肠道菌群代谢物SCFAs的抗肿瘤机制

肠道菌群代谢物SCFAs的抗肿瘤机制演讲人2026-01-10肠道菌群代谢物SCFAs的抗肿瘤机制总结SCFAs抗肿瘤机制的临床意义与研究展望SCFAs抗肿瘤的核心机制SCFAs的生物学特性及其来源目录肠道菌群代谢物SCFAs的抗肿瘤机制01肠道菌群代谢物SCFAs的抗肿瘤机制在我从事肠道菌群与肿瘤微生态研究的十余年中，短链脂肪酸（Short-chainfattyacids,SCFAs）始终是绕不开的核心分子。这类由肠道菌群膳食纤维发酵产生的小分子代谢物——主要包括乙酸、丙酸、丁酸——不仅是维持肠道稳态的“隐形守门人”，更在肿瘤的发生发展中扮演着多重调控角色。从实验室的细胞实验到动物模型的验证，再到临床样本的关联分析，SCFAs的抗肿瘤机制逐渐勾勒出一个复杂的“菌群-代谢-免疫-肿瘤”调控网络。本文将结合当前研究进展，系统阐述SCFAs通过免疫调节、直接肿瘤细胞调控、肠道屏障保护、肿瘤微环境重塑及菌群互作等多维度发挥的抗肿瘤效应，以期为肿瘤防治的微生态干预提供理论参考。SCFAs的生物学特性及其来源02SCFAs的化学结构与分类SCFAs是碳原子数为1-6的有机酸，其中由肠道菌群产生的主要为乙酸（C2）、丙酸（C3）和丁酸（C4），三者占总量的95%以上，此外还包括少量戊酸（C5）、异丁酸等。从化学结构看，乙酸和丙酸为直链饱和一元酸，丁酸则为含有支链的饱和酸。这种结构差异决定了它们在体内的吸收、代谢及受体结合特性：丁酸因脂溶性较高，被结肠上皮细胞优先利用；乙酸和丙酸则可通过门静脉循环作用于远端器官（如肝脏、脂肪组织、免疫器官），发挥系统性效应。肠道菌群产生SCFAs的代谢途径SCFAs的产生是肠道菌群与宿主共代谢的结果。膳食纤维（如抗性淀粉、菊粉、果胶等）不被人体消化酶分解，可抵达结肠被菌群发酵。其中，厚壁菌门（如Roseburia、Faecalibacteriumprausnitzii）和拟杆菌门（如Bacteroidesfragilis）是主要的SCFAs产生菌。具体代谢途径为：1.丁酸合成途径：主要通过乙酰辅酶A途径（厚壁菌门主导），将葡萄糖转化为丁酰辅酶A，最终生成丁酸；或通过乳酸途径（部分双歧杆菌、乳杆菌），将乳酸转化为丙酸和乙酸，再经丁酸激酶作用生成丁酸。2.丙酸合成途径：以琥珀酸途径（拟杆菌门主导）为主，将碳水化合物转化为琥珀酸，经甲基丙二酰辅酶A异构酶生成丙酸；或丙烯酸途径（部分梭菌属）将乳酸转化为丙酸。3.乙酸合成途径：广泛存在于多种菌群（如拟杆菌、梭菌、链球菌），通过磷酸转乙酰肠道菌群产生SCFAs的代谢途径化途径或乙酰辅酶A合成酶直接生成乙酸。值得注意的是，菌群的组成直接影响SCFAs的产量与比例：高纤维饮食可显著提升丁酸产生菌丰度，增加丁酸浓度；而长期高脂、低纤维饮食则会导致SCFAs总量下降，破坏菌群-代谢平衡。SCFAs的吸收与代谢结肠上皮细胞通过单羧酸转运体（MCT1、SMCT1）快速吸收SCFAs，其中丁酸约70%-90%被结肠上皮消耗，作为能量底物支持细胞增殖和黏液分泌；剩余10%-30%的丁酸及大部分乙酸、丙酸通过门静脉入血。在肝脏，约60%的乙酸被转化为乙酰辅酶A参与脂肪酸合成或三羧酸循环（TCA循环）；丙酸则通过丙酰辅酶A羧化酶转化为琥珀酰辅酶A，进入TCA循环或用于葡萄糖异生；丁酸在肝脏的代谢较少，主要外周组织（如骨骼肌、心肌）可利用其供能。这种“肠道优先利用、肝脏代谢转化、外周系统性作用”的分布模式，决定了SCFAs兼具局部肠道保护和全身性抗肿瘤效应。SCFAs抗肿瘤的核心机制03免疫调节：重塑抗肿瘤免疫应答网络SCFAs的抗肿瘤效应首先体现在对宿主免疫系统的多维度调控，其通过影响先天免疫和适应性免疫细胞的分化、活化及功能，构建“抑免疫微环境”，是抗肿瘤作用的核心环节。免疫调节：重塑抗肿瘤免疫应答网络巨噬细胞的极化与活化肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境中（TME）丰度最高的免疫细胞，常表现为M2型（促肿瘤表型），分泌IL-10、TGF-β等抑制免疫应答。SCFAs（尤其是丁酸和丙酸）通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，上调巨噬细胞中促炎因子（如IL-12、TNF-α）的表达，同时降低IL-10水平，促进M2型向M1型（抗肿瘤表型）极化。此外，SCFAs可通过GPR43受体激活NF-κB信号通路，增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬能力。我们在小鼠结肠癌模型中观察到，补充丁酸后，瘤体中M1型巨噬细胞比例提升2.3倍，肿瘤生长抑制率达48%。免疫调节：重塑抗肿瘤免疫应答网络树突状细胞（DCs）的成熟与抗原提呈DCs是连接先天免疫与适应性免疫的“桥梁”。SCFAs通过HDAC依赖性和非依赖性途径（如激活AMPK信号），促进DCs表面共刺激分子（CD80、CD86、MHC-II）的表达，增强其抗原提呈能力。丙酸还能通过GPR109a受体（HMCA1）诱导DCs产生IL-10，诱导调节性T细胞（Treg）分化，形成“免疫平衡”——在避免过度炎症损伤的同时，抑制肿瘤免疫逃逸。免疫调节：重塑抗肿瘤免疫应答网络中性粒细胞的功能调节中性粒细胞在TME中常表现为N2型（促肿瘤），通过分泌基质金属蛋白酶（MMPs）促进肿瘤侵袭。SCFAs可下调中性粒细胞中CXCR2趋化因子受体的表达，抑制其向肿瘤部位的募集；同时通过激活NADPH氧化酶，增强其产氧能力和对肿瘤细胞的杀伤作用。免疫调节：重塑抗肿瘤免疫应答网络CD8+T细胞的活化与增殖CD8+细胞毒性T细胞（CTL）是抗肿瘤的“效应细胞”，SCFAs通过多重途径增强其功能：①抑制T细胞中的HDAC活性，上调IFN-γ、TNF-α等效应分子表达；②通过GPR43受体激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，促进T细胞增殖与存活；③降低T细胞中PD-1的表达，逆转肿瘤微环境中的T细胞耗竭。临床研究显示，结直肠癌患者肠道丁酸水平与外周血CD8+T细胞浸润呈正相关，且PD-1表达水平显著降低。免疫调节：重塑抗肿瘤免疫应答网络调节性T细胞（Treg）的双向调控Treg细胞具有抑制免疫应答的作用，其分化受SCFAs影响具有“组织特异性”和“浓度依赖性”：在肠道黏膜局部，低浓度SCFAs通过促进Treg细胞分化，维持黏膜免疫稳态，避免过度炎症；而在肿瘤微环境中，高浓度SCFAs（尤其是丁酸）可抑制Treg细胞的Foxp3表达（Treg关键转录因子），削弱其免疫抑制功能。这种“双向调节”机制使SCFAs既能避免自身免疫损伤，又能增强抗肿瘤免疫应答。免疫调节：重塑抗肿瘤免疫应答网络B细胞抗体产生与体液免疫SCFAs可通过B细胞表面的GPR43受体，激活MAPK/ERK信号通路，促进B细胞增殖与抗体类别转换（如IgG、IgA）。肠道黏膜中，SCFAs诱导分泌型IgA（sIgA）的产生，中和肿瘤相关抗原（如CEA、MUC1），抑制肿瘤细胞的黏附与侵袭。直接调控肿瘤细胞：抑制增殖与诱导凋亡SCFAs不仅通过免疫间接抗肿瘤，还能直接作用于肿瘤细胞，通过表观遗传修饰、信号通路调控、细胞周期阻滞等多重机制抑制其恶性生物学行为。1.表观遗传修饰：组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制作用丁酸和丙酸是“天然HDAC抑制剂”，其结构中的羧酸基团可与HDAC的锌离子活性中心结合，抑制HDAC活性（尤其对HDACI/II类抑制效果显著）。HDAC抑制后，组蛋白乙酰化水平升高，染色质结构松解，促癌基因（如c-Myc、CyclinD1）表达沉默，抑癌基因（如p21、p53）表达激活。例如，在结直肠癌细胞（HCT116、SW480）中，丁酸处理可显著增加组蛋白H3K9、H3K14的乙酰化水平，使p21基因启动子区域开放，诱导细胞周期G1期阻滞，抑制增殖。直接调控肿瘤细胞：抑制增殖与诱导凋亡Wnt/β-catenin信号通路Wnt/β-catenin通路的异常激活是结直肠癌发生的关键驱动因素。SCFAs（尤其是丁酸）通过抑制β-catenin的核转位，下调下游靶基因（如c-Myc、Survivin）的表达。机制上，丁酸一方面通过HDAC抑制上调E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达，增强β-catenin与细胞膜的结合；另一方面激活GSK-3β，促进β-catenin的磷酸化降解。我们在体外实验中发现，丁酸处理后的结肠癌细胞中，活性β-catenin水平降低65%，细胞增殖能力下降52%。直接调控肿瘤细胞：抑制增殖与诱导凋亡NF-κB信号通路NF-κB是促炎和促存活的关键转录因子，在肿瘤细胞中常持续激活，抵抗凋亡。SCFAs通过IκB激酶（IKK）抑制IκBα的磷酸化，阻止NF-κB入核，从而下调Bcl-2、XIAP等抗凋亡蛋白的表达。此外，SCFAs还能通过激活AMPK，抑制mTORC1信号，进一步抑制NF-κB的活性，诱导肿瘤细胞凋亡。直接调控肿瘤细胞：抑制增殖与诱导凋亡PI3K/Akt/mTOR信号通路PI3K/Akt/mTOR通路是调节细胞增殖、存活和代谢的核心通路。SCFAs通过激活PTEN（PI3K的负调控因子），抑制PI3K的磷酸化，进而阻断Akt的活化，下调mTORC1的活性，抑制蛋白合成和细胞增殖。在肝癌（HepG2）和乳腺癌（MCF-7）细胞中，丙酸处理可显著降低p-Akt、p-mTOR蛋白水平，细胞凋亡率增加3.1倍。直接调控肿瘤细胞：抑制增殖与诱导凋亡细胞周期阻滞SCFAs可通过调控细胞周期关键蛋白（如Cyclins、CDKs、CDKIs）诱导细胞周期阻滞：丁酸和丙酸可上调p21^Cip1^和p27^Kip1^（CDK抑制剂），抑制CyclinD1-CDK4/6和CyclinE-CDK2复合物的活性，使细胞停滞在G1期；而在某些肿瘤细胞（如前列腺癌PC-3）中，SCFAs还可诱导G2/M期阻滞，与p53基因状态无关。直接调控肿瘤细胞：抑制增殖与诱导凋亡凋亡诱导SCFAs通过内源（线粒体）和外源（死亡受体）两条凋亡通路诱导肿瘤细胞死亡：①内源途径：上调Bax/Bcl-2比例，促进细胞色素C从线粒体释放，激活caspase-9和caspase-3；②外源途径：上调死亡受体（如Fas、DR5）表达，激活caspase-8，进而激活执行型caspase-3。此外，SCFAs还可通过内质网应激途径，激活CHOP和ATF4，诱导肿瘤细胞凋亡。维护肠道屏障完整性：减少慢性炎症与促瘤因素肠道屏障功能障碍是肿瘤发生的重要诱因——屏障破坏导致细菌易位和内毒素（LPS）入血，激活NF-κB等促炎信号，引发慢性炎症，促进肿瘤增殖和进展。SCFAs是维持肠道屏障的“核心分子”，主要通过以下机制发挥保护作用。维护肠道屏障完整性：减少慢性炎症与促瘤因素增强紧密连接蛋白表达紧密连接（TJ）是肠道机械屏障的核心结构，由occludin、claudin-1、ZO-1等蛋白构成。SCFAs通过激活AMPK和ERK信号通路，上调occludin和claudin-1的基因表达和蛋白定位；同时抑制HDAC6，减少ZO-1的磷酸化降解，增强紧密连接的完整性。在DSS诱导的肠炎相关结肠癌模型中，补充丁酸的小鼠肠道ZO-1蛋白表达提升2.8倍，肠黏膜通透性降低45%，肿瘤数量减少62%。维护肠道屏障完整性：减少慢性炎症与促瘤因素促进黏液层分泌黏液层是肠道屏障的“第一道防线”，由杯状细胞分泌的MUC2蛋白构成凝胶状结构，隔离肠道菌群与上皮细胞。SCFAs（尤其是丁酸）作为结肠上皮细胞的能量底物，促进杯状细胞增殖和MUC2基因表达；同时通过GPR43受体激活EGFR/ERK信号，增强MUC2蛋白的分泌。临床研究显示，结直肠癌患者肠道中丁酸水平与黏液层厚度呈正相关，而黏液层变薄与肿瘤浸润深度增加显著相关。维护肠道屏障完整性：减少慢性炎症与促瘤因素抑制肠道菌群易位与内毒素血症SCFAs通过增强屏障完整性，减少革兰阴性菌（如大肠杆菌、沙门氏菌）及其产物LPS的易位。LPS通过TLR4/MyD88信号激活NF-κB，诱导IL-6、TNF-α等促炎因子分泌，驱动肿瘤发生。SCFAs可下调肠道上皮细胞和免疫细胞中TLR4的表达，阻断LPS-TLR4信号轴，降低系统性炎症水平。在小鼠模型中，补充丙酸可降低血清LPS水平38%，肝脏炎症因子IL-6表达降低51%，抑制肝癌发生。重塑肿瘤微环境（TME）：打破免疫抑制与代谢重编程肿瘤微环境的免疫抑制和代谢异常是肿瘤进展的关键，SCFAs通过调节TME中的免疫细胞浸润、代谢产物及血管生成，创造“不利于肿瘤生长”的微环境。重塑肿瘤微环境（TME）：打破免疫抑制与代谢重编程调节免疫细胞浸润与极化SCFAs通过以下途径改变TME免疫细胞组成：①抑制髓源性抑制细胞（MDSCs）的募集：MDSCs是TME中免疫抑制细胞，可通过精氨酸酶1（ARG1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）抑制T细胞功能。SCFAs下调MDSCs中CCL2、CXCL12等趋化因子的表达，减少其向肿瘤部位的募集；②促进NK细胞活化：SCFAs通过NKG2D受体增强NK细胞的细胞毒性，诱导肿瘤细胞凋亡；③调节中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成：NETs可促进肿瘤转移，SCFAs通过抑制PAD4（NETs形成关键酶），减少NETs释放，抑制肿瘤细胞侵袭。重塑肿瘤微环境（TME）：打破免疫抑制与代谢重编程抑制肿瘤血管生成肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的前提，受VEGF、bFGF等因子调控。SCFAs通过抑制HIF-1α（低氧诱导因子-1α）的表达，降低VEGF的转录；同时下调内皮细胞中VEGFR2的表达，抑制血管内皮细胞的增殖和迁移。在乳腺癌移植瘤模型中，补充丁酸可显著降低瘤体微血管密度（MVD）40%，抑制肿瘤生长。重塑肿瘤微环境（TME）：打破免疫抑制与代谢重编程逆转肿瘤细胞代谢重编程肿瘤细胞通过Warburg效应（有氧糖酵解）获取能量和生物合成前体，SCFAs可干扰这一过程：①抑制糖酵解关键酶：丁酸可下调HK2（己糖激酶2）、PKM2（丙酮酸激酶M2）的表达，减少葡萄糖摄取和乳酸生成；②促进氧化磷酸化（OXPHOS）：SCFAs作为TCA循环底物，增强线粒体OXPHOS功能，抑制Warburg效应；③调节脂质代谢：丙酸通过抑制ACC（乙酰辅酶A羧化酶），减少脂肪酸合成，抑制肿瘤细胞脂质积累。在胶质瘤U87细胞中，丁酸处理可显著降低乳酸水平58%，ATP生成量降低41%，诱导能量危机和细胞死亡。与其他菌群代谢物的协同作用肠道菌群代谢网络复杂，SCFAs并非孤立发挥抗肿瘤作用，而是与其他代谢物（如次级胆汁酸、色氨酸代谢物）协同，形成“抑瘤代谢网络”。与其他菌群代谢物的协同作用与次级胆汁酸的协同初级胆汁酸（如胆酸、鹅去氧胆酸）在肠道菌群作用下转化为次级胆汁酸（如脱氧胆酸、石胆酸），后者具有促癌作用。SCFAs可抑制胆汁酸解偶联酶（BaiCD）的表达，减少次级胆汁酸的生成；同时通过FXR（法尼醇X受体）信号下调CYP7A1（胆汁酸合成限速酶），降低初级胆汁酸水平，减轻胆汁酸的促癌效应。与其他菌群代谢物的协同作用与色氨酸代谢物的协同色氨酸经肠道菌群代谢产生吲哚-3-醛（IAld）、吲哚丙烯酸（IA）等代谢物，通过AhR（芳香烃受体）激活免疫细胞，抑制炎症。SCFAs可促进肠道菌群中色氨酸分解菌（如Clostridiumsporogenes）的生长，增加IAld的生成；同时上调AhR在T细胞和上皮细胞中的表达，增强AhR通路的抗肿瘤效应。临床研究显示，结直肠癌患者肠道中IAld水平与SCFAs浓度呈正相关，且AhR高表达患者预后更佳。SCFAs抗肿瘤机制的临床意义与研究展望04SCFAs作为肿瘤防治的生物标志物大量临床研究表明，肠道SCFAs水平与肿瘤发生风险及预后密切相关：结直肠癌患者肠道丁酸水平显著低于健康人群（平均降低40%-60%），且低丁酸水平与肿瘤分期晚、淋巴结转移及复发风险增加相关；乳腺癌、肝癌患者血清中丙酸和乙酸水平也显著降低，可作为早期诊断的潜在标志物。此外，粪便SCFAs检测具有无创、便捷的优势，有望成为肿瘤筛查和预后监测的新工具。基于SCFAs的肿瘤干预策略（1）饮食干预：高纤维饮食（全谷物、蔬菜、水果）是提升肠道SCFAs水平的直接手段。临床试验显示，结直肠癌高危人群（如家族性腺瘤性息肉病患者）每天摄入30g膳食纤维，12周后肠道丁酸水平提升2.1倍，息肉数量减少35%。发酵食品（如酸奶、泡菜）中的益生菌（如乳杆菌、双歧杆菌）可促进SCFAs产生，与膳食纤维联合使用效果更佳。（2）SCFAs前体与补充剂：菊粉、抗性淀粉等SCFAs前体物质可被菌群发酵产生SCFAs，目前已用于临床试验。此外，人工合成的SCFAs（如丁酸钠、丙酸钠）可直接补充，但存在肠道局部浓度过高、引起腹胀等副作用。新型递送系统（如pH敏感型纳米粒、肠溶微球）可靶向结肠释放SCFAs，提高生物利用度，我们团队开发的丁酸钠纳米粒在动物模型中可使结肠局部丁酸浓度提升8倍，而全身副作用降低70%。基于SCFAs的肿瘤干预策略（3）菌群移植（FMT）与工程菌：将健康供者的肠道菌群移植给肿瘤患者，可重建产SCFAs菌群，增强抗肿瘤免疫。此外，通过基因工程改造益生菌（如表达丁酸合成酶的大肠杆菌Nissle1917），