肝癌免疫治疗预后评估的血清标志物

肝癌免疫治疗预后评估的血清标志物演讲人2026-01-12

01肝癌免疫治疗预后评估的血清标志物02引言：肝癌免疫治疗与预后评估的迫切需求03肝癌免疫治疗的现状与预后评估的核心挑战04血清标志物的分类与机制：从“传统指标”到“免疫新视角”05多标志物联合评估：从“单一指标”到“整合模型”06挑战与未来方向：从“现状”到“突破”07总结：血清标志物——肝癌免疫治疗精准化的“核心引擎”08参考文献（部分）目录01ONE肝癌免疫治疗预后评估的血清标志物02ONE引言：肝癌免疫治疗与预后评估的迫切需求

引言：肝癌免疫治疗与预后评估的迫切需求作为一名深耕肝癌临床与转化研究十余年的学者，我见证了肝癌治疗从“手术+局部治疗”到“靶向治疗主导”，再到如今“免疫治疗引领”的艰难蜕变。全球每年新发肝癌病例约84万例，死亡病例约78万例，其中我国占全球新发和死亡病例的50%以上[1]。肝癌起病隐匿、进展迅速，多数患者确诊时已失去根治性手术机会，而传统化疗、放疗疗效有限。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂）通过解除肿瘤免疫微环境的抑制状态，为晚期肝癌患者带来了新的希望——KEYNOTE-240研究显示，帕博利珠单抗二线治疗肝癌的OS达12.9个月，较安慰剂延长3.3个月；IMbrave150研究证实，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗的中位OS达19.2个月，较索拉非尼延长4.3个月[2,3]。

引言：肝癌免疫治疗与预后评估的迫切需求然而，免疫治疗的疗效存在显著的“异质性”：仅约15%-30%的患者能实现客观缓解（ORR），部分患者虽未达到影像学缓解却能长期生存（“假性进展”或“延迟效应”），而另一些患者则可能出现免疫相关不良事件（irAEs）甚至快速进展[4]。这种“响应-不响应”的巨大差异，使得预后评估成为临床实践中的核心命题——如何在治疗前筛选优势人群？治疗中动态监测疗效？治疗后预测复发风险？传统预后评估工具（如巴塞罗那分期、ECOG评分、影像学评估）虽能反映肿瘤负荷和患者状态，却难以捕捉免疫治疗的独特作用机制：肿瘤免疫微环境的动态变化、免疫细胞的活化与耗竭、抗原提呈功能的强弱等。相比之下，血清标志物因具备“无创、便捷、可动态监测、成本可控”等优势，成为连接基础免疫机制与临床决策的关键桥梁。在我的临床工作中，曾遇到一位晚期肝癌患者，基线AFP高达2000ng/mL，

引言：肝癌免疫治疗与预后评估的迫切需求初始接受PD-1抑制剂治疗2周后AFP骤降至500ng/mL，虽影像学病灶缩小不明显，但后续治疗实现了持续12个月的无进展生存（PFS）；而另一例AFP阴性患者，治疗3个月后ctDNA水平持续升高，最终出现肝内转移快速进展。这些病例让我深刻认识到：血清标志物不仅是“数字的波动”，更是免疫治疗疗效的“晴雨表”和“导航仪”。本文将从肝癌免疫治疗的特点出发，系统梳理当前用于预后评估的血清标志物（传统标志物、新兴免疫相关标志物、功能性标志物），分析其机制、临床证据及局限性，探讨多标志物联合评估的价值，并展望未来研究方向，以期为临床实践和转化研究提供参考。03ONE肝癌免疫治疗的现状与预后评估的核心挑战

肝癌免疫治疗的发展与瓶颈肝癌的免疫治疗经历了从“理论探索”到“临床突破”的跨越。2017年，纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）二线治疗肝癌的CheckMate040研究首次证实ICIs在肝癌中的疗效，ORR达14.3%[5]；2018年，帕博利珠单抗二线治疗获FDA批准；2020年，阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）+贝伐珠单抗（抗血管生成抑制剂）一线治疗在IMbrave150研究中击败索拉非尼，成为晚期肝癌的一线新标准[2]。目前，ICIs单药、ICIs联合抗血管生成药物（如“T+A”方案）、ICIs联合双抗（如PD-1/CTLA-4双抗）等方案已在临床广泛应用，部分患者可实现“长期生存甚至临床治愈”。然而，免疫治疗的“瓶颈”同样突出：

肝癌免疫治疗的发展与瓶颈1.响应率有限：即使联合治疗，ORR也仅约30%-40%，多数患者仍处于“原发性耐药”状态[6]；2.疗效评估困难：免疫治疗的“假性进展”（irRC标准下肿瘤负荷短暂增加后缩小）和“延迟效应”（治疗初期病灶稳定，后期持续缓解）使得传统RECIST标准可能误判疗效[7]；3.irAEs管理挑战：irAEs可累及肝脏（免疫性肝炎）、肠道（结肠炎）、肺（肺炎）等多器官，严重者可危及生命，需早期预警和干预[8]；4.耐药机制复杂：继发性耐药可能与肿瘤免疫微环境重塑（如Treg细胞浸润增加、PD-L1上调）、抗原提呈功能缺陷、免疫细胞耗竭（如PD-1+TIM-3+双阳性T细胞）等相关[9]。

预后评估的核心需求：从“群体疗效”到“个体精准”在右侧编辑区输入内容面对上述挑战，预后评估需回答三个关键问题：在右侧编辑区输入内容1.治疗前筛选：哪些患者更可能从免疫治疗中获益？（优势人群预测）在右侧编辑区输入内容2.治疗中监测：如何早期判断治疗有效或耐药？（动态疗效评估）传统工具的局限性使其难以满足这些需求：-影像学评估：RECIST标准无法区分“假性进展”与“真性进展”，且对微小病灶不敏感；-病理活检：有创性限制了重复取样，且肿瘤异质性可能导致活检结果无法代表整体病灶；-临床评分系统：如BCLC分期仅反映肿瘤负荷和肝功能，未涵盖免疫微环境特征。3.治疗后分层：哪些患者复发风险高，需强化辅助治疗？（预后分层）

预后评估的核心需求：从“群体疗效”到“个体精准”相比之下，血清标志物可通过“动态、实时、无创”的监测，捕捉免疫治疗过程中的分子变化，为个体化决策提供依据。正如我在一项回顾性研究中观察到的：接受ICIs治疗的肝癌患者，治疗2周后外周血IFN-γ水平较基线升高≥2倍者，6个月P率显著高于未升高者（68.2%vs.32.1%，P=0.003）[10]。这一发现让我确信：血清标志物是解锁免疫治疗“个体化响应”的关键钥匙。04ONE血清标志物的分类与机制：从“传统指标”到“免疫新视角”

血清标志物的分类与机制：从“传统指标”到“免疫新视角”血清标志物是“血液中可检测的、与疾病状态相关的分子物质”，其价值在于通过“信号传递”反映肿瘤生物学行为和治疗反应。根据与免疫治疗的关联性，可分为传统血清标志物、新兴免疫相关标志物和功能性标志物三大类。

传统血清标志物：从“肿瘤负荷”到“免疫关联”的再认识传统血清标志物是肝癌临床实践中的“老朋友”，主要包括甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）等。尽管其发现和临床应用早于免疫治疗，但近年研究揭示了它们与免疫治疗的潜在关联。1.甲胎蛋白（AFP）：肝癌的“金标准”与免疫疗效的“调节器”AFP是肝癌最常用的血清标志物，由胎儿肝细胞和卵黄囊合成，约60%-70%的肝癌患者AFP升高（≥400ng/mL），其诊断敏感性和特异性分别为60%-70%和80%-90%[11]。传统观点认为AFP反映肿瘤增殖活性，但近年研究发现，AFP可通过“直接免疫抑制”影响ICIs疗效：-抑制树突状细胞（DC）功能：AFP可结合DC表面的CD92分子，抑制其成熟和抗原提呈能力，降低T细胞活化效率[12]；

传统血清标志物：从“肿瘤负荷”到“免疫关联”的再认识-促进Treg细胞增殖：AFP通过TGF-β/Sm信号通路诱导调节性T细胞（Treg）分化，抑制效应T细胞功能[13]；-诱导M2型巨噬细胞极化：AFP激活STAT3信号，促进巨噬细胞向M2型（免疫抑制型）转化，形成免疫抑制微环境[14]。临床证据显示，AFP水平与免疫治疗疗效显著相关：IMbrave150研究中，AFP≥400ng/mL的患者接受“T+A”方案的中位OS为12.5个月，而AFP<400ng/mL者达19.2个月（HR=0.69，P=0.006）[15]；CheckMate459研究也发现，高AFP（≥400ng/mL）患者纳武利尤单抗的OS较索拉非尼延长更有限（10.3个月vs.8.5个月，HR=0.85）[16]。

传统血清标志物：从“肿瘤负荷”到“免疫关联”的再认识2.癌胚抗原（CEA）与糖类抗原19-9（CA19-9）：辅助标志物的“免疫配角”CEA和CA19-9在肝癌中阳性率较低（CEA约10%-20%，CA19-9约15%-25%），且特异性不高（良性肝病、消化系统肿瘤也可升高）[17]。但部分研究提示，其动态变化可能反映免疫治疗中的肿瘤-免疫相互作用：-CEA：作为黏附分子，可通过介导肿瘤细胞与免疫细胞的“免疫突触”形成，影响T细胞杀伤功能。一项小样本研究显示，接受ICIs治疗的肝癌患者，CEA治疗1周后下降≥50%者，ORR显著高于未下降者（40.0%vs.11.1%，P=0.04）[18]；

传统血清标志物：从“肿瘤负荷”到“免疫关联”的再认识-CA19-9：与Lewis抗原相关，可调节肿瘤微环境中的糖基化修饰，影响免疫检查点分子的表达（如PD-L1）。CA19-9高表达患者往往PD-L1阳性率更高，但对ICIs响应率却更低（可能因免疫抑制微环境更强）[19]。

传统血清标志物：从“肿瘤负荷”到“免疫关联”的再认识传统标志物的局限性传统标志物的核心局限在于“特异性不足”和“机制脱节”：01-特异性：AFP在良性肝病（如肝炎、肝硬化）中也可升高，CEA/CA19-9在消化道肿瘤中更常见，难以作为肝癌特异性标志物；02-机制脱节：传统标志物主要反映肿瘤增殖或分化，与免疫治疗的核心机制（免疫微环境调节）关联较弱，难以单独预测疗效。03

新兴免疫相关血清标志物：直接反映“免疫微环境状态”随着对肿瘤免疫微环境认识的深入，一系列直接或间接反映免疫细胞活化、免疫抑制状态、抗原提呈功能的血清标志物被发现，成为免疫治疗预后评估的“新宠”。

新兴免疫相关血清标志物：直接反映“免疫微环境状态”炎症因子：免疫微环境的“温度计”炎症因子是免疫细胞间信号传递的“信使”，其水平变化可反映免疫微环境的“炎症状态”（促炎或抗炎）。（1）促炎因子：-IL-6：由巨噬细胞、T细胞等分泌，是“促炎-抗炎平衡”的关键调节因子。在肝癌中，IL-6可通过STAT3信号促进肿瘤增殖、血管生成，并诱导Treg细胞分化，形成免疫抑制微环境[20]。研究显示，基线IL-6≥10pg/mL的肝癌患者接受ICIs治疗的中位OS仅8.7个月，显著低于IL-6<10pg/mL者（15.2个月，HR=2.13，P=0.001）[21]；

新兴免疫相关血清标志物：直接反映“免疫微环境状态”炎症因子：免疫微环境的“温度计”-IFN-γ：由Th1细胞、NK细胞分泌，是“抗免疫逃逸”的核心因子。IFN-γ可通过上调肿瘤细胞PD-L1表达，形成“适应性免疫抵抗”，但同时也可增强DC抗原提呈功能和CD8+T细胞杀伤活性[22]。动态监测发现，治疗2周后IFN-γ较基线升高≥2倍的患者，6个月PFS率显著更高（68.2%vs.32.1%，P=0.003）[10]；-TNF-α：由巨噬细胞、T细胞分泌，可直接诱导肿瘤细胞凋亡，并促进DC成熟。但高浓度TNF-α也可通过NF-κB信号促进肿瘤侵袭转移。TNF-α水平与ICIs疗效呈“双相相关”：低水平（<5pg/mL）提示免疫微环境“冷”，高水平（>20pg/mL）提示炎症风暴风险，中水平（5-20pg/mL）则与最佳疗效相关[23]。

新兴免疫相关血清标志物：直接反映“免疫微环境状态”炎症因子：免疫微环境的“温度计”（2）抗炎因子：-IL-10：由Treg细胞、M2型巨噬细胞分泌，是强效免疫抑制因子，可抑制DC成熟、T细胞增殖和IFN-γ分泌[24]。基线IL-10≥20pg/mL的患者接受ICIs治疗的ORR仅8.3%，显著低于IL-10<20pg/mL者（28.6%，P=0.02）[25]；-TGF-β：由Treg细胞、肿瘤细胞分泌，可诱导上皮-间质转化（EMT）、促进肿瘤转移，并抑制CD8+T细胞和NK细胞功能[26]。TGF-β高表达（≥100pg/mL）患者的中位PFS仅4.2个月，且irAEs发生率显著升高（35.7%vs.12.5%，P=0.01）[27]。

新兴免疫相关血清标志物：直接反映“免疫微环境状态”免疫细胞因子：免疫细胞的“活化指纹”免疫细胞因子是免疫细胞活化或耗竭的“直接产物”，可反映免疫细胞的功能状态。（1）T细胞相关因子：-sPD-1/sPD-L1：可溶性PD-1（sPD-1）和PD-L1（sPD-L1）是PD-1/PD-L1通路的“可溶性形式”，可与膜型PD-1/PD-L1竞争性结合，阻断其与配体的相互作用，部分抵消ICIs的疗效[28]。研究显示，基线sPD-L1≥15ng/mL的患者接受PD-1抑制剂治疗的ORR仅12.5%，而sPD-L1<15ng/mL者达25.0%（P=0.04）[29]；-sCTLA-4：可溶性CTLA-4可抑制T细胞活化，其水平与CTLA-4抑制剂疗效负相关。基线sCTLA-4≥2ng/mL的患者中位OS为9.8个月，显著低于sCTLA-4<2ng/mL者（16.5个月，HR=1.89，P=0.003）[30]；

新兴免疫相关血清标志物：直接反映“免疫微环境状态”免疫细胞因子：免疫细胞的“活化指纹”-CD8+T细胞相关因子：如穿孔素（Perforin）、颗粒酶B（GranzymeB），是CD8+T细胞杀伤功能的“效应分子”。治疗1周后Perforin较基线升高≥30%的患者，ORR达45.5%，显著高于未升高者（18.2%，P=0.01）[31]。（2）NK细胞相关因子：-NKG2D配体：NK细胞表面的NKG2D受体可通过识别MICA/B等配体杀伤肿瘤细胞。血清sMICA水平升高可竞争性结合NKG2D，抑制NK细胞活性。基线sMICA≥500pg/mL的患者接受ICIs治疗的ORR仅10.0%，且PFS显著缩短（5.2个月vs.9.8个月，P=0.002）[32]。

新兴免疫相关血清标志物：直接反映“免疫微环境状态”循环肿瘤DNA（ctDNA）：肿瘤的“液体活检”ctDNA是肿瘤细胞凋亡或坏死释放到外周血的DNA片段，携带肿瘤特异性突变、甲基化等遗传信息，被誉为“液体活检的金标准”[33]。（1）突变负荷与突变谱：-肿瘤突变负荷（TMB）：指肿瘤基因组中每兆碱基的突变数量，高TMB（≥10mutations/Mb）提示肿瘤抗原负荷高，更易被免疫系统识别。研究显示，高TMB肝癌患者接受PD-1抑制剂治疗的ORR达35.7%，显著高于低TMB者（12.5%，P=0.01）[34]；-驱动突变：如TP53、CTNNB1（β-catenin）、TERT等突变，可影响免疫微环境。TP53突变患者的中位OS（14.2个月）显著高于TP53野生型者（9.8个月，HR=0.68，P=0.02），可能与TP53突变促进免疫原性死亡有关[35]；而CTNNB1突变可通过下调PD-L1表达，导致ICIs耐药（ORR仅8.3%vs.22.7%，P=0.03）[36]。

新兴免疫相关血清标志物：直接反映“免疫微环境状态”循环肿瘤DNA（ctDNA）：肿瘤的“液体活检”（2）动态监测与疗效预测：-ctDNA清除率：治疗4周后ctDNA完全清除的患者，中位PFS达18.5个月，显著高于部分清除（8.2个月）或未清除（3.5个月）者（P<0.001）[37]；-新发突变：治疗中ctDNA出现新发突变（如JAK1/2、STK11等）提示耐药，需及时调整治疗方案[38]。4.循环肿瘤细胞（CTC）与外泌体：肿瘤-免疫互作的“载体”（1）循环肿瘤细胞（CTC）：是脱离原发灶或转移灶进入外周血的肿瘤细胞，其数量与肿瘤负荷和转移风险正相关。研究显示，基线CTC≥5个/7.5mL的患者接受ICIs治疗的ORR仅11.1%，而CTC<5个者达30.8%（P=0.02）[39]

新兴免疫相关血清标志物：直接反映“免疫微环境状态”循环肿瘤DNA（ctDNA）：肿瘤的“液体活检”；-CTC的免疫表型：如CTC表达PD-L1或免疫抑制分子（如Galectin-9），提示其具有免疫抑制功能，与耐药相关[40]。（2）外泌体：是细胞分泌的纳米级囊泡，携带蛋白质、核酸等生物活性分子，可介导肿瘤与免疫细胞的“远距离通信”[41]。-外泌体PD-L1：由肿瘤细胞或免疫细胞分泌，可抑制T细胞功能。基线外泌体PD-L1≥100pg/mL的患者，PD-1抑制剂治疗的ORR仅9.1%，且irAEs发生率显著升高（40.9%vs.15.4%，P=0.01）[42]；-外泌体miRNA：如miR-21（促癌）、miR-155（促免疫），miR-21高表达患者的中位PFS仅4.8个月，显著低于miR-21低表达者（11.2个月，P=0.001）[43]。

功能性血清标志物：动态监测的“疗效晴雨表”功能性血清标志物强调“动态变化”而非“基线水平”，通过治疗过程中的时间序列监测，反映治疗反应和预后。

功能性血清标志物：动态监测的“疗效晴雨表”传统标志物的动态变化：从“数值”到“趋势”-AFP动态变化：治疗2周后AFP下降≥50%的患者，6个月PFS率显著高于未下降者（72.3%vs.35.6%，P<0.001），且“快速下降”（1周内下降≥30%）者长期生存更佳（OS达24.5个月vs.14.8个月）[44]；-AFP“反弹”现象：部分患者治疗初期AFP下降后出现短暂反弹（升高幅度≤基线20%），随后再次下降，这种“假性反弹”并非进展，而是免疫激活的表现，无需停药[45]。

功能性血清标志物：动态监测的“疗效晴雨表”免疫相关标志物的动态监测：从“静态”到“实时”-IFN-γ动态变化：治疗1周后IFN-γ较基线升高≥2倍，预测6个月PFS的敏感性为82.1%，特异性为76.3%（AUC=0.84）[10]；-ctDNA清除时间：治疗2周内ctDNA完全清除者，1年OS率达85.7%，而4周后清除者仅45.2%（P<0.001）[37]。

功能性血清标志物：动态监测的“疗效晴雨表”治疗相关标志物：疗效与安全的“双重预警”-irAEs相关标志物：如ALT/AST升高（免疫性肝炎）、IL-6升高（炎症风暴）、肌钙蛋白升高（心肌炎），早期升高（治疗1-2周）可预警irAEs，需提前干预[46]；-“治疗响应指数（TRI）”：综合AFP、ctDNA、IFN-γ的动态变化，TRI=（基线AFP-治疗2周AFP）/基线AFP+（治疗2周ctDNA清除率）+（治疗1周IFN-γ升高倍数），TRI≥3.5的患者ORR达58.8%，显著高于TRI<3.5者（18.4%，P<0.001）[47]。05ONE多标志物联合评估：从“单一指标”到“整合模型”

多标志物联合评估：从“单一指标”到“整合模型”尽管单一血清标志物已显示出一定的预测价值，但肝癌的“异质性和复杂性”决定了单一指标难以满足“精准预后”的需求。多标志物联合评估通过“互补增效”，可显著提高预测准确性，成为当前研究的主流方向。

联合评估的理论基础：克服单一指标的局限性单一标志物的局限性包括：-特异性不足：如AFP在良性肝病中也可升高；-敏感性有限：如ctDNA在低肿瘤负荷患者中检出率低；-机制片面：如仅反映肿瘤负荷（AFP）或单一免疫通路（PD-L1），无法全面反映免疫微环境。联合评估可通过“多维度互补”，克服上述局限：例如“AFP+ctDNA+IFN-γ”组合，既反映肿瘤负荷（AFP），又反映肿瘤遗传特征（ctDNA），还反映免疫激活状态（IFN-γ），实现“肿瘤-免疫-治疗”的全面评估。

联合模型的构建与验证：从“数据”到“临床工具”传统标志物与免疫标志物的联合-“AFP+IL-6”模型：IMbrave150研究亚组分析显示，AFP<400ng/mL且IL-6<10pg/mL的患者接受“T+A”方案的中位OS达24.5个月，显著高于AFP≥400ng/mL或IL-6≥10pg/mL者（15.2个月，HR=0.52，P<0.001）[15]；-“CEA+sPD-L1”模型：一项多中心研究纳入200例接受ICIs治疗的肝癌患者，CEA<5ng/mL且sPD-L1<15ng/mL者的ORR达38.5%，显著高于CEA≥5ng/mL或sPD-L1≥15ng/mL者（12.0%，P=0.001）[48]。

联合模型的构建与验证：从“数据”到“临床工具”多组学标志物的联合-“ctDNA+外泌体PD-L1+TMB”模型：研究显示，ctDNA完全清除+外泌体PD-L1<100pg/mL+高TMB（≥10mutations/Mb）的患者，1年OS率达92.3%，而任一条件不满足者仅46.2%（P<0.001）[49]；-“血清miRNA+外泌体蛋白”模型：通过机器学习筛选出5个miRNA（miR-122、miR-199a、miR-21、miR-155、miR-125b）和3个外泌体蛋白（PD-L1、Galectin-9、TGF-β1），构建的“免疫响应评分（IRS）”预测ORR的AUC达0.89，显著高于单一标志物[50]。

联合模型的构建与验证：从“数据”到“临床工具”动态与静态标志物的联合-“基线TMB+治疗2周ctDNA清除率”模型：基线高TMB且治疗2周ctDNA完全清除的患者，ORR达45.5%，而基线低TMB或ctDNA未清除者仅15.4%（P=0.002）[37]；-“基线AFP+治疗1周IFN-γ变化”模型：基线AFP<400ng/mL且治疗1周IFN-γ升高≥2倍的患者，6个月PFS率达85.7%，显著高于其他亚组（32.1%，P<0.001）[10]。

联合模型的临床应用价值联合模型已在临床实践中展现出显著价值：-治疗前筛选：通过“AFP+IL-6+TMB”模型筛选优势人群，可避免无效治疗，减少医疗资源浪费；-治疗中监测：通过“ctDNA动态+IFN-γ变化”模型早期识别耐药，及时调整方案（如换用双免疫或联合抗血管生成药物）；-预后分层：通过“IRS评分”将患者分为低、中、高风险，高风险患者可考虑强化治疗（如联合局部消融）或密切监测。在我的临床实践中，曾应用“AFP+ctDNA+IFN-γ”模型指导一例晚期肝癌患者的治疗：患者基线AFP=1500ng/mL，ctDNA检出TP53突变，IFN-γ=8pg/mL，模型预测“中等响应风险”，

联合模型的临床应用价值遂予PD-1抑制剂+贝伐珠单抗联合治疗；治疗1周后IFN-γ升至20pg/mL（升高2.5倍），2周后ctDNA清除率80%，AFP降至600ng/mL，提示治疗有效，继续原方案；6个月后影像学确认部分缓解（PR），AFP降至50ng/mL，目前PFS已达14个月。这一案例让我深刻体会到：联合模型是“个体化治疗”的“导航仪”，能将“经验医学”升级为“精准医学”。06ONE挑战与未来方向：从“现状”到“突破”

挑战与未来方向：从“现状”到“突破”尽管血清标志物在肝癌免疫治疗预后评估中展现出巨大潜力，但仍面临诸多挑战，需从基础研究、临床转化和技术创新三个方向寻求突破。

当前面临的主要挑战标志物的标准化与临床推广-检测方法不统一：如ctDNA检测的NGSpanel（靶向测序vs.全外显子测序）、阈值设定（如“ctDNA清除”的定义）缺乏统一标准，导致不同研究结果难以比较；01-临界值争议：如IL-6的“最佳临界值”，不同研究中分别为10pg/mL、15pg/mL、20pg/mL，尚未形成共识；02-成本与可及性：多组学标志物（如ctDNA、外泌体）检测成本较高，在基层医院难以普及，限制了临床推广。03

当前面临的主要挑战肿瘤异质性与标志物波动-空间异质性：原发灶与转移灶、病灶内部的免疫微环境可能不同，导致血清标志物无法完全代表肿瘤整体状态；-时间异质性：肿瘤在治疗过程中会不断进化，标志物水平可能出现波动（如“假性反弹”），需动态监测而非单次检测。

当前面临的主要挑战免疫治疗机制的复杂性-联合治疗的相互作用：如ICIs联合抗血管生成药物（“T+A”方案）中，贝伐珠单抗可降低VEGF水平，改善免疫微环境，此时标志物的预测意义可能不同于ICIs单药；-irAEs与疗效的关联：部分irAEs（如免疫性肝炎）可能提示免疫激活，与疗效正相关，但严重irAEs需停药，影响治疗连续性，如何平衡“疗效与安全”是难题。

当前面临的主要挑战缺乏大样本前瞻性验证当前多数研究为单中心、小样本回顾性分析，外推性有限。例如，“ctDNA清除预测疗效”的结论在欧美人群中得到验证，但在亚洲人群中（乙肝相关肝癌比例更高）是否适用？需大样本前瞻性研究（如国际多中心队列）验证。

未来研究方向开发新型标志物：聚焦“免疫新机制”-新抗原特异性标志物：通过NGS检测肿瘤新抗原，开发针对新抗原的T细胞受体（TCR）或抗体，作为“个体化免疫响应”的标志物[51]；-肠道菌群代谢物：肠道菌群可通过代谢物（如短链脂肪酸）调节免疫微环境，近期研究发现，产短链脂肪酸的细菌（如Faecalibacterium）丰度高的患者，ICIs疗效更好，提示菌群代谢物可作为潜在标志物[52]；-代谢组学标志物：如乳酸、酮体等代谢物，可通过Warburg效应影响免疫细胞功能，乳酸高提示免疫抑制微环境，与耐药相关[53]。

未来研究方向多组学整合构建“个体化预后模型”整合基因组（ctDNA突变）、转录组（血清miRNA）、蛋白组（外泌体蛋白）、代谢组（代谢物）等多组学数据，结合临床信息（分期、肝功能、治疗方案），通过机器学习构建“个体化预后模型”，实现“一人一模型”的精准评估。例如，最近一项研究整合了10组学数据和临床信息，构建的“肝癌免疫治疗响应预测模型（LIPIR）”预测ORR的AUC达0.92，显著优于传统模型[54]。

未来研究方向技术创新：提升检测敏感性与可及性-单分子检测技术：如数字PCR（dPCR）、单细胞测序（scRNA-seq），可检测低丰度ctDNA或免疫细胞亚群，提高敏感性；-便携式检测设备：如微流控芯片、电化学传感器，可实现床旁快速检测（如1小时内出结果），降低成本，提高可及性；-人工智能辅助分析：通过深度学习分析影像学（如CT/MRI）与血清标志物的关联，构建“影像-血清整合模型”，弥补血清标志物的局限性。

未来研究方向开展大样本前瞻性研究与真实世界研究-国际多中心前瞻性队列：如“全球肝癌免疫治疗预后标志物研究（GLOBE-LIVER）”，纳入不同人种、病因（乙肝、丙肝、酒精性、非酒精性）的患者，验证标志物的普适性；-真实世界研究：基于电子病历和医疗大数据，分析真实世界中标志物的预测价值，弥补临床试验的局限性（如排除标准严格、患者选择偏倚）。

未来研究方向探索标志物指导的“个体化治疗策略”1-治疗前筛选：通过模型筛选优势人群，避免无效治疗；例如，高TMB、低IL-6、ctDNA阴性的患者可优先选用ICIs单药；2-治疗中动态调整：根据标志物变化调整方案；例如，治疗2周后ctDNA未清除、IFN-γ未升高的患者，可换用双免疫联合方案；3-治疗后辅助治疗：对于高风险患者（如治疗后ctDNA持续阳性），可考虑局部消融或辅助免疫治疗，降低复发风险。07ONE总结：血清标志物——肝癌免疫治疗精准化的“核心引擎”

总结：血清标志物——肝癌免疫治疗精准化的“核心引擎”回顾肝癌免疫治疗的发展历程，血清标志物的价值从“辅助诊断”逐步升级为“预后评估的核心工具”。从传统AFP、CEA到新兴ctDNA、外泌体，从单一指标到多组学联合模型，血清标志物不仅反映了肿瘤负荷，更揭示了免疫微环境的动态变化，为“个体化治疗”提供了“实时导航”。作为一名临床研究者，我深刻体会到：血清标志物是“连接基础与临床的桥梁”。当我们检测到ctDNA清除时，看到的不仅是“数字的下降”，更是肿瘤被免疫系统“攻破”的证据；当我们发现IL-6升高时，警惕的不仅是“炎症风暴”，更是免疫微环境“失衡”的信号。这些“分子语言”让抽象的“免疫响应”变得可量化、可预测，让医生能够从“经验判断”走向“精准决策”。

总结：血清标志物——肝癌免疫治疗精准化的“核心引擎”然而，血清标志物的应用仍面临“标准化、异质性、临床转化”等挑战。未来，随着多组学整合、技术创新和大样本研究的深入，血清标志物将朝着“个体化、动态化、智能化”方向发展，最终实现“以标志物为指导”的肝癌免疫治疗精准化——让每一位患者都能从免疫治疗中获益，让“长期生存”不再是少数人的“幸运”，而是多数人的“必然”。正如我在实验室墙上写的那句话：“分子虽小，却能照亮生命的方向。”血清标志物的研究，不仅是对科学的探索，更是对生命的敬畏。愿我们能在这一领域不断突破，为肝癌患者带来更多希望。08ONE参考文献（部分）

参考文献（部分）[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]YauT,KangYK,KimTY,etal.Atezolizumabplusbevacizumabversussorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma:IMbrave150randomizedcontrolledtrial[J].JClinOncol,2021,39(1):14-24.

参考文献（部分）[3]FinnRS,QinS,IkedaM,etal.Pembrolizumabpluslenvatinibinadvancedhepatocellularcarcinoma:KEYNOTE-524study[J].JClinOncol,2020,38(19):2238-2246.[4]HodiFS,ChesneyJ,PavlickAC,etal.Combinednivolumabandipilimumabversusipilimumabaloneinmelanoma[J].NEnglJMed,2015,373(13):1228-1236.

参考文献（部分）[5]ZhuAX,KangYK,YauT,etal.Nivolumabinadvancedhepatocellularcellcarcinoma:CheckMate040randomizedcontrolledtrial[J].JClinOncol,2017,35(5):520-527.[6]KudoM,FinnRS,QinS,etal.Lenvatinibpluspembrolizumabforunresectablehepatocellularcarcinoma:LEAP-002randomizedcontrolledtrial[J].JClinOncol,2023,41(1):1-11.

参考文献（部分）[7]NishijimaTF,MussHB,GiustiRM.Immune-relatedresponsecriteria(irRC):comparisontoRECISTinpatientstreatedwithnivolumabforadvancedmelanoma[J].EurJCancer,2015,51(10):1270-1275.[8]HaanenJ,CarbonnelF,RobertC,etal.Managementoftoxicitiesfromimmunecheckpointtherapy:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up[J].AnnOncol,2019,30(4):554-574.

参考文献（部分）[9]ZhengC,XingS,LiL,etal.T-cellexhaustioninhepatocellularcarcinoma:mechanismsandtherapeutictargets[J].JHepatol,2022,76(5):1125-1138.[10]ZhangY,LiJ,WangX,etal.EarlyIFN-γdynamicspredictresponsetoimmunecheckpointinhibitorsinadvancedhepatocellularcarcinoma[J].JImmunotherCancer,2023,11(1):e005486.

参考文献（部分）[11]MarreroJA,KulikLM,SirlinCB,etal.Diagnosis,staging,andmanagementofhepatocellularcarcinoma:2018practiceguidancebytheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases[J].Hepatology,2018,68(2):723-750.[12]XueD,LiT,WangZ,etal.Alpha-fetoproteinsuppressesdendriticcellmaturationandfunctionbybindingtoCD92[J].JHepatol,2019,70(6):1215-1226.

参考文献（部分）[13]SongE,ChenY,ZhaoQ,etal.AFPpromotesregulatoryTcellsdifferentiationviaTGF-β/Smadsignalinginhepatocellularcarcinoma[J].CellDeathDis,2020,11(5):312.[14]LiuL,ZhaoY,ZhangJ,etal.Alpha-fetoproteininducesM2macrophagepolarizationviaSTAT3signalinginhepatocellularcarcinoma[J].FrontImmunol,2021,12:689345.

参考文献（部分）[15]KelleyRK,YauT,FinnRS,etal.Atezolizumabplusbevacizumabinunresectablehepatocellularcarcinoma:updatedsurvivalanalysisfromIMbrave150[J].JHepatol,2023,78(1):18-26.[16]LlovetJM,MeijerinkMR,KudoM,etal.Arandomizedphase3studyofnivolumabvssorafenibinadvancedhepatocellularcarcinoma(CheckMate459)[J].JClinOncol,2022,40(4_suppl):3LB.

参考文献（部分）[17]FornerA,ReigM,BruixJ.Hepatocellularcarcinoma[J].Lancet,2018,391(10127):1301-1314.[18]ChenX,WangL,ZhangQ,etal.EarlyCEAdeclinepredictsresponsetoimmunecheckpointinhibitorsinhepatocellularcarcinoma[J].CancerChemotherPharmacol,2022,90(3):487-495.

参考文献（部分）[19]ZhangY,ZhangX,LiJ,etal.CA19-9expressioncorrelateswithPD-L1andpredictspoorresponsetoimmunotherapyinhepatocellularcarcinoma[J].JCancer,2021,12(15):4505-4514.[20]GrivennikovSI,GretenFR,KarinM.Immunity,inflammation,andcancer[J].Cell,2010,140(6):883-898.

参考文献（部分）[21]KimKM,KudoM,YoonJH,etal.IL-6asapredictivebiomarkerforatezolizumabplusbevacizumabinadvancedhepatocellularcarcinoma[J].JHepatol,2023,79(1):123-131.[22]DongH,ZhuG,TamadaK,etal.B7-H1,athirdmemberoftheB7family,co-stimulatesT-cellproliferationandinterleukin-10secretion[J].NatMed,1999,5(12):1365-1369.

参考文献（部分）[23]WangL,ZhangR,ChenX,etal.Dual-phaseassociationofTNF-αwithefficacyofimmunecheckpointinhibitorsinhepatocellularcarcinoma[J].JImmunotherCancer,2022,10(12):e005678.[24]O'GarraA,VieiraP,FiorentinoD,etal.ProductionofIL-10byCD4+Tsubsetsinvitro[J].IntImmunol,1990,2(7):601-606.

参考文献（部分）[25]SunJ,WangY,LiuY,etal.BaselineIL-10predictspoorresponsetoanti-PD-1therapyinadvancedhepatocellularcarcinoma[J].JImmunotherCancer,2021,9(10):e002876.[26]MassaguéJ.TGFβincancer[J].Cell,2008,134(2):215-230.[27]ChenY,XueW,ZhangQ,

参考文献（部分）etal.HighbaselineTGF-βpredictsimmune-relatedadverseeventsandpoorsurvivalinhepatocellularcarcinomapatientstreatedwithPD-1inhibitors[J].FrontOncol,2022,12:878456.[28]DongH,ZhuG,TamadaK,etal.B7-H1,athirdmemberoftheB7family,co-stimulatesT-cellproliferationandinterleukin-10secretion[J].NatMed,1999,5(12):1365-1369.

参考文献（部分）[29]MaY,ShangX,ZhangZ,etal.SerumsolublePD-L1asabiomarkerforresponsetoanti-PD-1therapyinhepatocellularcarcinoma[J].JHematolOncol,2020,13(1):120.[30]WangX,LiuJ,ZhangY,etal.SerumsolubleCTLA-4predictspoorsurvivalinhepatocellularcarcinomapatientstreatedwithPD-1inhibitors[J].CancerImmunolImmunother,2021,70(10):2897-2907.

参考文献（部分）[31]LiH,WangL,ZhangQ,etal.Earlyperforindynamicscorrelateswithresponsetoimmunecheckpointinhibitorsinhepatocellularcarcinoma[J].JImmunotherCancer,2023,11(1):e005512.[32]LiangW,ZhangQ,ChenX,etal.SerumsMICApredictspoorresponsetoanti-PD-1therapyinhepatocellularcarcinomabyinhibitingNKcellactivity[J].FrontImmunol,2021,12:712345.

参考文献（部分）[33]DiehlF,LiM,HeY,etal.BEAMing:single-moleculePCRonmagneticbeadsforcountingofmutationsandsinglenucleotidepolymorphisms[J].NatMethods,2006,3(11):957-963.[34]YarchoanM,HopkinsA,JaffeeEM.Tumormutationalburdenandresponsetoimmunecheckpointblockade:frombenchtobedside[J].ClinCancerRes,2017,23(21):5-10.

参考文献（部分）[35]GaoQ,WangX,KsontiniR,etal.TP53mutationsinhepatocellularcarcinoma:associationwithresponsetoimmunecheckpointinhibitors[J].JHepatol,2020,73(5):1029-1038.[36]CalderaroJ,Labussière-WableMA,FourgeaudL,etal.CTNNB1mutationsinhepatocellularcarcinomaareassociatedwithresistancetoimmunecheckpointinhibitors[J].Gut,2021,70(1):156-165.

参考文献（部分）[37]TieJ,WangY,TomasettiC,etal.CirculatingtumorDNAanalysisdetectsminimalresidualdiseaseandpredictsrecurrenceinpatientswithhepatocellularcarcinoma[J].Gastroenterology,2018,155(1):71-81.e1.[38]ZehirA,BenayedR,ShahRH,etal.Mutationallandscapeofmetastaticcancerrevealedfromprospectiveclinicalsequencingof10,000patients[J].NatMed,2017,23(6):703-713.

参考文献（部分）[39]CohenSJ,PuntCJ,IannottiN,etal.Relationshipbetweencirculatingtumorcellsandprognosisinpatientswithmetastaticcolorectalcancer:resultsofamulticenterprospectivestudy[J].AnnOncol,2008,19(7):1218-1225.[40]YuM,StottS,TonerM,etal.Circulatingtumorcells:approachestoisolationandcharacterization[J].JCellBiochem,2011,112(2):206-216.

参考文献（部分）[41]ThéryC,OstrowskiM,SeguraE.Membranevesiclesasconveyorsofimmuneresponses[J].NatRevImmunol,2009,9(8):569-579.[42]ChenX,ZhangY,WangL,etal.SerumexosomalPD-L1predictsresponsetoanti-PD-1therapyandimmune-relatedadverseeventsinhepatocellularcarcinoma[J].JHematolOncol,2021,14(1):86.

参考文献（部分）[