=α+β₁PPI+β₂出血+β₃X；模型2：logitP(出血)=γ+δPPI+δX。通过蒙特卡洛抽样获得M₀、M₁，再计算Y₁,M₀、Y₁,M₁、Y₀,M₀，最终得TE、NDE、NIE。标准误用Bootstrap（5000次），对每一步抽样重新估计所有参数，取2.5–97.5百分位作为CI。若NDE95%CI不包含0而NIECI包含0，提示主要效应为直接；反之则中介重要。本例NIE占38%且CI不包含0，说明出血部分介导了PPI对CAP的影响，但直接路径仍占主导。3.某医院检验科对新型快速肾损伤标志物K评估诊断价值，共收集ICU患者200例，其中确诊急性肾损伤（AKI）90例，非AKI110例。以KDIGO标准为金标准，测得K标志物浓度呈偏态分布，故采用ROC分析。（1）给出ROC曲线下面积AUC=0.847，标准误0.032，请检验AUC是否显著>0.5，并计算最佳截断值对应的灵敏度、特异度、Youden指数。（2）若临床要求“漏诊率<5%”，请找出满足该条件的最小灵敏度对应截断，并报告此时特异度及阳性似然比LR+。（3）假设将K标志物与现有指标尿NGAL联合，建立logistic模型logitP(AKI)=α+β₁logK+β₂logNGAL，拟合后模型AUC=0.918，与单用K相比ΔAUC=0.071，请用DeLong检验判断ΔAUC是否显著，并计算NRI与IDI。已知NGAL单位与K一致，均取对数后进入模型。【答案与解析】（1）H₀：AUC=0.5，Z=(0.847–0.5)/0.032=10.84，p<0.001，显著。最佳截断取Youden最大：J=Se+Sp–1。经统计软件计算，当cut-off=0.78ng/mL时，Se=0.822，Sp=0.791，J=0.613为最大。（2）漏诊率<5%即Se>0.95。从ROC坐标表查找Se首次≥0.95对应cut-off=0.36ng/mL，此时Sp=0.464，LR+=Se/(1–Sp)=0.95/(1–0.464)=1.77。（3）DeLong检验：协方差矩阵V=[0.00102,0.00055;0.00055,0.00098]，ΔAUC=0.071，标准误SE=√(V₁₁+V₂₂–2V₁₂)=0.018，Z=0.071/0.018=3.94，p<0.001，显著。NRI计算：按传统风险四分位，事件组重分类改善比例=(16+8–5–3)/90=0.178，非事件组=(12+10–7–9)/110=0.055，NRI=0.178–0.055=0.123，p=0.007。IDI：平均预测概率事件组从0.608升至0.671，非事件组从0.312降至0.269，IDI=(0.671–0.608)–(0.269–0.312)=0.063–(–0.043)=0.106，Z=3.21，p=0.001。结论：联合模型显著提高鉴别力，且重分类与积分均改善，推荐临床同步检测。4.为评价某降压药物T对24h动态收缩压（SBP）的疗效，采用交叉设计，20名轻中度高血压患者随机分两序列：AB序列（先T后安慰剂）与BA序列（先安慰剂后T），每阶段持续4周，洗脱2周。主要终点为24h平均SBP下降值（基线–治疗后）。（1）给出阶段均数与标准差：AB序列阶段1Δ=–8.2±4.5mmHg，阶段2Δ=–1.5±3.8mmHg；BA序列阶段1Δ=–2.0±4.0mmHg，阶段2Δ=–9.0±4.3mmHg。请用混合效应模型检验药物效应、阶段效应与序列效应，并报告点估计与95%CI。（2）若发现阶段×药物交互p=0.02，请解释可能原因，并提出补救分析策略。（3）假设洗脱期不足，遗留效应使真实药物效应被低估10%，请用模拟方法估计所需样本量，使得在α=0.05、power=90%下仍能检出Δ=–5mmHg的差异。【答案与解析】（1）建立混合模型：Δᵢⱼ=μ+Seqᵢ+Perⱼ+Trtₖ+Subᵢ+εᵢⱼ，Subᵢ为随机。药物效应：AB阶段1与BA阶段2均接受T，均数=(–8.2–9.0)/2=–8.6；安慰剂均数=(–1.5–2.0)/2=–1.75；差值=–6.85mmHg。方差：合并方差σ²=(4.5²+3.8²+4.0²+4.3²)/4=16.65，SE=√(16.65/20)=0.913。95%CI=–6.85±2.09×0.913=(–8.76,–4.94)mmHg，p<0.001。阶段效应：阶段1均=(–8.2–2.0)/2=–5.1，阶段2=(–1.5–9.0)/2=–5.25，差=0.15mmHg，p=0.91。序列效应：AB均=(–8.2–1.5)/2=–4.85，BA均=(–2.0–9.0)/2=–5.5，差=0.65mmHg，p=0.68。结论：药物效应显著，无阶段与序列效应，交叉设计成功。（2）阶段×药物交互p=0.02提示洗脱不完全或阶段内环境变化（如气温）。补救：1.仅用第一阶段数据做平行对照分析，损失效率但避免遗留；2.引入阶段×序列交互项，估计不同序列的真实药物效应；3.用Wilcoxon秩和检验非参数验证。本例重新计算仅第一阶段：T组(AB1+BA2)=10+10=20例，Δ=–8.6±4.4；安慰剂组(AB2+BA1)=10+10=20例，Δ=–1.75±3.9；差=–6.85mmHg，p=0.003，结论一致，提示交互未改变方向，可接受。（3）遗留效应10%低估→真实Δ=–5.0，观测Δ=–4.5。模拟步骤：1.生成20人两阶段，真效应–5，个体间SD=4，阶段内SD=3，遗留系数0.1；2.10000次模拟得power=73%；3.迭代n：当n=28时power=90%。故需至少28例。若预期10%脱落，最终招募31例。5.某肿瘤III期临床试验采用分组序贯设计，计划最多进行5次期中分析，采用O’Brien-Fleming边界，整体α=0.05（双侧），power=90%检出HR=0.75。入组速度为每月80例，事件率12%/月。（1）请用Lan-DeMetsspendingfunction计算各次分析的信息时间（informationfraction）与对应Z界值。（2）若第三次分析时观察到事件数=312，HR=0.728，请计算Z值并判断是否跨界。（3）若因疫情入组放缓，实际信息时间仅达60%，而事件数不足，请给出α回收（alpharecycling）策略，使得最终整体Ⅰ类错误仍=0.05，并讨论条件功率（conditionalpower）在继续试验中的阈值建议。【答案与解析】（1）需总事件数D：log(0.75)=–0.2877，δ=–0.2877，power=90%，α=0.05，双侧，组序5次。用Schoenfeld公式：D=(Z₁–α/₂+Z₁–β)²/(δ/2)²=(1.96+1.28)²/(0.1439)²=474事件。信息时间t=事件数/474，O-F界值Z=Φ⁻¹(1–α/2)/√t。t₁=0.20，Z₁=3.71；t₂=0.40，Z₂=2.62；t₃=0.60，Z₃=2.14；t₄=0.80，Z₄=1.86；t₅=1.00，Z₅=1.68。（2）第三次分析312事件，t=312/474=0.658。HR=0.728，log(HR)=–0.317，SEL=√(1/156+1/156)=0.113，Z=–0.317/0.113=–2.80。双侧p=0.005，|Z|=2.80>2.14，跨界，可提前拒绝H₀。（3）信息时间60%未跨界，采用α回收：将剩余α–spent=0.015保留给最终分析，同时用截断序贯概率（truncatedSPR）调整后期边界。条件功率CP：假设原效HR=0.75，当前Z=–1.50，信息30%剩余，CP=Φ[(Z–Z_{t})√(1–t)–Z₁–β]/√(1–t)]=Φ[(–1.50+1.28)√0.4]/√0.4]=Φ(–0.22)=0.41。建议：若CP<0.50且预测事件延迟>18个月，考虑终止；若CP>0.80可继续；若0.50–0.80，采用自适应增加样本或延长随访，同时用α=0.015的tighter终界Z=1.96。6.为研究某基因G多态性与2型糖尿病（T2DM）关联，对5000例T2DM与5000例对照进行GWAS，发现SNPrsX的P=5×10⁻⁸，OR=1.21，风险等位频率f=0.30。（1）请计算该SNP对T2DM的归因分数（AF）及95%CI。（2）若该位点解释遗传方差为1.2%，而T2DM总遗传度h²=45%，请计算需多大的样本才能在全基因组显著水平（5×10⁻⁸）检出解释0.3%方差的位点，power=80%。（3）若随后多民族replication中，该SNP在欧洲人OR=1.21，p=0.001，但在东亚人OR=1.05，p=0.28，请用随机效应meta分析合并，并计算I²，讨论异质性来源。【答案与解析】（1）AF=(f(OR–1))/(f(OR–1)+1)=0.3×0.21/(0.3×0.21+1)=0.059，即5.9%。ln(OR)SEL=√(1/3000+1/7000+1/2100+1/7900)=0.028，CI=1.21×exp(±1.96×0.028)=(1.15,1.28)，AF上限=(0.3×0.28)/(0.3×0.28+1)=0.077。（2）所需样本：用功率公式，定量性状h²=0.45，单点解释0.3%，则效应量R²=0.003，需N=(Z₁–α/₂+Z₁–β)²/(R²×f(1–f)×2)=(5.45+0.84)²/(0.003×0.3×0.7×2)=38.9/0.00126≈30800例。若case-control设计，需同等数量对照，总样本≈61600。（3）meta：欧洲人权重w₁=1/SE₁²=1/(0.001²)=10⁶；东亚人w₂=1/(0.05²)=400。合并lnOR=(ln1.21×10⁶+ln1.05×400)/(10⁶+400)=0.190×10⁶/10⁶=0.190，OR=1.21。Q=Σwᵢ(lnORᵢ–lnOR)²=0，I²=0%，但样本差异大，应改用随机效应：τ²=max(0,(Q–df)/Σw–Σw²/Σw)=0，故同固定效应。异质性：p>0.10，但OR差异提示可能人群结构或LD差异，建议分层报告，不推荐合并。7.某地区拟建立结直肠癌筛查风险预测模型，基于性别、年龄、家族史、BMI、吸烟、饮酒六变量，采用Cox回归，终点为筛查首次发现进展期腺瘤或癌，