肝癌免疫治疗：CTLA-4抑制剂联合策略-2

肝癌免疫治疗：CTLA-4抑制剂联合策略演讲人2026-01-09

CONTENTS肝癌免疫治疗背景与CTLA-4抑制剂的崛起CTLA-4抑制剂的生物学机制与单药治疗局限性CTLA-4抑制剂联合策略的理论基础与临床实践CTLA-4抑制剂联合策略的临床研究进展面临的挑战与未来展望总结与展望目录

肝癌免疫治疗：CTLA-4抑制剂联合策略01ONE肝癌免疫治疗背景与CTLA-4抑制剂的崛起

1肝癌的流行病学现状与治疗困境原发性肝癌是全球第六大常见癌症，第三大癌症相关死亡原因，其中肝细胞癌（HCC）占比约85%-90%。据2023年全球癌症统计数据显示，2022年新发肝癌病例约84.1万例，死亡病例约78.8万例，我国约占全球新发和死亡病例的50%以上。肝癌的发生与肝硬化背景（如乙肝、丙肝、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病）密切相关，早期症状隐匿，超过70%患者确诊时已处于中晚期，失去根治性手术机会。尽管以索拉非尼、仑伐替尼为代表的靶向药物和以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现改善了中晚期肝癌的生存状况，但客观缓解率（ORR）仍普遍不足20%，中位总生存期（OS）多在1.5年左右，疗效提升空间有限。

2免疫检查点抑制剂在肝癌治疗中的突破免疫检查点抑制剂的研发标志着肿瘤治疗进入“免疫时代”。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合，解除T细胞在肿瘤微环境（TME）中的抑制状态，恢复其抗肿瘤活性，已在多种实体瘤中展现显著疗效。在肝癌领域，帕博利珠单抗（Keytruda）、纳武利尤单抗（Opdivo）、卡瑞利珠单抗（艾坦信）等PD-1抑制剂已获批一线或二线治疗适应症，但单药治疗仍有约60%-70%患者原发或继发耐药。因此，探索联合治疗策略以克服耐药、提高疗效成为当前肝癌免疫治疗的核心方向。

3CTLA-4抑制剂的独特作用机制与定位CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）是另一种重要的免疫检查点分子，与PD-1同属CD28超家族，但作用机制和生物学功能存在显著差异。与PD-1主要在外周组织抑制已活化的T细胞不同，CTLA-4主要在免疫应答的早期阶段（如淋巴结中）发挥作用，通过与CD28竞争结合抗原呈递细胞（APC）表面的CD80/CD86分子，抑制T细胞的活化和增殖，并诱导调节性T细胞（Treg）的分化，从而维持免疫耐受。在肿瘤免疫逃逸中，肿瘤细胞及TME中的APC高表达CD80/CD86，通过与CTLA-4结合抑制抗肿瘤T细胞反应。因此，CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗、替西木单抗）通过阻断CTLA-4与CD80/CD86的相互作用，增强T细胞的早期活化，并减少Treg的免疫抑制功能，与PD-1抑制剂形成“时空互补”的协同效应。基于此，CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂及其他治疗手段成为肝癌免疫治疗的重要探索方向。02ONECTLA-4抑制剂的生物学机制与单药治疗局限性

1CTLA-4的分子结构与免疫调节功能CTLA-4基因位于染色体2q33，其编码的蛋白相对分子质量约33kDa，主要由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外区含有V型结构域，可与CD80（B7-1）和CD86（B7-2）高亲和力结合，亲和力较CD28高约10-20倍；胞内区含有免疫受体酪氨酸基抑制基序（ITIM）和免疫受体酪氨酸基转换基序（ITSM），可通过招募磷酸酶（如SHP-2、DEP-1）抑制T细胞受体（TCR）信号通路，从而抑制T细胞活化。在生理状态下，CTLA-4主要表达于活化的CD4+和CD8+T细胞表面，以及在胸腺发育过程中调节T细胞阴性选择，清除自身反应性T细胞，维持中枢免疫耐受。在免疫应答的启动阶段，APC通过MHC-抗原肽复合物与T细胞表面的TCR结合，同时提供共刺激信号（CD28-CD80/CD86）和共抑制信号（CTLA-4-CD80/CD86）。CTLA-4的早期表达可“微调”T细胞活化强度，避免过度免疫反应导致的组织损伤。

2肝癌免疫微环境的特点与CTLA-4的靶点优势肝癌免疫微环境具有显著的“免疫抑制”特征：①T细胞耗竭：肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中PD-1、TIM-3、LAG-3等抑制性分子高表达，效应功能丧失；②Treg浸润：Treg通过分泌IL-10、TGF-β及消耗IL-2等抑制效应T细胞活性，在肝癌组织中占比显著高于正常肝组织；③髓系来源抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）浸润：通过分泌精氨酸酶-1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等分子抑制T细胞功能；④抗原呈递功能缺陷：肝窦内皮细胞（LSECs）和Kupffer细胞可通过表达PD-L1、FasL等分子诱导T细胞凋亡或耐受。CTLA-4在肝癌免疫微环境中发挥关键作用：一方面，肿瘤细胞及APC高表达CD80/CD86，通过CTLA-4通路抑制T细胞活化；另一方面，Treg表面高表达CTLA-4，

2肝癌免疫微环境的特点与CTLA-4的靶点优势通过“反式抑制”机制（结合APC表面的CD80/CD86）阻断共刺激信号传递，进一步抑制效应T细胞功能。因此，CTLA-4抑制剂不仅可直接解除T细胞的抑制信号，还可通过减少Treg的免疫抑制功能，重塑免疫微环境，为其他免疫治疗（如PD-1抑制剂）创造条件。

3单药CTLA-4抑制剂在肝癌中的临床疗效与局限尽管CTLA-4抑制剂在黑色素瘤、肾癌等瘤种中展现显著疗效，但在肝癌中的单药疗效相对有限。早期II期研究（如CA209-040）显示，伊匹木单抗（3mg/kg，每3周1次）二线治疗晚期HCC的ORR为5-10%，疾病控制率（DCR）约为30%，中位PFS约2个月，中位OS约12个月，与最佳支持治疗（BSC）相比无显著差异，且3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率高达20%-30%，主要为免疫相关性结肠炎、皮疹、肝炎等。单药疗效有限的原因可能包括：①肝癌免疫微环境的复杂性：Treg浸润、MDSCs扩增等多重抑制机制可代偿性抵抗CTLA-4抑制剂的单一作用；②CTLA-4主要作用于免疫应答早期阶段，对于已建立的肿瘤免疫微环境，单药治疗难以逆转T细胞耗竭状态；③剂量限制毒性（DLT）：伊匹木单抗的传统剂量（3mg/kg）在肝癌中耐受性较差，高剂量（10mg/kg）可增加毒性但未显著提高疗效。因此，探索CTLA-4抑制剂的联合策略成为提高肝癌免疫治疗疗效的必然选择。03ONECTLA-4抑制剂联合策略的理论基础与临床实践

1与PD-1/PD-L1抑制剂的协同作用机制CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂的联合是当前肝癌免疫治疗最主流的探索方向，其协同机制具有“时空互补性”：-时间互补：CTLA-4抑制剂主要作用于免疫应答的启动阶段（淋巴结中），通过阻断CTLA-4-CD80/CD86信号，增强T细胞的活化和增殖，增加初始T细胞的输出；PD-1抑制剂主要作用于免疫应答的效应阶段（肿瘤微环境中），通过阻断PD-1-PD-L1信号，逆转T细胞的耗竭状态，增强其肿瘤杀伤功能。-空间互补：CTLA-4抑制剂可增加肿瘤特异性T细胞的数量，而PD-1抑制剂可改善这些T细胞在肿瘤微环境中的功能，形成“更多T细胞+更好功能T细胞”的协同效应。

1与PD-1/PD-L1抑制剂的协同作用机制-免疫调节：CTLA-4抑制剂可减少Treg的浸润和功能，而PD-1抑制剂可促进效应T细胞的存活和增殖，进一步打破免疫抑制微环境的平衡。临床前研究显示，联合治疗可显著提高肝癌小鼠模型的T细胞浸润比例，抑制肿瘤生长，并延长生存期。这一机制已在多项临床研究中得到验证。

2与抗血管生成药物的联合：改善免疫微环境抗血管生成药物（如仑伐替尼、索拉非尼、阿替利珠单抗等）是肝癌靶向治疗的核心药物，其与CTLA-4抑制剂联合的机制主要包括：-血管正常化：抗血管生成药物可抑制肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）信号，减少异常血管结构，改善肿瘤组织的缺氧状态和血液灌注，促进免疫细胞（如CD8+T细胞、NK细胞）向肿瘤浸润。-免疫微环境重塑：VEGF可直接抑制树突状细胞（DCs）的成熟和功能，促进Treg的分化；抗血管生成药物可逆转这一效应，增强DCs的抗原呈递能力，减少Treg的免疫抑制功能，为CTLA-4抑制剂发挥作用创造条件。-免疫原性增强：抗血管生成药物可诱导肿瘤细胞凋亡，释放肿瘤相关抗原（TAAs），增强免疫原性，激活T细胞反应。

2与抗血管生成药物的联合：改善免疫微环境仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT等，与CTLA-4抑制剂联合具有协同效应。临床前研究显示，仑伐替尼可提高肝癌模型中CD8+T细胞/CD4+Treg的比例，增加IFN-γ的分泌，而伊匹木单抗可进一步增强T细胞的活化，联合治疗显著抑制肿瘤生长。

3与化疗/靶向药物的联合：免疫原性死亡与增效化疗药物（如奥沙利铂、顺铂）和靶向药物（如索拉非尼）可通过诱导肿瘤细胞免疫原性死亡（ICD）增强抗肿瘤免疫反应，与CTLA-4抑制剂联合具有潜在协同效应：-ICD诱导：某些化疗药物（如蒽环类、奥沙利铂）可诱导肿瘤细胞表达“危险信号分子”，如钙网蛋白（CRT）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、三磷酸腺苷（ATP），这些分子可激活DCs，促进抗原呈递，增强T细胞活化。-免疫原性增强：靶向药物（如索拉非尼）可抑制肿瘤细胞的增殖和存活，诱导凋亡，释放TAAs，增强免疫原性，为CTLA-4抑制剂提供更多靶抗原。-免疫微环境调节：化疗药物可减少Treg和MDSCs的浸润，靶向药物可抑制肿瘤相关的炎症因子（如IL-6、TNF-α）分泌，改善免疫抑制微环境。

3与化疗/靶向药物的联合：免疫原性死亡与增效例如，索拉非尼联合伊匹木单抗的II期研究（CA209-203）显示，晚期HCC患者的ORR为17%，中位PFS为5.8个月，中位OS为15.0个月，优于索拉非尼单药的历史数据，且未显著增加毒性。

4与局部治疗的联合：抗原释放与系统免疫激活局部治疗（如经动脉化疗栓塞术TACE、射频消融RFA、放疗）是肝癌综合治疗的重要组成部分，其与CTLA-4抑制剂联合的机制主要在于：-原位疫苗效应：局部治疗可导致肿瘤细胞大量坏死，释放大量TAAs，在未损伤DCs的情况下，可激活全身性的抗肿瘤免疫反应，类似于“原位疫苗”。-免疫微环境改善：局部治疗可减少肿瘤负荷，抑制免疫抑制细胞（如Treg、MDSCs）的浸润，增强效应T细胞的功能，为CTLA-4抑制剂发挥作用提供条件。-协同抗肿瘤效应：CTLA-4抑制剂可增强局部治疗诱导的免疫应答，防止肿瘤逃逸，实现局部控制与系统免疫激活的双赢。例如，TACE联合伊匹木单抗的II期研究（EMERALD-3）显示，不可切除HCC患者的ORR为46%，中位PFS为7.4个月，中位OS为18.5个月，显著优于TACE单药的历史数据，且3-4级TRAEs发生率为15%，可耐受。

5与其他免疫检查点抑制剂的联合：多通路阻断除PD-1/PD-L1抑制剂外，CTLA-4抑制剂还可与其他免疫检查点抑制剂（如LAG-3、TIM-3、TIGIT）联合，通过阻断多个抑制通路，进一步增强抗肿瘤免疫反应：01-LAG-3抑制剂：LAG-3表达于活化的T细胞和Treg，可与MHC-II分子结合抑制T细胞功能，与CTLA-4抑制剂联合可协同解除T细胞的抑制状态。02-TIM-3抑制剂：TIM-3与PD-1共表达于耗竭的T细胞，可与Galectin-9、HMGB1等结合诱导T细胞凋亡，与CTLA-4抑制剂联合可逆转T细胞耗竭。03-TIGIT抑制剂：TIGIT表达于NK细胞和T细胞，可与CD155结合抑制NK细胞和T细胞的杀伤功能，与CTLA-4抑制剂联合可增强免疫细胞的抗肿瘤活性。04

5与其他免疫检查点抑制剂的联合：多通路阻断例如，伊匹木单抗联合LAG-3抑制剂（relatlimab）的Ib期研究（CA248-209）显示，晚期HCC患者的ORR为25%，中位PFS为6.3个月，中位OS为16.2个月，且未显著增加毒性，为多通路阻断联合策略提供了新思路。04ONECTLA-4抑制剂联合策略的临床研究进展

1与PD-1抑制剂联合的关键临床试验数据4.1.1CheckMate040研究（伊匹木单抗+纳武利尤单抗）CheckMate040是一项全球多中心II期研究，探索了纳武利尤单抗（3mg/kg，每2周1次）联合伊匹木单抗（1mg/kg或3mg/kg，每3周1次）治疗晚期HCC的疗效和安全性。结果显示：-剂量组（纳武利尤单抗3mg/kg+伊匹木单抗1mg/kg）的ORR为31%，中位PFS为4.1个月，中位OS为24.1个月；-高剂量组（纳武利尤单抗3mg/kg+伊匹木单抗3mg/kg）的ORR为35%，中位PFS为7.7个月，中位OS为18.4个月；-3-4级TRAEs发生率为32%，主要为免疫相关性结肠炎（10%）、肝炎（8%）和皮疹（6%）。

1与PD-1抑制剂联合的关键临床试验数据基于该研究，FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于晚期HCC的一线治疗，成为首个获批的免疫联合方案。

1与PD-1抑制剂联合的关键临床试验数据1.2ORIENT-32研究（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）ORIENT-32是一项随机、开放、多中心III期研究，比较卡瑞利珠单抗（200mg，每3周1次）联合阿帕替尼（250mg，每日1次）与索拉非尼（400mg，每日2次）一线治疗晚期HCC的疗效。结果显示：-联合治疗组的中位OS为12.0个月，显著优于索拉非尼组的10.4个月（HR=0.83，P=0.0322）；-ORR为24.0%，显著优于索拉非尼组的5.8%（P<0.0001）；-中位PFS为5.7个月，显著优于索拉非尼组的3.2个月（HR=0.56，P<0.0001）；-3-4级TRAEs发生率为67.1%，主要为高血压（21.8%）、蛋白尿（10.2%）和手足综合征（8.6%），免疫相关不良事件（irAEs）发生率为17.7%，主要为甲状腺功能减退（8.1%）和皮疹（4.5%）。

1与PD-1抑制剂联合的关键临床试验数据1.2ORIENT-32研究（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）该研究是中国首个获批的晚期HCC一线免疫联合方案，为我国肝癌患者提供了新的治疗选择。

1与PD-1抑制剂联合的关键临床试验数据1.3LEAP-002研究（帕博利珠单抗+仑伐替尼）LEAP-002是一项全球多中心、随机、开放III期研究，比较帕博利珠单抗（200mg，每3周1次）联合仑伐替尼（8-12mg，每日1次）与仑伐替尼单药一线治疗晚期HCC的疗效。结果显示：-联合治疗组的中位OS为14.0个月，未显著优于仑伐替尼单药组的12.9个月（HR=0.86，P=0.1792）；-ORR为24.1%，显著优于仑伐替尼组的9.3%（P<0.0001）；-中位PFS为8.2个月，显著优于仑伐替尼组的7.0个月（HR=0.83，P=0.0189）；-3-4级TRAEs发生率为57.0%，主要为高血压（15.7%）、腹泻（10.1%）和蛋白尿（9.3%），irAEs发生率为30.0%，主要为甲状腺功能减退（10.1%）和皮疹（6.5%）。

1与PD-1抑制剂联合的关键临床试验数据1.3LEAP-002研究（帕博利珠单抗+仑伐替尼）尽管未达到OS主要终点，但联合治疗的ORR和PFS显著优于仑伐替尼单药，提示其在特定人群中可能具有优势。

2与抗血管生成药物联合的临床证据仑伐替尼联合帕博利珠单抗（LEAP-002）、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（ORIENT-32）的研究已在上文提及，此外，索拉非尼联合伊匹木单抗的CA209-203研究显示，中位OS为15.0个月，ORR为17%，优于索拉非尼单药的历史数据。这些研究表明，抗血管生成药物与CTLA-4抑制剂联合可提高ORR和PFS，但OS获益可能因人群选择和联合方案的不同而存在差异。

3其他联合模式的探索与初步结果3.1化疗联合CTLA-4抑制剂FOLFOX4方案（奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙）联合伊匹木单抗的II期研究（CA209-224）显示，晚期HCC患者的ORR为22%，中位PFS为5.8个月，中位OS为14.5个月，3-4级TRAEs发生率为28%，主要为中性粒细胞减少（12%）和腹泻（8%）。

3其他联合模式的探索与初步结果3.2局部治疗联合CTLA-4抑制剂TACE联合伊匹木单抗的EMERALD-3研究显示，ORR为46%，中位OS为18.5个月，显著优于TACE单药的历史数据；RFA联合伊匹木单抗的II期研究显示，ORR为38%，中位PFS为8.2个月，中位OS为19.3个月，表明局部治疗联合CTLA-4抑制剂可显著提高局部控制率和系统生存率。05ONE面临的挑战与未来展望

1联合治疗的安全性管理CTLA-4抑制剂联合策略在提高疗效的同时，也增加了TRAEs的风险，尤其是irAEs的发生率和严重程度较单药治疗显著增加。常见的irAEs包括免疫相关性结肠炎、肝炎、肺炎、内分泌疾病（如甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退）等，严重者可危及生命。因此，安全性管理是联合治疗的关键：-预防：治疗前评估患者的基础疾病（如自身免疫病、慢性感染等），避免对高危患者使用联合治疗；-监测：治疗期间定期监测肝功能、甲状腺功能、血常规等指标，早期识别irAEs；-处理：根据irAEs的严重程度（CTCAE分级）给予糖皮质激素、免疫抑制剂（如英夫利昔单抗）等治疗，严重者需永久停用免疫治疗。

2生物标志物的探索与个体化治疗目前，CTLA-4抑制剂联合策略的有效性预测标志物尚不明确，探索生物标志物是实现个体化治疗的关键：-PD-L1表达：PD-L1高表达患者可能从PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂中获益更多，但PD-L1阴性患者也可能有疗效，因此PD-L1不是理想的预测标志物；-肿瘤突变负荷（TMB）：高TMB肿瘤具有更多新抗原，可能对免疫治疗更敏感，但TMB在肝癌中的预测价值尚需验证；-微卫星不稳定性（MSI）：MSI-H肿瘤对免疫治疗敏感，但肝癌中MSI-H的比例较低（<5%）；

2生物标志物的探索与个体化治疗-免疫微环境特征：TILs浸润、Treg比例、MDSCs活性等免疫微环境指标可能预测联合治疗的疗效，但检测方法复杂，尚未广泛应用于临床。未来需通过多组学分析（基因组、转录组、蛋白组）和人工智能算法，建立更准确的预测模型，实现“精准免疫治疗”。

3耐药机制研究与克服策略1尽管CTLA-4抑制剂联合策略可提高疗效，但仍有部分患者原发或继发耐药，耐药机制复杂，主要包括：2-免疫微环境持续抑制：Treg扩增、MDSCs浸润、TAMs极化等免疫抑制机制可代偿性抵抗免疫治疗；3-抗原呈递缺陷：肿瘤细胞MHC-I分子表达下调或抗原加工呈递相关分子（如TAP1、LMP2）突变，导致T细胞无法识别肿瘤细胞；4-免疫逃逸通路激活：其他免疫检查点分子（如LAG-3、TIM-3、TIGIT）高表达，或免疫抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）分泌增加，可抑制T细胞功能。

3耐药机制研究与