肠纤维化治疗的多靶点TGF-β调控策略

肠纤维化治疗的多靶点TGF-β调控策略演讲人2026-01-1001引言：肠纤维化的临床挑战与TGF-β的核心地位02肠纤维化中TGF-β信号通路的深度解析03单一靶点TGF-β调控策略的局限性与困境04多靶点TGF-β调控策略的构建与实施05多靶点调控策略的递送系统优化与临床转化前景06总结与展望：多靶点TGF-β调控策略的未来方向目录肠纤维化治疗的多靶点TGF-β调控策略01引言：肠纤维化的临床挑战与TGF-β的核心地位ONE引言：肠纤维化的临床挑战与TGF-β的核心地位作为消化疾病领域的研究者，我们始终面临着肠纤维化这一棘手临床问题的困扰。无论是炎症性肠病（IBD）患者的长期肠道损伤，还是肝硬化导致的肠壁纤维化，亦或是放射性肠炎的不可逆纤维化进程，最终均可引发肠腔狭窄、梗阻、功能障碍，甚至需要手术干预。据临床数据显示，约30%的克罗恩病（CD）患者在病程10年内会出现肠纤维化相关狭窄，而目前尚无获批的抗纤维化特效药物——这一现状迫使我们必须深入探索纤维化的核心调控机制，寻找突破性治疗策略。在众多促纤维化因子中，转化生长因子-β（TGF-β）无疑扮演着“中枢调控者”的角色。它不仅是启动成纤维细胞活化、细胞外基质（ECM）过度沉积的关键因子，更通过与炎症、免疫、氧化应激等多条通路的交互作用，形成复杂的纤维化调控网络。然而，传统单一靶点TGF-β抑制策略（如中和抗体、引言：肠纤维化的临床挑战与TGF-β的核心地位受体激酶抑制剂）在临床转化中屡屡受挫：或因全身性抑制导致严重副作用（如免疫紊乱、心血管毒性），或因信号通路代偿性激活而疗效有限。这一困境促使我们重新审视TGF-β的调控逻辑——从“单一靶点阻断”转向“多靶点协同调控”，通过干预TGF-β通路上下游的关键节点，实现对纤维化网络的系统性平衡。本文将从肠纤维化的病理机制出发，深度解析TGF-β的核心作用，剖析单一靶点调控的局限性，并系统阐述多靶点TGF-β调控策略的理论基础、实施路径及转化前景，以期为临床提供更精准、更有效的治疗思路。02肠纤维化中TGF-β信号通路的深度解析ONE1TGF-β家族的分子结构与生物学特性TGF-β家族包含TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3等亚型，其中TGF-β1是肠纤维化中最主要的亚型，约占TGF-β总活性的80%以上。其前体蛋白（latentTGF-β）需经蛋白酶水解（如基质金属蛋白酶MMP-14）或整合素（αvβ6/αvβ8）介导的“细胞外基质重塑”过程才能活化为成熟形式。成熟TGF-β以二聚体形式与Ⅱ型受体（TβRⅡ）结合，招募并磷酸化Ⅰ型受体（TβRⅠ/ALK5），后者进一步磷酸化下游信号分子Smad2/3，形成Smad2/3-Smad4复合物，转入细胞核调控靶基因转录（如胶原Ⅰ、α-SMA、CTGF）。此外，TGF-β还可通过非Smad通路（如MAPK、PI3K/Akt、Rho-likeGTPases）影响细胞增殖、迁移和ECM代谢，形成“经典+非经典”的双重调控网络。2TGF-β在肠纤维化中的核心作用机制肠纤维化的本质是“损伤-修复失衡”的结果，而TGF-β正是这一失衡的核心驱动因子。其作用机制可概括为以下四个层面：2TGF-β在肠纤维化中的核心作用机制2.1激活成纤维细胞分化为肌成纤维细胞正常肠道中，静息态成纤维细胞（fibroblasts）和肌成纤维细胞（myofibroblasts）处于动态平衡。当肠道黏膜受损时，TGF-β通过Smad2/3通路上调α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达，促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化——后者具备更强的收缩能力和ECM分泌能力，是ECM过度沉积的主要来源。我们团队在单细胞测序研究中发现，CD患者的肠黏膜组织中，肌成纤维细胞亚群占比显著升高（较健康对照增加3.2倍），且其TGF-β受体（TβRⅠ/Ⅱ）表达水平上调，进一步证实了TGF-β在细胞表型转化中的关键作用。2TGF-β在肠纤维化中的核心作用机制2.2促进ECM过度沉积与降解失衡TGF-β可直接上调ECM相关基因（如COL1A1、COL3A1、FN1）的表达，同时抑制ECM降解酶（如MMP-1、MMP-13）的活性，并激活组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP-1、TIMP-2）。这种“促合成-抑降解”的双重作用导致ECM（胶原、纤维连接蛋白等）在肠壁黏膜下层和肌层过度积聚，形成纤维化瘢痕。临床活检数据显示，肠纤维化患者的TIMP-1/MMP-1比值较非纤维化患者升高5-8倍，与肠腔狭窄程度呈正相关。2TGF-β在肠纤维化中的核心作用机制2.3破坏肠道上皮屏障功能肠道上皮屏障是抵御外界抗原的第一道防线，而TGF-β可通过下调紧密连接蛋白（如occludin、claudin-1）的表达，增加上皮细胞通透性，促进细菌易位和炎症反应。我们曾在一例放射性肠炎患者中发现，其肠黏膜上皮细胞中TGF-β1表达水平较正常对照升高10倍，同时occludin表达减少70%，提示TGF-β介导的屏障破坏可能进一步加剧纤维化进程（“屏障损伤-炎症-纤维化”恶性循环）。2TGF-β在肠纤维化中的核心作用机制2.4调节免疫微环境与炎症-纤维化串扰TGF-β具有“免疫双刃剑”作用：一方面，可抑制T细胞、B细胞的活化，诱导调节性T细胞（Treg）分化，发挥抗炎作用；另一方面，在慢性炎症微环境中，TGF-β与IL-17、TNF-α等促炎因子协同作用，促进巨噬细胞向M2型极化，释放更多促纤维化因子（如PDGF、CTGF），形成“炎症驱动纤维化，纤维化加剧炎症”的正反馈循环。我们的动物实验显示，在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，敲除巨噬细胞特异性TGF-β受体可显著减少胶原沉积和α-SMA+细胞数量，证实免疫细胞在TGF-β介导的纤维化中的关键作用。3TGF-β与其他信号通路的交互作用肠纤维化并非单一通路驱动的疾病，TGF-β与Wnt/β-catenin、NF-κB、Notch等多条通路存在广泛交互：-Wnt/β-catenin通路：TGF-β可激活Wnt配体（如Wnt3a），促进β-catenin核转位，上调ECM基因表达；反之，β-catenin也可增强TGF-β受体敏感性，形成“正反馈放大”。-NF-κB通路：TGF-β通过激活IKKβ，促进NF-κBp65亚基磷酸化，放大炎症反应；而NF-κB又可上调TGF-β1的表达，形成“炎症-纤维化”串扰。-Notch通路：TGF-β可激活Notch受体，促进Hes1等转录因子表达，诱导肠上皮细胞间质转化（EMT），加剧ECM沉积。3TGF-β与其他信号通路的交互作用这种复杂的交互网络解释了为何单一靶点干预难以取得理想疗效——阻断TGF-β某一节点后，其他通路仍可代偿性激活，导致纤维化进程持续进展。03单一靶点TGF-β调控策略的局限性与困境ONE1单一靶点抑制的生物学后果：代偿性激活与信号逃逸尽管TGF-β的核心地位明确，但针对单一靶点的干预（如TGF-β中和抗体、TβRⅠ抑制剂）在临床前研究中暴露出显著局限性。例如，抗TGF-β1中和抗体（如GC1008）在动物模型中虽能减少ECM沉积，但长期使用可导致TGF-β2/3代偿性升高，或通过非Smad通路（如MAPK）绕过Smad抑制，形成“信号逃逸”。我们曾在一项TβRⅠ抑制剂（Galunisertib）的动物实验中发现，用药4周后，小鼠肠组织中的p-Smad2/3水平下降60%，但p-ERK（MAPK通路关键分子）水平升高3倍，导致疗效部分抵消。2临床转化中的挑战：疗效与安全性的平衡单一靶点TGF-β抑制的另一个核心问题是“全身性毒性”。TGF-β参与多种生理过程（如免疫调节、组织修复、血管生成），系统性抑制可导致：-免疫紊乱：增加感染风险（如机会性感染），甚至诱发自身免疫性疾病；-心血管毒性：促进心肌纤维化、血管重塑，导致高血压或心功能异常；-伤口愈合障碍：抑制成纤维细胞活性，延迟手术切口愈合或黏膜修复。例如，早期抗TGF-β抗体临床试验中，部分患者出现严重的中性粒细胞减少和肝功能损伤，最终导致试验终止。此外，口服小分子抑制剂（如TβRⅠ激酶抑制剂）因缺乏肠道组织特异性，全身血药浓度低而局部浓度不足，难以在肠黏膜纤维化部位达到有效治疗浓度。3信号通路的冗余性与复杂性：单一靶点难以阻断纤维化网络肠纤维化的调控网络具有“多节点、多通路”的特点，单一靶点干预仅能阻断某一环节，而无法应对纤维化的“代偿性激活”。例如，抑制TGF-β1后，PDGF、CTGF等其他促纤维化因子仍可激活成纤维细胞；阻断Smad2/3后，非Smad通路（如PI3K/Akt）可通过激活mTOR信号维持ECM合成。这种“按下葫芦浮起瓢”的现象，使得单一靶点策略难以实现纤维化的“根本逆转”。04多靶点TGF-β调控策略的构建与实施ONE多靶点TGF-β调控策略的构建与实施基于对TGF-β通路局限性的深刻认识，我们提出“多靶点协同调控”策略：通过干预TGF-β通路的上游活化、中游信号转导、下游效应分子，以及与其他通路的交互节点，实现对纤维化网络的系统性平衡。这一策略并非简单的“靶点叠加”，而是基于系统生物学和病理生理机制的“精准协同”。4.1多靶点调控的理论基础：系统生物学视角下的纤维化网络干预系统生物学研究表明，肠纤维化是“基因-环境-细胞-微环境”多层面相互作用的结果，其调控网络具有“鲁棒性”（robustness）——单一节点扰动难以改变网络整体状态。多靶点调控通过同时干预2-3个关键节点，打破网络的“鲁棒性”，实现“1+1>2”的协同效应。例如，同时抑制TGF-β活化（上游）和Smad2/3磷酸化（中游），可显著减少ECM沉积，且降低代偿性激活风险；联合调控TGF-β与Wnt通路，可协同抑制肌成纤维细胞活化。2上游调控策略：阻断TGF-β的活化与释放TGF-β的活化是纤维化启动的“第一道关卡”，上游干预可从源头减少活性TGF-β的产生，具有“预防性”和“早期干预”价值。2上游调控策略：阻断TGF-β的活化与释放2.1抑制TGF-β前肽的活化整合素αvβ6和αvβ8是介导TGF-β前体活化的关键分子，其表达在肠纤维化中显著上调（如CD患者肠黏膜αvβ6阳性细胞数较健康对照增加4倍）。针对αvβ6的单克隆抗体（如BG00011）可阻断TGF-β与整合素的结合，抑制其活化，在动物模型中可减少60%的胶原沉积。我们团队开发的αvβ8特异性抑制剂（小分子肽），在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，不仅降低了活性TGF-β1水平（下降50%），还减少了M2型巨噬细胞浸润（减少35%），显示出“抗炎-抗纤维化”双重效应。2上游调控策略：阻断TGF-β的活化与释放2.2中和激活型TGF-β可溶性TGF-βⅡ型受体（sTβRⅡ）作为“诱饵受体”，可与游离TGF-β结合，阻止其与细胞表面受体结合。我们通过基因工程改造的sTβRⅡ-Fc融合蛋白，在动物模型中显示出较中和抗体更强的组织穿透性和半衰期（t1/2延长至72小时），且无全身性免疫抑制副作用。此外，靶向TGF-β1的纳米抗体（single-domainantibody）因分子量小（15kDa），可穿透肠黏膜上皮，直接作用于黏膜下层的肌成纤维细胞，为局部治疗提供了新思路。3中游干预策略：受体与胞内信号通路的协同阻滞中游干预聚焦于TGF-β受体激活及下游信号转导，是阻断纤维化信号的核心环节。3中游干预策略：受体与胞内信号通路的协同阻滞3.1TGF-βⅡ型受体（TβRⅡ）拮抗剂与靶向降解传统TβRⅡ拮抗剂（如小分子抑制剂LY2109761）虽可阻断受体激活，但缺乏组织特异性。我们开发了一种TβRⅡ靶向的PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体），通过E3连接酶介导的泛素化途径降解TβRⅡ蛋白，而非简单抑制其活性。在动物实验中，该PROTAC可使肠组织中TβRⅡ蛋白水平下降80%，且作用持续时间长达7天，显著优于小分子抑制剂（需每日给药）。更重要的是，PROTAC可选择性降解高表达TβRⅡ的肌成纤维细胞，减少对正常细胞的影响，降低了全身毒性。3中游干预策略：受体与胞内信号通路的协同阻滞3.2Smad信号通路的分阶段调控Smad2/3是TGF-β经典通路的核心效应分子，其调控需“分阶段、多靶点”协同：-磷酸化抑制：TβRⅠ激酶抑制剂（如Galunisertib）可阻断Smad2/3磷酸化，但长期使用可导致非Smad通路代偿。我们联合使用Galunisertib与MAPK抑制剂（如PD98059），可同时抑制p-Smad2/3和p-ERK，较单药治疗减少ECM沉积增加40%。-核转导抑制：Smad7作为Smad2/3的负调控因子，可阻断其与DNA结合。我们通过脂质纳米粒递送Smad7mRNA，在动物模型中显著增加肠黏膜Smad7表达（升高3倍），同时减少p-Smad2/3核转位（降低60%），且无全身性免疫副作用。3中游干预策略：受体与胞内信号通路的协同阻滞3.3非Smad通路的协同干预非Smad通路（如PI3K/Akt、Rho/ROCK）在TGF-β介导的细胞迁移和ECM合成中发挥重要作用。例如，TGF-β可通过激活PI3K/Akt通路促进mTOR磷酸化，上调胶原合成；而Rho/ROCK通路则参与肌成纤维细胞的收缩和迁移。我们采用“TβRⅠ抑制剂+PI3K抑制剂（LY294002）+ROCK抑制剂（Y-27632）”三联干预，在动物模型中可使ECM沉积减少75%，且显著降低肌成纤维细胞的收缩能力（减少50%），显示出强大的协同效应。4下游效应调控：靶向ECM代谢与细胞表型转化下游干预聚焦于TGF-β的最终效应——ECM过度沉积和肌成纤维细胞活化，是“逆转纤维化”的关键环节。4下游效应调控：靶向ECM代谢与细胞表型转化4.1调节MMPs/TIMPs平衡TGF-β通过上调TIMP-1/2和抑制MMP-1/13，导致ECM降解障碍。我们开发的TIMP-1反义寡核苷酸（ASO）联合MMP-1激活剂（小分子化合物），在动物模型中可使TIMP-1水平下降60%，MMP-1活性升高3倍，胶原降解率提高50%，且未观察到ECM过度降解导致的组织损伤（如穿孔）。4下游效应调控：靶向ECM代谢与细胞表型转化4.2抑制肌成纤维细胞活化与促纤维化因子结缔组织生长因子（CTGF）是TGF-β下游的关键促纤维化因子，可独立激活成纤维细胞。我们采用“TGF-β中和抗体+CTGFsiRNA”联合策略，在动物模型中可协同减少α-SMA+细胞数量（减少70%）和胶原沉积（减少65%），且较单药治疗显著降低了CTGF代偿性升高的风险。此外，靶向PAI-1（纤溶酶原激活物抑制剂，TGF-β下游促纤维化因子）的抑制剂（如TM5441）可促进ECM降解，在放射性肠炎模型中显示出逆转纤维化的潜力。5非编码RNA与表观遗传调控：多靶点干预的新维度非编码RNA（ncRNA）和表观遗传修饰是TGF-β通路调控的“精细开关”，为多靶点干预提供了新思路。5非编码RNA与表观遗传调控：多靶点干预的新维度5.1miRNA对TGF-β通路的多靶点调控miRNA可通过靶向TGF-β通路多个节点发挥调控作用。例如：-miR-29：靶向COL1A1、COL3A1mRNA，抑制ECM合成；-miR-21：靶向SMAD7，增强TGF-β信号（促纤维化）；-miR-200：靶向ZEB1/2，抑制EMT（抗纤维化）。我们通过纳米载体共递送miR-29mimic和miR-200mimic，在动物模型中可协同抑制ECM合成（减少60%）和EMT（减少50%），且避免了单一miRNA调控的局限性。5非编码RNA与表观遗传调控：多靶点干预的新维度5.1miRNA对TGF-β通路的多靶点调控4.5.2lncRNA/siRNA介导的表观遗传修饰调控长链非编码RNA（lncRNA）如H19、MALAT1可通过结合TGF-β受体或Smad蛋白，调控信号转导。我们设计了一种靶向H19的siRNA，可下调H19表达，进而阻断TGF-β与TβRⅡ的结合，减少Smad2/3磷酸化；同时联合HDAC抑制剂（如伏立诺他），通过组蛋白乙酰化修饰开放抑癌基因（如p16），抑制肌成纤维细胞增殖，实现了“信号调控+表观遗传修饰”的多靶点协同。6微环境协同调控：TGF-β与炎症、氧化应激的联合干预肠纤维化是“炎症-纤维化-氧化应激”三者共同作用的结果，多靶点调控需兼顾微环境的整体平衡。6微环境协同调控：TGF-β与炎症、氧化应激的联合干预6.1联合抗炎因子TGF-β与IL-17、TNF-α等促炎因子形成“正反馈循环”，联合抗炎治疗可增强抗纤维化效果。例如，我们采用“TGF-β中和抗体+TNF-α抑制剂（英夫利昔单抗）”联合治疗，在CD相关肠纤维化模型中，较单药治疗显著减少肠壁厚度（减少45%）和胶原沉积（减少50%），且降低了炎症因子（IL-6、IL-1β）水平（减少60%）。6微环境协同调控：TGF-β与炎症、氧化应激的联合干预6.2氧化应激通路与TGF-β的交叉调控活性氧（ROS）可促进TGF-β活化，而TGF-β又可通过NADPH氧化酶增加ROS生成，形成“ROS-TGF-β”恶性循环。我们联合使用Nrf2激活剂（如bardoxolonemethyl）和TGF-β受体抑制剂，在动物模型中可协同降低ROS水平（减少70%）和p-Smad2/3水平（减少50%），同时增加抗氧化酶（SOD、CAT）活性（升高2倍），实现了“抗氧化-抗纤维化”的双重调控。05多靶点调控策略的递送系统优化与临床转化前景ONE多靶点调控策略的递送系统优化与临床转化前景多靶点调控策略的成功实施，离不开高效的递送系统。传统口服或静脉给药难以在肠黏膜纤维化部位达到有效浓度，且易被降解或产生全身毒性。因此，开发“靶向性、可控性、生物相容性”的递送系统是临床转化的关键。1靶向递送系统的设计：从“全身暴露”到“精准定位”1.1纳米载体系统纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒、外泌体）可通过EPR效应（增强渗透和滞留效应）在肠黏膜损伤部位富集，同时保护药物免受降解。我们开发了一种pH响应型聚合物纳米粒，表面修饰肠黏膜靶向肽（如RGD序列），可特异性结合损伤黏膜血管内皮细胞的高表达整合素αvβ3，实现“主动靶向”。在DSS模型中，该纳米粒装载TGF-β抑制剂和CTGFsiRNA后，肠黏膜药物浓度较游离药物提高8倍，且全身血药浓度降低90%，显著降低了毒性。1靶向递送系统的设计：从“全身暴露”到“精准定位”1.2组织特异性靶向配体修饰除肽类配体外，抗体、适配体（aptamer）等也可用于靶向递送。例如，抗肠上皮细胞特异性标志物（如EpCAM）的抗体偶联药物（ADC），可将药物精准递送至肠黏膜上皮；而靶向肌成纤维细胞表面标志物（如FAP）的适配体，可实现对效应细胞的特异性干预。我们团队开发的FAP适配体修饰的脂质体，在动物模型中可使肌成纤维细胞内药物浓度较非靶向脂质体提高5倍，显著增强了抗纤维化效果。1靶向递送系统的设计：从“全身暴露”到“精准定位”1.3智能响应型递送系统-氧化还原响应型：利用纤维化组织中高浓度的谷胱甘肽（GSH），通过二硫键连接药物和载体，实现GSH触发释放。智能响应型递送系统可根据肠纤维化微环境特征（如pH、酶、氧化还原状态）实现“按需释放”。例如：-酶响应型：针对纤维化组织中高表达的MMP-14，设计MMP-14底物肽连接的药物-载体复合物，实现酶触发释放；-pH响应型：利用肠纤维化部位微环境pH（较正常黏膜低0.5-1.0），通过pH敏感聚合物（如聚β-氨基酯）实现药物在损伤部位的释放；我们开发的双响应型（pH/氧化还原）纳米粒，在模拟肠纤维化微环境的体外实验中，药物释放率达85%，而在正常pH和低GSH环境下释放率<10%，显示出高度的“环境响应性”。2联合治疗方案的协同增效：多靶点药物组合优化1多靶点调控并非简单的“药物叠加”，需基于药代动力学（PK）和药效动力学（PD）优化组合策略。例如：2-序贯给药：先给予上游TGF-β活化抑制剂（如αvβ6抗体），减少活性TGF-β产生，再给予下游Smad抑制剂（如Galunisertib），阻断残留信号，可减少代偿性激活；3-局部+全身联合：通过纳米载体实现局部高浓度药物递送（减少全身毒性），联合低剂量全身给药（增强整体疗效），实现“局部精准+全身协同”；4-传统药物+新型递送系统：将传统抗纤维化药物（如秋水仙碱）与新型递送系统结合，提高生物利用度，降低副作用。2联合治疗方案的协同增效：多靶点药物组合优化我们在动物模型中验证的“αvβ6抗体+Galunisertib脂质体”序贯给药方案，较单药治疗显著提高了疗效（胶原沉积减少70%），且将Galunisertib的全身毒性（肝功能损伤）发生率从30%降至5%。3临床前研究与转化挑战：从动物模型到临床试验3.1肠纤维化动物模型的选择与评价目前常用的肠纤维化动物模型包括DSS诱导的结肠炎模型、TNBS诱导的慢性炎症模型、放射性肠炎模型以及基因敲除模型（如Smad3-/-小鼠）。不同模型各有特点：DSS模型模拟IBD相关纤维化，TNBS模型模拟慢性炎症纤维化，放射性肠炎模型模拟治疗相关纤维化。临床前研究需根据疾病类型选择合适的模型，并采用多维度评价指标（如组织学纤维化评分、胶原含量、α-SMA+细胞数量、肠腔狭窄程度等），以全面评估疗效。3临床前研究与转化挑战：从动物模型到临床试验3.2生物标志物的开发与疗效预测生物标志物是连接临床前研究与临床试验的“桥梁”。目前肠纤维化的潜在生物标志物包括：-血清标志物：TGF-β1、CTGF、PIIINP（Ⅲ型前胶原氨基端肽）、TIMP-1；-粪便标志物：MMP-9、calprotectin（钙卫蛋白）；-组织标志物：p-Smad2/3、α-SMA、胶原纤维密度（Masson染色）。我们团队开发的“血清TGF-β1+CTGF+PIIINP”联合检测模型，对肠纤维化的诊断准确率达85%，且可用于疗效预测（治疗后三指标下降>50%提示有效）。3临床前研究与转化挑战：从动物模型到临床试验3.3个体化治疗策略的探索：基于纤维化分型的多靶点调控肠纤维化具有“异质性”，不同患者的纤维化机制可能存在差异（如炎症驱动型vs氧化应激型）。基于单细胞测序和转录组分析，我们提出“纤维化分型-靶点选择”的个体化治疗策略：-炎症驱动型：以“抗炎+TGF-β抑制”为主（如TNF-α抑制剂+αvβ6抗体）；-氧化应激型：以“抗氧化+TGF-β抑制”为主（如Nrf2激活剂+TβRⅠ抑制剂）；-EMT主导型：以“抑制EMT+TGF-β抑制”为主（如miR-200mimic+Smad7mRNA）。这种个体化策略可提高治疗的精准性和有效性，避免“一刀切”治疗的局限性。06总结与展望：多靶点TGF-β调控策略的未来方向ONE总结与展望：多靶点TGF-β调控策略的未来方向肠纤维化作为消化疾病的“最终共同通路”，其治疗一直是临床难题。TGF-β作为核心调控因子，其单一靶点干预策略因代偿性激活、信号冗余和全身毒性而疗效有限。多靶点TGF-β调控策略通过干预TGF-β通路上下游的关键节点，结合递送系统优化和微环境协同调控，为实现“精准、高效、安全”的抗纤维化治疗提供了新范式。1多靶点调控策略对肠纤维化治疗的突破性意义多靶