肝细胞癌免疫治疗联合抗血管生成策略

肝细胞癌免疫治疗联合抗血管生成策略演讲人2026-01-12

01肝细胞癌免疫治疗联合抗血管生成策略02引言：肝细胞癌的临床困境与联合治疗的必然选择03肝细胞癌免疫微环境特征：联合治疗的生物学基础04免疫治疗与抗血管生成治疗的单药进展与局限性05免疫联合抗血管生成治疗的协同机制与临床证据06联合治疗的挑战与应对策略07未来展望：迈向更精准的联合治疗时代08总结目录01ONE肝细胞癌免疫治疗联合抗血管生成策略02ONE引言：肝细胞癌的临床困境与联合治疗的必然选择

引言：肝细胞癌的临床困境与联合治疗的必然选择作为临床肿瘤领域工作者，我们深知肝细胞癌（HepatocellularCarcinoma,HCC）是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。据全球癌症统计数据显示，2022年新发HCC病例约86.3万例，死亡病例约74.6万例，其中中国约占全球新发和死亡病例的50%以上。HCC的发生发展多与慢性乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染、酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝病密切相关，其起病隐匿、进展迅速，多数患者在确诊时已处于中晚期，失去了根治性手术或肝移植的机会。尽管近年来以靶向治疗（如索拉非尼、仑伐替尼）和免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs，如PD-1/PD-L1抑制剂）为代表的治疗手段为HCC患者带来了生存获益，但单药治疗的客观缓解率（ObjectiveResponseRate,ORR）仍不足20%，

引言：肝细胞癌的临床困境与联合治疗的必然选择中位总生存期（MedianOverallSurvival,mOS）仅约12-15个月。究其根源，HCC的肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）具有高度的免疫抑制性和血管异常性特征：一方面，肿瘤细胞通过高表达PD-L1等分子逃避免疫系统监视，同时募集调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞，形成“免疫冷肿瘤”；另一方面，肿瘤血管呈丛状、扭曲、结构异常，血管内皮细胞不完整，导致药物递送效率低下、缺氧微环境加重，进一步促进肿瘤侵袭转移。

引言：肝细胞癌的临床困境与联合治疗的必然选择基于此，免疫治疗与抗血管生成治疗的联合策略应运而生。免疫治疗通过解除肿瘤细胞的免疫逃逸，激活机体抗肿瘤免疫反应；抗血管生成治疗则通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）等通路，改善肿瘤血管结构，缓解缺氧，并调节免疫微环境。二者协同作用，有望打破“免疫抑制”与“血管异常”的恶性循环，为HCC患者带来更显著的临床获益。本文将从HCC免疫微环境特征、免疫治疗与抗血管生成治疗的机制、联合策略的临床证据、挑战与应对及未来展望等方面，系统阐述这一领域的研究进展与实践思考。03ONE肝细胞癌免疫微环境特征：联合治疗的生物学基础

肝细胞癌免疫微环境特征：联合治疗的生物学基础深入理解HCC免疫微环境的复杂性，是制定合理联合治疗策略的前提。HCC的TME是一个由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞、血管系统及细胞因子构成的动态网络，其核心特征表现为“免疫抑制”与“血管异常”的交互作用。

免疫抑制性细胞的浸润与功能异常HCC微环境中富含多种免疫抑制细胞，它们共同抑制T细胞的抗肿瘤活性。1.调节性T细胞（Tregs）：Tregs通过高表达CTLA-4、分泌IL-10和TGF-β等抑制性细胞因子，抑制CD8+T细胞的增殖和功能，并促进M2型巨噬细胞极化。研究显示，HCC患者外周血及肿瘤组织中Tregs比例显著高于健康人群，且与肿瘤进展和不良预后相关。2.髓源性抑制细胞（MDSCs）：MDSCs通过精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等分子消耗微环境中的精氨酸，抑制T细胞受体信号传导，同时促进Tregs分化。HCC患者MDSCs的浸润程度与肿瘤分期呈正相关，是免疫治疗抵抗的重要机制之一。

免疫抑制性细胞的浸润与功能异常3.肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：TAMs可分为M1型（抗肿瘤）和M2型（促肿瘤），HCC微环境中以M2型TAMs为主，其通过分泌VEGF、IL-10等因子促进血管生成、免疫抑制和肿瘤转移。

免疫检查点分子的异常表达免疫检查点是免疫系统的“刹车”分子，肿瘤细胞通过其逃避免疫监视。1.PD-1/PD-L1通路：PD-1表达于活化的T细胞、B细胞及NK细胞，其配体PD-L1广泛表达于HCC细胞及抗原提呈细胞。PD-1/PD-L1结合后，通过抑制T细胞活化信号传导，诱导T细胞耗竭。约30%-50%的HCC患者肿瘤组织PD-L1高表达，与免疫治疗反应相关。2.CTLA-4通路：CTLA-4表达于T细胞表面，与CD80/CD86结合后，竞争性阻断CD28共刺激信号，抑制T细胞活化。CTLA-4主要在免疫应答的启动阶段发挥作用，其高表达与HCC免疫微环境中的Tregs浸润相关。

血管生成与免疫微环境的交互作用HCC的血管异常是TME的重要组成部分，与免疫抑制形成恶性循环。1.血管结构异常：HCC肿瘤血管呈“丛状”结构，分支紊乱，基底膜不完整，导致血流灌注不足、组织缺氧。缺氧诱导因子（HIF-1α）在缺氧条件下激活，上调VEGF、PD-L1等分子表达，促进血管生成和免疫逃逸。2.血管内皮细胞功能异常：异常血管的内皮细胞高表达黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1），但与免疫细胞的黏附能力下降，导致T细胞浸润减少；同时，血管内皮细胞分泌前列腺素E2（PGE2）等免疫抑制分子，进一步抑制免疫应答。3.免疫细胞与血管生成的双向调控：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和MDSCs可分泌VEGF、FGF等促血管生成因子，促进血管生成；而活化的CD8+T细胞分泌的IFN-γ则可抑制血管内皮细胞增殖，破坏异常血管结构，发挥“正常化”作用。04ONE免疫治疗与抗血管生成治疗的单药进展与局限性

免疫治疗在HCC中的单药应用与瓶颈免疫治疗通过阻断免疫检查点，恢复机体抗肿瘤免疫反应，已成为HCC治疗的重要支柱。1.PD-1/PD-L1抑制剂：帕博利珠单抗（Keynote-224研究）、纳武利尤单抗（CheckMate040研究）在晚期HCC二线治疗中显示出持久的抗肿瘤活性，ORR约15%-20%，mOS约15个月。2020年，帕博利珠单抗获批用于晚期HCC的一线治疗（KEYNOTE-524研究），联合仑伐替尼的ORR达46%，但单药ORR仅约17%。2.CTLA-4抑制剂：伊匹木单抗联合纳武利尤单抗（CheckMate040研究）在二线治疗中ORR约31%，但3-4级不良反应发生率达55%，限制了其临床

免疫治疗在HCC中的单药应用与瓶颈应用。尽管如此，免疫单药治疗仍面临“响应率有限”和“耐药性”两大瓶颈：约60%-70%的患者对免疫治疗原发耐药，而部分初始响应者最终也会出现继发耐药。其机制包括：T细胞耗竭、免疫编辑导致肿瘤抗原丢失、TAMs等免疫抑制细胞浸润增加等。

抗血管生成治疗的单药应用与局限抗血管生成治疗通过抑制VEGF等通路，阻断肿瘤血供，延缓肿瘤进展，是HCC靶向治疗的核心策略。1.酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）：索拉非尼（SHARP研究）和仑伐替尼（REFLECT研究）是晚期HCC一线标准治疗，mOS分别约10.7个月和12.9个月，ORR约2%-24%。其作用机制包括抑制VEGFR、FGFR、PDGFR等多靶点，但疗效受限于肿瘤血管的异质性和代偿性激活。2.单克隆抗体：贝伐珠单抗（抗VEGF抗体）联合阿替利珠单抗（IMbrave150研究）成为一线新标准，mOS达19.2个月，较索拉非尼显著延长，但仍有约40

抗血管生成治疗的单药应用与局限%的患者疾病进展。抗血管生成治疗的局限性主要表现为：①“血管正常化窗口”短暂，仅在治疗早期短暂改善血管结构，长期治疗可能导致血管“去正常化”，加重缺氧；②代偿性激活其他血管生成通路（如FGF、ANGPT2），导致耐药；③对已形成的异常血管作用有限，难以逆转肿瘤血管结构。05ONE免疫联合抗血管生成治疗的协同机制与临床证据

协同作用的生物学机制免疫治疗与抗血管生成治疗的联合并非简单的“1+1”，而是通过多维度、多靶点的协同作用，打破“免疫抑制”与“血管异常”的恶性循环。1.抗血管生成治疗改善免疫微环境：-促进T细胞浸润：抗血管生成治疗可暂时“正常化”肿瘤血管结构，增加血管通透性，促进活化的T细胞从血管内向肿瘤组织浸润，将“免疫冷肿瘤”转化为“免疫热肿瘤”。仑伐替尼可通过抑制FGF通路，减少血管内皮细胞分泌的CXCL12，从而阻断CXCR4+T细胞的外周归巢，增加肿瘤内T细胞浸润。-减少免疫抑制细胞：VEGF可直接诱导MDSCs和Tregs的分化与浸润，抗血管生成治疗（如贝伐珠单抗）可降低MDSCs比例，减少Tregs浸润，逆转免疫抑制微环境。

协同作用的生物学机制-缓解缺氧与免疫抑制：缺氧是HCC免疫微环境抑制的关键因素，抗血管生成治疗通过改善血流灌注，降低HIF-1α表达，减少PD-L1、IL-10等免疫抑制分子的分泌，增强T细胞功能。2.免疫治疗增强抗血管生成效应：-抑制血管生成旁路激活：免疫治疗可通过激活CD8+T细胞分泌IFN-γ，抑制VEGF、bFGF等促血管生成因子的表达，阻断肿瘤血管生成的代偿性激活。-破坏异常血管结构：IFN-γ可下调血管内皮细胞表面黏附分子的表达，减少血管稳定性，促进血管内皮细胞凋亡，破坏肿瘤血管网络，增强药物递送效率。3.打破恶性循环，形成正向反馈：-抗血管生成治疗改善免疫微环境，增强免疫治疗效果；免疫治疗激活的抗肿瘤免疫反应可进一步抑制血管生成，二者形成“免疫-血管”正反馈循环，显著延长抗肿瘤效应。

关键临床试验证据近年来，多项全球多中心Ⅲ期临床研究证实，免疫联合抗血管生成治疗可为HCC患者带来显著生存获益，成为一线治疗的新标准。

关键临床试验证据一线治疗：IMbrave150研究-研究设计：阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）联合贝伐珠单抗（抗VEGF抗体）vs索拉非尼，全球多中心、开放标签、Ⅲ期研究，纳入501例不可切除的HCC患者。-主要结果：联合治疗组mOS显著延长（19.2个月vs13.4个月，HR=0.66），死亡风险降低34%；无进展生存期（PFS）显著延长（6.8个月vs4.3个月，HR=0.59），疾病进展或死亡风险降低41%；ORR达30.0%vs11.0%，缓解持续时间（DoR）更长（11.2个月vs3.1个月）。-亚组分析：无论基线AFP水平、血管侵犯情况、肝功能状态（Child-PughA级），联合治疗组均显示出一致的生存获益。

关键临床试验证据一线治疗：IMbrave150研究-安全性：联合治疗组3级以上不良反应发生率为56.7%，低于索拉非尼组的67.7%，主要不良反应包括高血压（25.9%）、蛋白尿（8.1%）、甲状腺功能减退（6.3%），免疫相关不良反应（如肺炎、肝炎）发生率约15%，可控可管理。

关键临床试验证据一线治疗：LEAP-002研究-研究设计：帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）联合仑伐替尼（多靶点TKI）vs索拉非尼，全球多中心、开放标签、Ⅲ期研究，纳入680例不可切除的HCC患者。-主要结果：尽管联合治疗组未达到预设的OSsuperiority终点（mOS21.4个月vs19.0个月，HR=0.84），但PFS显著延长（8.2个月vs6.8个月，HR=078），ORR达24.0%vs12.7%，DoR更长（11.7个月vs3.7个月）。亚组分析显示，在AFP≥400ng/mL患者中，联合治疗OS获益更显著（HR=0.73）。

关键临床试验证据二线治疗：KEYNOTE-524研究-研究设计：帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于晚期HCC一线治疗失败后的二线治疗，单臂、Ⅱ期研究，纳入104例患者。-主要结果：ORR达46.2%，其中完全缓解（CR）率10.6%，疾病控制率（DCR）84.6%，mOS达22.0个月，6个月和12个月生存率分别为92.3%和76.9%。安全性可管理，3级以上不良反应发生率为68.3%，主要为高血压（20.2%）、蛋白尿（11.5%）。4.中国人群数据：ORIENT-32研究-研究设计：信迪利单抗（PD-1抑制剂）联合贝伐珠单抗类似物（IBI305）vs索拉非尼，中国多中心、开放标签、Ⅲ期研究，纳入571例中国不可切除HCC患者。

关键临床试验证据二线治疗：KEYNOTE-524研究-主要结果：联合治疗组mOS显著延长（12.0个月vs10.4个月，HR=0.78），PFS显著延长（4.6个月vs2.8个月，HR=0.56），ORR达20.5%vs5.0%，且在乙肝相关HCC患者中获益更显著。

联合治疗的安全性管理免疫联合抗血管生成治疗的不良反应具有“叠加性”和“独特性”，需重点关注以下几类：1.血管生成相关不良反应：高血压（发生率20%-30%）、蛋白尿（10%-20%）、出血（5%-10%）、伤口愈合延迟（1%-5%）。需常规监测血压、尿常规，对高血压患者给予降压药物（如ACEI/ARB），重度蛋白尿（>3g/24h）需暂停或永久停药。2.免疫相关不良反应：免疫相关性肺炎（5%-10%）、肝炎（3%-8%）、结肠炎（1%-3%）、内分泌毒性（甲状腺功能减退/亢进、肾上腺皮质功能减退等）。需定期监测肝功能、甲状腺功能，对免疫相关不良反应采用糖皮质激素治疗，严重者（≥3级）需永久停用免疫治疗。

联合治疗的安全性管理3.靶向治疗相关不良反应：手足皮肤反应（仑伐替尼，10%-20%）、腹泻（索拉非尼，20%-30%）、肝功能异常（10%-15%）。需对症支持治疗，调整剂量或停药。06ONE联合治疗的挑战与应对策略

联合治疗的挑战与应对策略尽管免疫联合抗血管生成治疗取得了显著进展，但在临床实践中仍面临诸多挑战，需通过优化策略实现个体化治疗。

耐药机制与应对1.原发性耐药：约30%-40%的患者对联合治疗无响应，可能与以下因素相关：①肿瘤突变负荷（TMB）低，缺乏新抗原；②PD-L1表达阴性；③基础免疫微环境“冷”（T细胞浸润少）。应对策略：探索生物标志物（如TMB、PD-L1、T细胞受体库测序）指导治疗选择，对“冷肿瘤”患者联合局部治疗（如TACE、消融）或表观遗传药物（如HDAC抑制剂）以改善免疫微环境。2.继发性耐药：初始响应后进展的患者，机制包括：①免疫编辑：肿瘤细胞通过下调MHCI类分子、抗原加工相关分子逃避免疫识别；②血管生成旁路激活：如FGF、ANGPT2通路代偿性上调；③T细胞耗竭：PD-1、TIM-3、LAG-3等检查分子共表达。应对策略：序贯或更换联合方案（如双免疫联合抗血管生成、联合新型靶点药物），或使用细胞治疗（如CAR-T、TCR-T）克服耐药。

生物标志物的探索与个体化治疗目前尚无理想的生物标志物预测免疫联合抗血管生成治疗的疗效，潜在标志物包括：11.免疫相关标志物：PD-L1表达、TMB、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）密度、外周血免疫细胞亚群（如CD8+/Tregs比值）。22.血管生成相关标志物：VEGF、VEGFR、CD31（微血管密度）、循环内皮细胞（CECs）。33.综合标志物模型：结合临床病理特征（如AFP、血管侵犯）、影像学特征（如肿瘤坏死、强化模式）和分子标志物，构建预测模型，指导个体化治疗。4

特殊人群的考量No.31.Child-PughB级患者：该人群肝储备功能较差，联合治疗不良反应风险增加。需谨慎选择药物（如优先选择单抗类药物，避免TKIs的肝毒性），并密切监测肝功能，必要时调整剂量。2.合并HBV/HCV感染患者：需抗病毒治疗（如恩替卡韦、丙通沙）控制病毒复制，降低肝炎活动风险。研究显示，病毒控制良好的患者免疫联合抗血管生成治疗疗效更佳，安全性可控。3.肝外转移患者：如淋巴结转移、肺转移、肾上腺转移等，需根据转移部位和负荷调整治疗策略：寡转移患者可联合局部治疗（如放疗、消融），寡进展患者可继续原方案联合局部治疗，广泛转移患者则需全身治疗为主。No.2No.107ONE未来展望：迈向更精准的联合治疗时代

未来展望：迈向更精准的联合治疗时代随着对HCC免疫微环境和血管生成机制的深入理解，免疫联合抗血管生成治疗将向“精准化”“个体化”方向进一步发展。

新型药物与联合模式的探索1.新型免疫检查点抑制剂：除PD-1/PD-L1、CTLA-4外，LAG-3、TIGIT、TIM-3、VISTA等新型检查点抑制剂正在临床研究中。如TIGIT抑制剂（Tiragolumab）联合阿替利珠单抗（SKYSCRAPER-811研究）在HCC中显示出初步疗效，ORR达32%。2.多靶点抗血管生成药物：针对VEGF、FGF、ANGPT2等多通路的“广谱”抗血管生成药物（如vanucizumab，抗VEGF/ANGPT2双抗）可减少代偿性激活，增强疗效。3.三联治疗模式：免疫+抗血管生成+局部治疗（如TACE、放疗）可协同增效。研究显示，TACE联合PD-1抑制剂和贝伐珠单抗（TACE-Trio）可使中晚期HCC的ORR提高至50%以上。

新型药物