肠道上皮细胞间连接蛋白修复的干细胞策略

202X肠道上皮细胞间连接蛋白修复的干细胞策略演讲人2026-01-10XXXX有限公司202X01肠道上皮细胞间连接蛋白修复的干细胞策略02引言：肠道屏障与连接蛋白的“守护者”角色03肠道上皮细胞间连接蛋白的结构与功能：屏障的“分子基石”04结语：连接蛋白修复的“干细胞时代”与我们的使命目录XXXX有限公司202001PART.肠道上皮细胞间连接蛋白修复的干细胞策略XXXX有限公司202002PART.引言：肠道屏障与连接蛋白的“守护者”角色引言：肠道屏障与连接蛋白的“守护者”角色作为一名长期致力于肠道黏膜修复机制研究的科研工作者，我曾在实验室中无数次透过显微镜观察肠道上皮的结构——那如“砖墙”般紧密排列的上皮细胞，以及细胞间由多种蛋白构成的“水泥”样连接结构，共同构成了肠道屏障的第一道防线。这道屏障不仅阻止肠道内细菌、毒素及抗原的入侵，更承担着吸收营养物质、维持免疫稳态的关键功能。而在这道屏障的“砖墙结构”中，细胞间连接蛋白（如紧密连接蛋白、黏附连接蛋白、桥粒等）无疑是“水泥”的核心成分，它们通过动态调控细胞间的通透性、黏附性及信号传递，确保肠道上皮的完整性与功能正常。然而，在炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）、感染性腹泻、化疗药物损伤等多种病理状态下，这些连接蛋白常因氧化应激、炎症因子攻击、细胞骨架重构等原因发生表达下调、结构破坏或功能异常，导致“肠漏”现象——即肠道通透性增加，有害物质入血，引言：肠道屏障与连接蛋白的“守护者”角色进而引发全身性炎症反应、器官功能障碍，甚至加重原有肠道疾病的进展。传统治疗手段（如抗炎药、黏膜保护剂）虽能部分缓解症状，但难以从根本上修复受损的连接蛋白结构，导致疾病易反复发作。近年来，干细胞技术的崛起为这一难题带来了曙光。干细胞凭借其自我更新、多向分化及旁分泌能力，不仅可分化为肠道上皮细胞直接参与组织修复，更能通过分泌生长因子、细胞外囊泡等活性物质，调节微环境、促进连接蛋白的再生与功能恢复。本文将从肠道上皮连接蛋白的结构与功能、损伤机制出发，系统阐述干细胞修复连接蛋白的策略、进展及挑战，以期为临床转化提供思路，也为同行提供参考。XXXX有限公司202003PART.肠道上皮细胞间连接蛋白的结构与功能：屏障的“分子基石”肠道上皮细胞间连接蛋白的结构与功能：屏障的“分子基石”要理解干细胞如何修复连接蛋白，首先需明晰这些连接蛋白的“庐山真面目”。肠道上皮细胞间的连接结构并非单一成分，而是由多种蛋白复合体构成的精密网络，主要包括紧密连接（TightJunction,TJ）、黏附连接（AdherensJunction,AJ）、桥粒（Desmosome）及间隙连接（GapJunction,GJ）。其中，TJ和AJ是维持屏障完整性的核心，桥粒增强细胞间机械连接，GJ则参与细胞间通讯。紧密连接：屏障的“门禁系统”紧密连接位于上皮细胞顶端，是相邻细胞间最接近的部分，如同“门禁系统”般调控物质选择性通过。其核心蛋白包括：1.Claudin家族：构成TJ的“砖块”，目前已发现27种亚型，在肠道中以Claudin-1、-3、-4、-5、-7、-8、-15为主。其中，Claudin-1是维持“砖墙”结构的关键，通过其跨膜结构域形成“密封带”，限制旁细胞途径的被动transport；Claudin-3和-4则对阳离子（如钠离子）具有选择性通透性，参与电解质平衡。2.Occludin：位于TJ的“铆钉”，通过其C端与细胞骨架蛋白（如ZO-1）结合，维持TJ的稳定性。研究表明，Occludin的磷酸化状态（如酪氨酸磷酸化）可调控TJ的开放与关闭，其表达下调是肠漏的重要标志。紧密连接：屏障的“门禁系统”3.连接黏附分子（JAMs）：包括JAM-A、JAM-B、JAM-C，参与TJ的组装与细胞极性维持，同时调节白细胞跨内皮迁移，在炎症状态下发挥“双刃剑”作用。在右侧编辑区输入内容4.zonulaoccludens（ZO）蛋白：ZO-1、ZO-2、ZO-3是TJ的“脚手架”，通过其PDZ结构域连接Claudin、Occludin及细胞骨架蛋白（如F-actin），将跨膜蛋白锚定在细胞质侧，确保TJ结构的完整性。功能上，TJ通过“屏障功能”和“栅栏功能”维持肠道稳态：前者限制大分子物质（如细菌、毒素）通过旁细胞途径入血；后者阻止细胞顶部膜蛋白（如酶、转运体）向基底侧扩散，维持细胞极性。黏附连接：机械连接的“稳定器”黏附连接位于TJ下方，由钙依赖性的E-钙黏蛋白（E-cadherin）及非钙依赖性的连接蛋白（catenin）组成，是细胞间机械连接的核心。E-cadherin通过其胞外钙离子结合结构域与相邻细胞的E-cadherin结合，形成“拉链样”连接；β-catenin和α-catenin则作为“桥梁”，连接E-cadherin与细胞骨架蛋白（如F-actin），将细胞锚定在基底膜上。AJ的功能不仅限于机械连接，还参与细胞信号传递：β-catenin可进入细胞核，激活Wnt信号通路，调控干细胞增殖与分化；E-cadherin的表达缺失会导致上皮细胞间黏附力下降，促进肿瘤转移（如结直肠癌）。桥粒与间隙连接：辅助与通讯的“协作者”桥粒是细胞间最强的机械连接结构，由桥粒芯糖蛋白（Desmoglein,Dsg）和桥粒芯胶蛋白（Desmocollin,Dsc）构成，通过中间纤维（如角蛋白）连接相邻细胞，抵抗剪切力，维持上皮组织的完整性。在肠道中，桥粒主要位于细胞侧面基底端，与AJ协同作用，防止上皮细胞在机械刺激下脱落。间隙连接由连接蛋白（Connexin,Cx）构成，形成细胞间的“通道”，允许小分子物质（如离子、第二信使）直接通过，实现细胞间通讯。在肠道上皮中，Cx43和Cx32广泛表达，参与细胞增殖、分化的调控，其功能异常与肠道炎症及肿瘤相关。连接蛋白的动态平衡：屏障稳态的核心值得注意的是，肠道上皮连接蛋白并非“静态结构”，而是处于动态平衡中：在生理状态下，细胞增殖、迁移、脱落导致连接蛋白不断更新；在病理状态下，炎症因子（如TNF-α、IL-1β）、氧化应激（如ROS）及蛋白酶（如基质金属蛋白酶MMPs）可破坏连接蛋白的表达或功能，而机体通过内源性修复机制（如干细胞分化、旁分泌因子调控）维持屏障稳定。这种动态平衡的打破，是肠漏发生的核心机制。三、肠道上皮连接蛋白损伤的机制与病理意义：从“分子异常”到“临床疾病”连接蛋白的损伤并非孤立事件，而是多种因素共同作用的结果，其导致的肠漏与多种肠道及全身疾病密切相关。深入理解损伤机制，是制定干细胞修复策略的前提。炎症性肠病（IBD）：连接蛋白的“重灾区”IBD（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）是导致连接蛋白损伤的最常见病因。在IBD患者肠道中，持续存在的炎症环境通过以下途径破坏连接蛋白：1.炎症因子直接攻击：TNF-α可通过激活NF-κB信号通路，下调Claudin-1、Occludin的表达，同时诱导ZO-1从细胞膜向细胞质重新定位，破坏TJ结构；IL-13可上调Claudin-2的表达，增加肠道对阳离子的通透性，导致“电解质泄漏”。2.氧化应激损伤：IBD患者肠道内中性粒细胞、巨噬细胞浸润，产生大量ROS（如超氧阴离子、过氧化氢），导致连接蛋白的氧化修饰（如Occludin的酪氨酸残基磷酸化）、蛋白质降解（通过泛素-蛋白酶体途径）。炎症性肠病（IBD）：连接蛋白的“重灾区”3.蛋白酶过度激活：IBD患者肠道中MMPs（如MMP-2、MMP-9）表达增加，可降解Claudin、Occludin及E-cadherin，破坏连接复合体。临床研究显示，IBD患者结肠黏膜中Claudin-1、Occludin的表达水平与疾病活动指数（DAI）呈负相关，且肠漏程度与血清内毒素水平正相关，提示连接蛋白损伤是IBD疾病进展的关键环节。感染性腹泻：病原体的“精准破坏”肠道感染（如大肠杆菌、沙门氏菌、轮状病毒）可通过多种机制破坏连接蛋白：1.病原体直接侵袭：致病性大肠杆菌（EPEC）通过Ⅲ型分泌系统（T3SS）注入效应蛋白（如Tir），与宿主细胞内的Nck蛋白结合，激活RhoGTPase，导致F-actin重排，进而破坏TJ结构；轮状病毒通过非结构蛋白NSP4直接结合ZO-1，使其从TJ解离。2.毒素介导损伤：艰难梭菌毒素A（TcdA）和毒素B（TcdB）通过糖基化修饰RhoGTPase，破坏细胞骨架，导致TJ和AJ解体；金黄色葡萄球菌肠毒素可通过激活MAPK信号通路，下调Claudin-4表达。感染性腹泻患者常表现为“渗透性腹泻”，其本质是连接蛋白破坏后肠道通透性增加，水分、电解质被动外渗所致。药物与化学损伤：医源性因素的“意外打击”化疗药物（如5-氟尿嘧啶、伊立替康）、非甾体抗炎药（NSAIDs，如阿司匹林）等可导致肠道连接蛋白损伤：01-化疗药物：5-FU可诱导肠道上皮细胞凋亡，破坏细胞间连接；伊立替康可激活肠道神经系统，导致肠道痉挛、黏膜缺血，进而引起连接蛋白表达下调。02-NSAIDs：阿司匹林通过抑制环氧化酶（COX）减少前列腺素合成，削弱黏液屏障，同时直接损伤上皮细胞，导致E-cadherin、ZO-1表达减少。03临床数据显示，接受化疗的结直肠癌患者中，约40%出现肠漏，与血清内毒素水平升高及感染风险增加相关。04肠道菌群失调：微生态失衡的“连锁反应”肠道菌群是肠道屏障的“共生伙伴”，其失调（如益生菌减少、致病菌增多）可通过以下途径影响连接蛋白：1.病原菌相关分子模式（PAMPs）激活：革兰阴性菌的脂多糖（LPS）通过TLR4/NF-κB信号通路，下调Claudin-1表达；产气荚膜梭菌的毒素可诱导肠道上皮细胞炎症反应，破坏TJ结构。2.短链脂肪酸（SCFAs）减少：益生菌（如双歧杆菌）产生的丁酸是结肠上皮细胞的主要能量来源，可促进连接蛋白表达；菌群失调导致丁酸减少，削弱上皮细胞的修复能力。研究证实，IBS患者肠道中存在菌群失调，其肠道通透性增加与连接蛋白表达下调密切相关，提示菌群-屏障-免疫轴在肠病发病中的核心作用。连接蛋白损伤的病理意义：从“肠漏”到“全身疾病”连接蛋白损伤导致的肠漏不仅是肠道局部病变，更是“全身性疾病”的起点：-肠道局部：肠漏使细菌、毒素入血，激活肠道黏膜免疫，加重炎症反应，形成“损伤-炎症-再损伤”的恶性循环，促进IBD、结直肠癌等疾病进展。-全身系统：肠漏入血的LPS、细菌产物可激活全身免疫系统，引发脓毒症、多器官功能障碍综合征（MODS）；长期肠漏与代谢性疾病（如肥胖、糖尿病）、自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）、神经系统疾病（如自闭症）相关，被称为“肠-脑轴”“肠-皮肤轴”紊乱的基础。四、干细胞修复肠道上皮连接蛋白的生物学基础：从“种子”到“土壤”的修复逻辑干细胞修复连接蛋白的潜力，源于其独特的生物学特性：自我更新、多向分化及旁分泌能力。要理解这一修复过程，需从肠道干细胞（ISCs）的生物学特性、分化机制及其与连接蛋白的关系入手。肠道干细胞：上皮修复的“源头活水”肠道干细胞位于小肠隐窝底部和大肠隐窝基底部，是肠道上皮再生的“种子细胞”。目前公认的ISCs标记物包括：-Lgr5+干细胞：位于隐窝底部，是活跃增殖的ISCs，可分化为所有肠道上皮细胞（吸收细胞、杯状细胞、潘氏细胞、内分泌细胞等），通过Wnt/β-catenin信号通路维持自我更新。-Bmi1+干细胞：位于隐窝上部，是静止期ISCs，在损伤时可被激活，参与长期修复。-Hopx+干细胞：位于隐窝中部，是Lgr5+干细胞的“备用库”，在Lgr5+干细胞耗竭时启动修复。肠道干细胞：上皮修复的“源头活水”ISCs的分化过程受到严格调控：Wnt信号通路（Wnt3a来自Paneth细胞）促进ISC增殖；Notch信号通路调控吸收细胞与分泌细胞的分化比例（Notch激活促进吸收细胞分化，抑制则促进分泌细胞分化）；BMP信号通路维持干细胞静止状态。干细胞分化与连接蛋白再生：“从无到有”的重建过程当肠道上皮受损时，ISCs被激活，通过增殖、分化为上皮细胞，参与连接蛋白的重建。这一过程可分为三个阶段：1.早期阶段（损伤后0-24小时）：ISCs快速增殖，形成“修复芽”，通过旁分泌因子（如EGF、KGF）抑制炎症反应，为后续分化创造条件。2.中期阶段（24-72小时）：ISCs分化为immature上皮细胞，迁移至损伤区域，开始表达连接蛋白前体（如Claudin-1、Occludin的mRNA）。3.晚期阶段（72小时后）：上皮细胞逐渐成熟，连接蛋白在细胞膜上组装成复合体，干细胞分化与连接蛋白再生：“从无到有”的重建过程恢复屏障功能。研究显示，在小鼠DSS诱导的结肠炎模型中，移植Lgr5+干细胞后3天，损伤区域Claudin-1、Occludin的表达显著增加；7天后，肠道通透性恢复至正常水平的80%以上，证实干细胞可直接参与连接蛋白再生。干细胞旁分泌：连接蛋白修复的“隐形推手”除了直接分化，干细胞的旁分泌能力是修复连接蛋白的关键机制。干细胞分泌的活性物质包括：1.生长因子：EGF可促进上皮细胞增殖，上调Claudin-1、ZO-1表达；KGF（FGF7）可增强上皮细胞间黏附，抑制TNF-α诱导的TJ解体；HGF可激活PI3K/Akt信号通路，促进Occludin的磷酸化，恢复TJ稳定性。2.细胞外囊泡（EVs）：干细胞来源的EVs携带miRNA（如miR-21、miR-145）、蛋白质（如TGF-β1），可通过旁分泌传递至靶细胞：miR-21可抑制PTEN表达，激活Akt通路，上调Claudin-1；miR-145可靶向抑制Stat3，减轻炎症因子对连接蛋白的损伤。3.抗炎因子：IL-10、TGF-β1可抑制NF-κB信号通路，减少TNF-α干细胞旁分泌：连接蛋白修复的“隐形推手”、IL-1β的产生，间接保护连接蛋白。临床前研究表明，间充质干细胞（MSCs）来源的EVs在DSS结肠炎模型中可显著提升Claudin-1、Occludin表达，降低肠道通透性，且效果与MSCs移植相当，但避免了移植相关的免疫排斥风险。干细胞微环境：连接蛋白修复的“土壤调控”干细胞的修复效率受微环境（niche）的调控，包括：-Paneth细胞：位于ISCs旁，分泌Wnt3a、EGF、Notch配体，维持ISCs活性；Paneth细胞功能受损（如IBD中Paneth细胞缺陷）会导致ISCs修复能力下降。-免疫细胞：巨噬细胞（M2型）可分泌IL-10、TGF-β1，促进修复；中性粒细胞（N1型）则通过ROS、蛋白酶损伤连接蛋白。-肠道菌群：益生菌（如双歧杆菌）可产生SCFAs，促进ISCs增殖；致病菌（如大肠杆菌）则通过LPS抑制ISCs活性。因此，修复连接蛋白不仅需要干细胞，还需优化微环境——这为联合策略（如干细胞+益生菌+生物材料）提供了理论基础。干细胞微环境：连接蛋白修复的“土壤调控”五、干细胞修复肠道上皮连接蛋白的策略：从“实验室”到“临床”的路径探索基于干细胞与连接蛋白修复的生物学基础，目前主要有三类修复策略：内源性干细胞激活、外源性干细胞移植及联合策略。这些策略在基础研究中已取得显著进展，部分已进入临床转化阶段。内源性干细胞激活：“唤醒”自身的修复潜能内源性激活策略旨在通过药物、基因或生物材料激活体内ISCs，促进其增殖分化，修复连接蛋白。其优势在于避免外源性移植的免疫排斥风险，更符合生理修复过程。1.小分子药物激活：-Wnt通路激动剂：R-spondin1是Wnt通路的增强剂，可促进Lgr5+干细胞增殖。临床前研究显示，局部给予R-spondin1可加速DSS结肠炎小鼠的连接蛋白修复，降低死亡率。-Notch通路抑制剂：DAPT（γ-分泌酶抑制剂）可抑制Notch信号，促进分泌细胞（如杯状细胞）分化，杯状细胞分泌的黏液可保护连接蛋白免受损伤。-抗炎药物：5-氨基水杨酸（5-ASA）是IBD一线治疗药物，可通过抑制NF-κB通路，上调Claudin-1、Occludin表达，与内源性干细胞激活协同促进修复。内源性干细胞激活：“唤醒”自身的修复潜能2.基因编辑技术：-CRISPR/Cas9技术可敲除连接蛋白相关基因的突变位点（如IBD患者中NOD2基因突变），或过保护性基因（如Claudin-1）。例如，将携带Claudin-1基因的慢病毒载体导入ISCs，可显著提升其修复连接蛋白的能力。-siRNA技术可沉默促炎基因（如TNF-α），减轻对连接蛋白的损伤。临床前研究中，siRNA纳米颗粒局部给药可降低结肠炎小鼠肠道TNF-α水平，增加Claudin-1表达。内源性干细胞激活：“唤醒”自身的修复潜能3.生物材料调控：-水凝胶（如透明质酸水凝胶）可模拟肠道微环境，为ISCs提供三维生长支架，促进其增殖分化。例如，负载EGF的水凝胶可加速DSS模型小鼠的连接蛋白修复，修复效率较单纯EGF给药提高50%。-生物支架（如脱细胞基质）可提供细胞外成分（如胶原蛋白、纤维连接蛋白），促进上皮细胞迁移与连接蛋白组装。外源性干细胞移植：“外援”的直接修复作用外源性干细胞移植包括胚胎干细胞（ESCs）、诱导多能干细胞（iPSCs）及间充质干细胞（MSCs），其中MSCs因来源广泛（如骨髓、脂肪、脐带）、免疫原性低、旁分泌能力强，成为临床转化的主力。1.MSCs的修复机制：-分化为上皮细胞：MSCs可在特定条件下（如肠道微环境诱导）分化为上皮样细胞，直接参与连接蛋白的重建。研究显示，移植的MSCs可在小鼠肠道中分化为Claudin-1+、Occludin+上皮细胞，占比约5%-10%。-旁分泌修复：MSCs分泌的EVs、生长因子（如EGF、HGF）可促进内源性ISCs增殖，抑制炎症反应，上调连接蛋白表达。-免疫调节：MSCs可通过分泌IL-10、TGF-β1，调节T细胞亚群（如抑制Th17、促进Treg），减轻炎症对连接蛋白的损伤。外源性干细胞移植：“外援”的直接修复作用2.MSCs移植的临床前进展：-动物模型：在DSS结肠炎、化疗诱导肠损伤、IBS模型中，静脉或局部移植MSCs均可显著提升Claudin-1、Occludin表达，降低肠道通透性，改善临床症状。例如，脐带来源的MSCs（UC-MSCs）移植后，IBS大鼠的腹部敏感性评分降低40%，肠道通透性恢复正常。-给药途径：静脉给药适用于全身性损伤（如脓毒症），但部分MSCs会滞留在肺、肝；局部给药（如结肠镜下注射）适用于局部肠道损伤，可提高干细胞归巢效率；口服给药（如MSCs包裹在pH敏感材料中）可靶向肠道，减少全身副作用。外源性干细胞移植：“外援”的直接修复作用3.iPSCs与ESCs的潜力与挑战：-iPSCs可由患者体细胞（如皮肤成纤维细胞）重编程而来，避免免疫排斥，且可定向分化为肠道上皮细胞。研究显示，iPSCs来源的肠道类器官移植后，可在小鼠体内形成功能性上皮，表达完整的连接蛋白复合体。-ESCs具有全能性，可分化为任何细胞类型，但存在伦理争议及致瘤风险（如畸胎瘤形成）。目前，iPSCs在连接蛋白修复中的应用仍处于早期阶段，需解决定向分化效率低、致瘤性等问题。联合策略：“1+1>2”的修复效果单一策略往往难以满足复杂病理环境下的修复需求，联合策略成为趋势：1.干细胞+生物材料：-将MSCs负载于水凝胶或生物支架中，可提高干细胞在肠道的滞留时间。例如，UC-MSCs与壳聚糖水凝胶复合移植后，干细胞在结肠的滞留时间从单纯静脉给药的24小时延长至7天，连接蛋白修复效率提高60%。2.干细胞+益生菌：-益生菌（如双歧杆菌）可改善肠道微环境，促进干细胞归巢与分化。研究显示，联合移植MSCs与双歧杆菌可显著提升DSS结肠炎小鼠的Claudin-1表达，降低血清内毒素水平，效果优于单一治疗。联合策略：“1+1>2”的修复效果3.干细胞+基因编辑：-将基因编辑后的干细胞（如过表达Claudin-1的MSCs）移植，可增强修复特异性。例如，CRISPR/Cas9介导的Claudin-1过表达MSCs移植后，结肠炎小鼠的肠道通透性较未编辑MSCs组进一步降低30%。六、当前挑战与未来展望：从“概念验证”到“临床落地”的瓶颈与突破尽管干细胞修复连接蛋白的策略在基础研究中取得了令人鼓舞的进展，但从实验室到临床仍面临诸多挑战。作为领域内的工作者，我深知这些挑战既是限制，也是未来突破的方向。当前挑战：理想与现实的差距1.干细胞定向分化效率低：无论是内源性激活还是外源性移植，干细胞分化为功能性上皮细胞并正确组装连接蛋白的效率仍较低（通常<10%）。例如，iPSCs分化为肠道上皮细胞的效率约为30%，其中仅部分细胞能表达完整的连接蛋白复合体。这限制了修复效果，且机制尚不明确（如微环境信号调控、表观遗传修饰等）。2.干细胞归巢与存活率低：外源性干细胞移植后，归巢至损伤肠道的比例不足5%，且存活时间短（通常3-7天）。炎症微环境（如ROS、炎症因子）可诱导干细胞凋亡，而归巢机制（如SDF-1/CXCR4轴）在病理状态下可能受损。当前挑战：理想与现实的差距3.免疫排斥与安全性问题：尽管MSCs免疫原性低，但异体移植仍可能引发免疫反应；ESCs和iPSCs存在致瘤风险（如畸胎瘤、未分化细胞过度增殖）。此外，干细胞长期移植的潜在副作用（如促进纤维化、异常增殖）仍需长期随访研究。4.临床转化障碍：-标准化问题：干细胞的来源、分离、培养、扩增尚无统一标准，导致不同研究间结果差异大；-给药途径优化：局部创伤大，全身靶向性差；-疗效评价体系：缺乏统一的连接蛋白修复评价指标（如肠道通透性检测、连接蛋白表达定量）。未来展望：精准化与个体化的修复之路面对挑战，未来的研究需从“基础机制”向“临床转化”聚焦，重点突破以下方向：1.精准调控干细胞分化：通过单细胞测序、类器官模型解析连接蛋白再生的分子机制，鉴定关键调控因子（如转录因子、miRNA），开发小分子化合物或基因编辑工具，定向促进干细胞向连接蛋白高表达的上皮细胞分化。例如，靶向转录因子HNF-4α可增强上皮细胞极性，促进Claudin-1、Occludin的正确定位。2.智能生物材料开发：开发响应型生物材料（如pH、酶响应水凝胶），实现干细胞的可控释放；结合3D打印技术，构建“仿生肠道微环境”，模拟细胞外基质、细胞间信号，提高干细胞存活与分化效率。例如，负载干细胞与SCFAs的3D打印支架，可模拟肠道隐窝结构，促进干细胞增殖与连接蛋白再生。未来展