肠肺轴对囊性纤维化的影响机制研究进展2026

肠肺轴对囊性纤维化的影响机制研究进展2026呼吸道和肠道的微生态环境相互影响，而且两者都可能对囊性纤维化（cysticfibrosis，CF）造成不同程度的影响，肺与肠的微生态平衡可以显著改善CF的预后。肠道菌群失调损害肠道屏障功能所引发的炎症和代谢紊乱等变化可能通过肠肺轴对CF的发生发展造成影响。现就有关肠肺轴与CF的相关性以及肠肺轴影响CF的机制研究进展进行综述。1

肠肺轴与CF概念及诊治现状1.1

肠肺轴肠道和肺虽然在解剖学上不同，但两者有共同的起源。原肠的前肠分化为喉以下的肺与气管，原肠内胚层分化为呼吸道上皮与腺体，原肠的中肠和后肠则分化为大肠等组织［1］。肠肺轴为肠道菌群影响潜在肺部疾病的进程或结果的能力，反之亦然。肠肺轴是基于在肺和肠中定居的微生物群和代谢物，通过肠和肺的共同黏膜免疫系统以及肠和肺之间的血液和淋巴系统连接的双向轴，有研究发现肠道微生物群多样性降低与CF患儿第一秒用力呼气容积降低和肺部急性加重风险增加相关，这表明肠道微生物群会通过肠肺轴对CF产生影响［2］。1.2

CFCF是高加索人群中最常见的严重遗传性疾病之一，在该人群中CF发病率可高达1/2000；在我国尚无发病率数据，于2018年被列入中国首批罕见病目录［3］。虽然在男性和女性中诊断率相同，但其在女性中的临床表现似乎更严重，这可能与雌激素参与疾病病理生理学有关［4］。CF是一种常染色体隐性遗传的单基因疾病，由编码囊性纤维化跨膜传导调节因子（cysticfibrosistransmembraneregulator，CFTR）蛋白的基因突变引起，CFTR氯离子通道的功能障碍导致大量黏液阻塞全身外分泌腺，临床表现为慢性阻塞性肺疾病、胰腺功能不全及汗腺受累所致的汗液钠、氯异常增高等［5］。1.3

诊治现状近年来随着基因检测技术的普及和治疗技术的进步，CF诊断病例逐渐增多，且CF患儿的寿命也逐渐延长。CF需要多学科综合治疗，包括气道廓清、抗炎治疗、预防和根除感染在内的慢性肺病长期管理、胰腺替代治疗、营养和康复等全方位的管理策略。从2012年第一个进入临床应用的CFTR调节剂（依伐卡托）到目前3种CFTR调节剂（依利司他、替扎卡托、依伐卡托）的联合疗法进行CF治疗，3种CFTR调节剂联合疗法适用于所有6岁以上发生F508突变的CF患儿［6］。除此之外，基因治疗、mRNA替代疗法等均在临床试验阶段中。从精准医疗到基因靶向方法，这些创新为未来研究及治疗提供了新的方向。2

肠道菌群与CF的相关性CF患儿肠道微生物组成不平衡，微生物失衡的特点是促炎菌群（如埃希菌和肠球菌）的数量高于免疫调节菌群（如拟杆菌和双歧杆菌）［7］。有研究发现CF患儿肠道杆菌科的丰度（特别是大肠杆菌），比健康对照组高10倍［8］。物种丰富度被定义为生态系统中确定的微生物物种的数量，与健康人群相比，CF患儿的肠道微生物组具有物种丰富度较低的趋势，并且肠道微生物平衡发生改变，称为生态失调［9］。Nielsen等［10］研究发现，CF儿童的肠道微生物丰富度随着年龄增长而增加，但始终低于健康儿童，即使在青少年时期，CF儿童的微生物丰富度也未能达到健康儿童的婴儿时期水平。肠道微生物多样性的增加与健康有关，而多样性的减少与炎症性、代谢性、免疫介导性和全身性疾病有关。生态失调、物种丰富度和微生物多样性降低以及促炎菌属高于免疫调节菌属是多项研究在CF患儿中发现的变化，对疾病进展有潜在影响。3

肠肺轴对CF的影响机制3.1

直接粪口途径传播Madan等［11］在对CF婴儿的上呼吸道和粪便样本纵向测序的研究中发现，上呼吸道和肠道之间存在一个共有的核心微生物群，且上呼吸道中存在的7个菌属首先出现在肠道中，这表明这些微生物可能直接从肠道接种到呼吸道。除了微生物的直接传播外，还有证据表明非微生物肠道内容物到达气道，胃食管反流在CF患儿中非常普遍，胃反流液的微抽吸可促进促炎细胞因子的产生［12］。有研究发现，CF患儿的支气管肺泡灌洗液中的胆汁酸谱可以分为高胆汁酸组和低胆汁酸组，高胆汁酸组中某些促炎细胞因子显著增加，胆汁酸的丰度在随访期间对肺部结局具有预测性，高胆汁酸患者的肺部结构性恶化显著多于低胆汁酸患者［13］。Flynn等［14］研究表明肺部微生物群的变化与胆汁酸浓度的高低有关，并且肺部病原体的数量与胆汁酸的数量呈正相关。因此，胆汁酸向气道的转移代表了肠肺轴相互作用的一种潜在机制。3.2

肠道菌群失调及炎症反应Bruzzese等［15］研究发现，在CF急性加重后经抗生素治疗，粪便中的钙卫蛋白水平下降，表明多器官功能恢复也在进行，因此肠道的炎症状态对肠道和肺部健康都具有重要意义。CF患儿肠道炎症水平高或低的个体具有不同的微生物群组成，肠道炎症标志物也与CF患儿肠道微生物群中特定分类群的改变相关。Enaud等［16］研究表明，在炎症水平较高的CF患儿中，链球菌增加，而拟杆菌和普拉梭菌减少，但目前尚不清楚是微生物驱动了炎症，还是炎症驱动了微生物失调。对此有研究认为粪便中的脂肪选择了一种促炎性微生物群，特别是增加了大肠杆菌的丰度［17］。此外，臭杆菌和拟杆菌在CF患儿中均减少，而这两种细菌都被证明可以减少肠道上皮细胞产生促炎性细胞因子IL-8，其中臭杆菌还促进了外周血单核细胞分泌抗炎性细胞因子IL-10［18］。一项针对CFTR基因敲除小鼠的研究表明，通过应用抗生素或泻药可减轻小肠中的微生物负荷，使炎症基因表达、肠上皮细胞成熟以及宿主营养获取相关基因的表达正常化［19］。此外，Bazett等［20］发现通过链霉素改变肠道微生物群可以减少小鼠的气道高反应性，并改变气道T淋巴细胞亚群，其作用机制可能是通过减少促炎性IL-17+γδT细胞来实现的，同时研究还观察到Th17、CD8+

IL-17+和CD8+

IFN-γ+

T细胞的增加，这些细胞都被推测可能促进高反应性环境。3.3

代谢物的影响微生物产生的代谢物对于免疫稳态的发育和维持至关重要，肠道微生物群衍生的代谢物可能通过多种机制发挥作用。微生物代谢物可以直接测量，也可以通过宏基因组或16SrRNA测序推断其产生和降解。研究最深入的代谢物是短链脂肪酸（short-chainfattyacids，SCFAs）。SCFAs由膳食纤维发酵产生，乙酸、丙酸和丁酸在粪便中以毫摩尔浓度存在，可以减少炎症反应和肠道通透性［21］。对CF患儿粪便进行代谢组学分析，结果表明丙酸和丁酸减少［22］。SCFAs产生的减少可能因CF肠道中微生物代谢的改变而加剧，Miragoli等［23］发现消耗氢气的微生物减少，导致氢气积累增加，而氢气会抑制正常的发酵反应，从而使SCFAs产生减少。CF患者的气道微环境变得缺氧，而厌氧细菌则在这种条件下得以繁殖［24］。对CF患儿的支气管刷检样本、支气管肺泡灌洗液以及厌氧细菌培养上清液的研究中发现，CF患儿肺部厌氧细菌分泌的SCFAs会触发IL-8的产生，且这种影响在CF患儿支气管上皮中比在健康儿童支气管上皮中更为显著；从机制上看，支气管上皮细胞表达了SCFAs受体（G蛋白耦联受体41和G蛋白耦联受体43），而上调G蛋白耦联受体41显著增加了SCFAs诱导的IL-8产生［25］。Ghorbani等［26］探讨了已知在CF中失调的信号通路，研究表明SCFAs能够刺激支气管上皮细胞产生促炎性细胞因子，包括粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和IL-6，同时这项研究还揭示了SCFAs与CF患儿气道中性粒细胞之间的关系，表明SCFAs诱导的IL-8释放导致中性粒细胞在CF肺部的募集增加。4

肠肺轴在CF治疗中的潜在应用4.1

益生菌的应用Tabatabaii等［27］在随机对照试验中发现，补充罗伊乳杆菌可显著降低轻度至中度肺受累CF患儿的肺恶化。益生菌介导的减少肺恶化的机制可能包括降低潜在致病微生物群的患病率，如变形杆菌和梭杆菌，促进有益菌株的繁殖，如GG乳杆菌和双歧杆菌。GG乳杆菌的给药可以使钙卫蛋白水平下降和消化功能增强，从而减少肠道炎症［28］。同样，补充双歧杆菌被发现与粪便钙卫蛋白和直肠一氧化氮水平下降相关，并且在CF患儿中显示出恢复肠道菌群平衡的趋势［29］

。4.2

益生元的应用在现有的益生元中，母乳中的低聚糖研究相对充分。有研究表明，在健康婴儿中，母乳低聚糖与婴儿肠道中双歧杆菌丰度的增加相关，并在乙酸的产生和预防大肠杆菌等病原体感染中发挥重要作用，母乳喂养还与CF婴儿肠道菌群多样性增加以及呼吸道定植减少相关［30］。Wang等［31］通过体外模型展示了菌群失调与益生元之间的相互作用，在该研究中，研究人员评估了CF患儿和健康儿童粪便样本在高直链玉米淀粉发酵前后单个及总SCFAs的水平；与健康对照组相比，CF患儿的乙酸和总SCFAs水平显著降低，而丁酸和丙酸水平没有显著差异；在CF患儿样本中，乙酸浓度与其他因素无相关性；在健康对照组中，拟杆菌及粪杆菌等菌属与SCFAs产量呈正相关，但这些菌属在CF组发酵后样本中显著减少；健康组的丁酸水平与粪杆菌丰度相关，丙酸则与拟杆菌显著相关；而CF组的丁酸水平与严格梭菌丰度相关，丙酸浓度则与韦荣菌相关。4.3

膳食营养素和维生素的应用膳食纤维能够减轻炎症并改善CF的肺部结局，这些改善可能与SCFAs的肠道共生菌扩增有关，纤维摄入量较高的CF患儿腹部症状也较少［32］。研究表明，较高的血清维生素D水平与每年肺部CF急性加重次数减少显著相关；维生素D还能影响微生物组，其缺乏与γ-变形菌增多及拟杆菌减少有关，补充维生素D可显著改变CF患儿的肠道和肺部菌群，尤其减少肠道中的韦荣球菌和丹毒丝菌科，并减少肺部的葡萄球菌和棒状杆菌数量［33-34］。4.4

靶向分子治疗的应用Marsh等［35］研究证实在长期使用依利司他、替扎卡托、依伐卡托联合治疗后，可恢复CF患儿的部分肠道菌群结构，但与健康对照组的肠道菌群结果仍存在差异，这种差异可能与CF患儿抗生素使用或CF疾病本身因素有关。未来研究需结合长期病例队列观察与实验模型系统，以更深入地揭示CFTR调节剂与抗生素对肠道菌群动态功能的影响机制，进而为改善CF患儿肠道病理异常及临床症状提