肺癌脑转移的多学科诊疗策略

肺癌脑转移的多学科诊疗策略演讲人肺癌脑转移的多学科诊疗策略壹肺癌脑转移的流行病学与病理生理学基础贰肺癌脑转移的诊断与评估策略叁多学科治疗策略：个体化综合治疗肆预后影响因素与随访管理伍未来发展方向陆目录参考文献柒01肺癌脑转移的多学科诊疗策略肺癌脑转移的多学科诊疗策略引言肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，而脑转移是肺癌最常见的远处转移部位之一，发生率约为20%-40%，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比超过80%，小细胞肺癌（SCLC）约50%-80%的患者在病程中会出现脑转移[1]。肺癌脑转移不仅显著缩短患者生存期（未经治疗的中位生存期仅1-3个月），更会因颅内压增高、神经功能障碍等症状严重影响患者生活质量，给患者家庭和社会带来沉重负担。面对这一临床难题，单一学科的治疗模式已难以满足复杂诊疗需求，多学科诊疗（MultidisciplinaryTeam,MDT）模式通过整合肿瘤科、神经外科、放疗科、影像科、病理科、神经科、康复科等多学科专业优势，实现“个体化、精准化、全程化”管理，已成为肺癌脑转移诊疗的必然趋势。肺癌脑转移的多学科诊疗策略作为一名长期从事肺癌临床工作的医生，我深刻体会到MDT在改善患者预后中的核心价值——它不仅是治疗策略的优化，更是对“以患者为中心”理念的践行。本文将从流行病学与病理生理基础、诊断与评估、多学科治疗策略、预后与随访管理及未来方向五个维度，系统阐述肺癌脑转移的MDT诊疗策略，以期为临床实践提供参考。02肺癌脑转移的流行病学与病理生理学基础1流行病学现状与危险因素肺癌脑转移的发生率与肺癌的病理类型、分子分型及治疗手段密切相关。NSCLC中，肺腺癌（尤其是EGFR突变型、ALK融合型）脑转移风险最高，可达40%-60%；SCLC则因早期易发生神经侵犯，脑转移发生率显著高于NSCLC[2]。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的普及，肺癌患者生存期延长，脑转移发生率呈上升趋势，部分研究显示EGFR突变患者中，脑转移作为首次复发部位的比例高达30%-40%[3]。危险因素主要包括：-临床因素：高龄（>65岁）、吸烟史、晚期分期（ⅢB/Ⅳ期）、原发灶未控或复发；-病理因素：低分化肿瘤、淋巴结转移、脉管侵犯；1流行病学现状与危险因素-分子因素：EGFR敏感突变（19del/L858R）、ALK融合、ROS1融合、METexon14skipping等驱动基因阳性，与脑转移风险呈正相关[4]；-治疗因素：TKI治疗过程中，血脑屏障选择性压力可能导致“颅内进展”，而免疫治疗可能诱发免疫相关性脑炎，增加脑转移管理复杂性。2病理生理机制肺癌脑转移的转移途径以血行转移为主，肿瘤细胞通过肺静脉循环进入颈动脉系统，穿透血脑屏障（Blood-BrainBarrier,BBB）定植于脑实质。BBB是由脑毛细血管内皮细胞、基底膜、星形胶质细胞足突和周细胞共同构成的动态屏障，其选择性通透性既保护中枢神经系统免受有害物质侵袭，也成为药物递送的主要障碍[5]。肿瘤细胞穿透BBB的机制包括：-旁细胞途径：肿瘤细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF），破坏紧密连接蛋白（如occludin、claudin-5），增加内皮细胞间隙通透性；-跨细胞途径：肿瘤细胞通过受体介胞吞作用（如转铁蛋白受体介导的内吞）穿越BBB；2病理生理机制-“营养剥夺”假说：脑组织葡萄糖转运蛋白GLUT1高表达，肿瘤细胞通过竞争葡萄糖资源定植于脑实质[6]。分子生物学特征方面，驱动基因突变不仅影响肿瘤增殖和侵袭能力，还与BBB穿透性相关。例如，EGFR突变型肺癌细胞高表达ABC转运蛋白（如P-gp），可能将TKI泵出细胞外，导致颅内耐药；而ALK融合蛋白可激活PI3K/AKT信号通路，促进肿瘤细胞在脑内定植[7]。这些机制为靶向药物选择和耐药处理提供了理论依据。03肺癌脑转移的诊断与评估策略肺癌脑转移的诊断与评估策略精准诊断是制定个体化治疗方案的基石。肺癌脑转移的诊断需结合临床表现、影像学、病理学及分子检测，多学科协作完成评估，以明确转移灶特征、排除颅内其他病变，并指导后续治疗决策。1临床表现与神经功能评估1肺癌脑转移的临床表现复杂多样，主要分为三类：2-局灶性神经功能缺损：偏瘫、偏身感觉障碍、失语、癫痫发作等，由转移灶压迫或侵犯脑实质引起；3-颅内压增高症状：头痛、呕吐、视乳头水肿，严重者可出现脑疝；4-认知与精神障碍：记忆力下降、注意力不集中、性格改变，常见于多发病灶或弥漫性浸润[8]。5神经功能评估需采用标准化量表，如：6-卡氏功能状态评分（KPS）：评估患者日常生活能力，是治疗耐受性和预后判断的重要指标；1临床表现与神经功能评估-蒙特利尔认知评估量表（MoCA）：筛查轻度认知障碍，尤其适用于无症状或症状轻微的脑转移患者；-神经症状特异性评分：如癫痫发作频率、疼痛程度等，用于指导对症治疗。临床经验提示：对于肺癌患者出现新发头痛、性格改变或局灶神经症状时，需高度警惕脑转移，避免延误诊断。2影像学诊断影像学是脑转移诊断的核心手段，不同影像技术各有优势，需联合应用以提高诊断准确性。-磁共振成像（MRI）：首选检查方法，优于CT。平扫T1WI可显示等/低信号病灶，T2WI/FLAIR呈高信号；增强扫描（Gd-DTPA）可清晰显示病灶强化特征，如环状强化、结节状强化，有助于鉴别转移瘤与脑胶质瘤、脱髓鞘病变[9]。特殊序列包括：-DWI（扩散加权成像）：鉴别肿瘤坏死与复发（表扩散系数ADC值，复发瘤ADC值低于坏死灶）；-PWI（灌注加权成像）：评估肿瘤血管生成，转移瘤CBF（脑血流量）和CBV（脑血容量）通常高于周围脑组织；-SWI（磁敏感加权成像）：显示微出血，鉴别转移瘤与出血性梗死。2影像学诊断-正电子发射断层扫描-CT（PET-CT）：评估全身肿瘤负荷，鉴别脑转移复发与放射性坏死（FDG摄取值，复发瘤SUVmax高于坏死灶）。但对脑内小病灶（<5mm）敏感性有限，需结合MRI。-CT检查：急诊或MRI禁忌时使用，可显示高密度出血灶或钙化，但对软组织分辨率低，不作为首选。MDT协作要点：影像科需结合肺癌病史、分子分型，与临床医生共同鉴别“真性进展”（肿瘤进展）、“假性进展”（免疫治疗相关反应）、“放射性坏死”（放疗后反应），避免误诊。3病理诊断与分子分型病理诊断是“金标准”，但脑转移灶获取需权衡风险与获益。-组织获取途径：-手术切除/立体定向活检：适用于单发、占位效应明显或需病理鉴别诊断的患者；-液体活检：包括脑脊液（CSF）循环肿瘤细胞（CTC）、ctDNA检测，适用于手术禁忌或多发病灶患者，具有微创、可重复的优势[10]。-病理分型与分子检测：-组织病理需明确原发肺癌类型（腺癌、鳞癌、SCLC等）及转移瘤分化程度；-分子检测是靶向治疗的前提，推荐NGS（下一代测序）技术，同时检测EGFR、ALK、ROS1、MET、BRAF、RET、KRAS等驱动基因，以及PD-L1表达（免疫治疗疗效预测指标）[11]。3病理诊断与分子分型临床案例：一位62岁肺腺癌患者，EGFR19del突变，靶向治疗2年后出现头痛、呕吐，MRI提示脑多发转移。CSF液体活检检测到EGFRT790M突变，调整为奥希替尼联合SRS，3个月后颅内病灶缩小，症状缓解。这一案例体现了液体活检在指导耐药治疗中的价值。4鉴别诊断21脑转移需与以下疾病鉴别：-脱髓鞘疾病：如多发性硬化，病灶呈“垂直于脑室”分布，激素治疗有效；-原发脑肿瘤：如胶质瘤，MRI增强多呈不规则强化，水肿明显，无肺癌病史；-脑脓肿：环形强化，壁光滑，伴发热、感染症状；-放射性坏死：放疗后出现，MRIPWI呈“无灌注”，需与复发鉴别[12]。43504多学科治疗策略：个体化综合治疗多学科治疗策略：个体化综合治疗肺癌脑转移的治疗目标是控制肿瘤进展、缓解神经症状、延长生存期并改善生活质量。MDT团队需根据转移灶数目、位置、全身状况、分子分型等因素，制定“局部+全身”的综合治疗方案，兼顾疗效与安全性。1治疗目标与原则-治疗目标：-局部控制：缩小或消除颅内病灶，缓解占位效应；-全身控制：控制颅外病灶，预防新发转移；-神经功能保护：减少治疗相关神经损伤；-生活质量维持：改善症状，提高患者自理能力。-治疗原则：-个体化：根据分子分型选择靶向/免疫治疗，根据转移灶特征选择局部治疗；-多学科协作：神经外科评估手术可行性，放疗科制定放疗计划，肿瘤科制定全身治疗方案；-分层治疗：寡转移灶（1-3个）以局部治疗为主，多发病灶（>3个）以全身治疗为主，联合局部控制[13]。2手术治疗手术是单发脑转移灶的重要治疗手段，可快速缓解症状，明确病理诊断，联合全身治疗延长生存期。1-适应症：2-单发转移灶，位于可手术区域（非功能区）；3-占位效应明显（中线移位、脑疝风险）；4-耐药后孤立进展，原发灶可控；5-需病理鉴别诊断（如与原发脑肿瘤鉴别）。6-手术方式：7-开颅手术：传统术式，适用于大病灶或需要减压的患者；8-神经导航辅助手术：实时定位病灶，减少周围脑组织损伤；92手术治疗-机器人辅助手术：提高操作精度，适用于深部病灶[14]。-术后管理：术后2周内评估神经功能，根据病理和分子结果启动辅助治疗（如靶向药、放疗）。MDT讨论要点：对于单发但位于功能区（如运动区、语言区）的病灶，需权衡手术获益与神经功能损伤风险，必要时联合SRS替代手术。3放射治疗放疗是脑转移的基石治疗，适用于单发/多发病灶、术后辅助、手术禁忌或复发患者。1-全脑放疗（WBRT）：2-适应症：多发转移灶（>3个）、弥漫性播散、术后预防性照射（SCLC患者）；3-剂量分割：常规分割30Gy/10f或20Gy/5f，姑息性治疗可缩短至10Gy/1f；4-局限性：长期认知功能损伤（记忆力下降、注意力障碍），发生率约20%-40%[15]。5-立体定向放射外科（SRS）：6-适应症：单发或≤3个转移灶（直径<3cm）、距离功能区>5mm；7-技术类型：伽马刀（多源γ射线）、X刀（直线加速器），单次剂量18-24Gy；83放射治疗-优势：高精度、高剂量、低周围组织损伤，认知功能保存优于WBRT[16]。1-分次立体定向放疗（FSRT）：2-适用于>3cm或靠近功能区的病灶，分割剂量5-8Gy/5-8f，降低放射性损伤风险。3-全脑放疗联合SRS（WBRT+SRS）：4-适用于寡转移灶（1-3个），可降低颅内复发率，但认知功能损伤风险增加，需权衡利弊[17]。5-质子重离子放疗（PRT）：6-优势：布拉格峰效应，精准释放剂量，减少周围正常脑组织照射，适用于儿童患者、复发再程放疗；73放射治疗-局限：费用高，设备普及率低[18]。-放疗联合靶向/免疫治疗：-靶向治疗（如EGFR-TKI）可增强放疗敏感性，但需注意放射性脑损伤风险（如脑水肿），建议放疗结束后2周启动TKI；-免疫治疗（如PD-1抑制剂）联合放疗可能产生“远隔效应”，但需警惕免疫相关脑炎[19]。临床经验：对于EGFR突变患者，SRS联合奥希替尼可显著延长颅内无进展生存期（PFS），中位颅内PFS可达14-16个月，显著优于WBRT+TKI。4药物治疗药物治疗是控制全身疾病和颅内转移的关键，需根据分子分型选择靶向或免疫治疗，联合对症支持治疗。4药物治疗4.1靶向治疗驱动基因阳性是靶向治疗的前提，不同基因突变对应的药物及疗效如下：-EGFR突变：-一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼）：血脑屏障穿透率低（CSF浓度/血药浓度约10%-20%），颅内ORR约30%-40%；-二代TKI（阿法替尼）：不可逆抑制EGFR，CSF浓度约15%-25%，颅内ORR约40%-50%；-三代TKI（奥希替尼）：高血脑屏障穿透率（CSF浓度/血药浓度约60%），对T790M突变有效，颅内ORR高达70%-80%，是EGFR突变脑转移患者的一线首选[20]；4药物治疗4.1靶向治疗-耐药处理：T790M突变用奥希替尼，C797S突变用三代TKI联合化疗（如培美曲塞+顺铂），MET扩增用赛沃替尼，HER2扩增用吡咯替尼。-ALK融合：-一代TKI（克唑替尼）：CSF浓度低（约1%-2%），颅内ORR约20%-30%；-二代TKI（阿来替尼、布吉他滨）：高血脑屏障穿透率（阿来替尼CSF浓度约20%），颅内ORR60%-80%，尤其适用于脑转移患者[21]；-三代TKI（洛拉替尼）：穿透BBB能力最强（CSF浓度约50%），对一代、二代TKI耐药有效，颅内ORR约70%。-ROS1融合：恩曲替尼、克唑替尼有效，颅内ORR约50%-60%；4药物治疗4.1靶向治疗-METexon14skipping：卡马替尼、特泊替尼，颅内ORR约40%-50%；-RET融合：塞尔帕替尼、普拉替尼，颅内ORR约60%-70%[22]。4药物治疗4.2免疫治疗1免疫治疗适用于驱动基因阴性、PD-L1高表达（TPS≥50%）的患者，但脑转移患者疗效有限：2-单药PD-1/PD-L1抑制剂：帕博利珠单抗（PD-1）、阿替利珠单抗（PD-L1），颅内ORR约10%-20%，中位PFS约2-4个月；3-联合治疗：免疫+化疗（如帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类），颅内ORR约20%-30%；免疫+抗血管生成（如帕博利珠单抗+贝伐珠单抗），可改善颅内控制[23]。4注意事项：免疫治疗可能诱发免疫相关性adverseevents（irAEs），如免疫相关性脑炎（发生率约1%-2%），需密切监测神经症状，及时使用激素治疗。4药物治疗4.3化疗传统化疗因血脑屏障穿透率低，仅作为靶向/免疫治疗失败后的选择：01-NSCLC：培美曲塞（非鳞癌）、顺铂/卡铂+培美曲塞，颅内ORR约10%-20%；02-SCLC：依托泊苷+顺铂/卡铂，颅内ORR约30%-40%[24]。035支持治疗与对症管理支持治疗是改善患者生活质量的重要环节，需贯穿全程：-颅内压增高：甘露醇（125-250mlq6-8h）、呋塞米（20-40mgivqd），严重者可考虑腰穿释放脑脊液；激素（地塞米松4-8mgq6-8h），但需注意长期使用的副作用（血糖升高、骨质疏松）。-癫痫：有癫痫发作史或病灶位于颞叶者，预防性使用左乙拉西坦（500-1000mgbid），避免使用苯妥英钠（诱导CYP3A4，影响TKI代谢）。-神经功能康复：物理治疗（偏瘫肢体康复）、作业治疗（日常生活能力训练）、认知康复（记忆训练、注意力训练），促进功能恢复。-疼痛管理：阿片类药物（吗啡、羟考酮）用于中重度头痛，非甾体抗炎药（NSAIDs）用于轻度疼痛。-营养支持：肠内营养（鼻饲、胃造瘘）或肠外营养，维持正氮平衡，提高治疗耐受性。05预后影响因素与随访管理1预后影响因素0504020301肺癌脑转移的预后差异较大，中位生存期从数月到数年不等，主要影响因素包括：-临床因素：年龄（<65岁预后较好）、KPS评分（≥70分预后好）、神经功能状态（无症状或轻微症状者生存期更长）；-治疗因素：是否接受MDT治疗、局部治疗（手术/SRS）的时机、靶向药物选择；-分子因素：驱动基因状态（ALK/ROS1突变预后优于EGFR突变，野生型预后最差）、PD-L1表达（高表达者免疫治疗获益可能）；-转移灶特征：转移灶数目（寡转移灶预后优于多发病灶）、位置（非功能区预后优于功能区）、大小（<3cm预后更好）[25]。2随访管理随访的目的是监测疗效、评估不良反应、早期发现复发或进展，及时调整治疗方案。1-随访时间：2-治疗后2年内：每3个月1次（包括影像学、神经功能评估、分子监测）；3-2年后：每6个月1次（长期生存者需关注迟发性神经毒性）。4-随访内容：5-影像学复查：MRI（增强）为首选，评估颅内病灶变化；颅外病灶可考虑PET-CT或CT；6-神经功能评估：KPS、MoCA量表，监测认知功能变化；7-分子监测：液体活检（ctDNA、CSF）动态监测耐药突变，指导靶向药物调整；8-生活质量评估：EORTCQLQ-C30量表，了解患者整体生活质量。92随访管理-复发/进展处理：01-局部进展：寡发进展可考虑SRS或手术，全身治疗不变；02-广泛进展：更换靶向药物（如耐药突变检测）、改用化疗/免疫治疗，支持治疗为主。0306未来发展方向未来发展方向随着精准医学的进步，肺癌脑转移的MDT诊疗将向更精准、更微创、更个体化的方向发展：1新型药物研发-高血脑屏障穿透率的靶向药：如第四代EGFR-TKI（BLU-945）针对C797S突变，新一代ALK-TKI（TPX-0131）对耐药突变有效，可进一步提高颅内控制率；01-抗体偶联药物（ADC）：如HER2-ADC（德喜曲妥珠单抗）、TROP2-ADC（戈沙妥珠单抗），通过抗体靶向递送细胞毒药物，降低全身毒性；02-新型免疫治疗：双特异性抗体（如PD-1/CTLA-4抗体）、CAR-T细胞治疗（靶向EGFR/ALK），突破免疫抑制微环境，提高脑转移疗效[26]。032精准治疗技术STEP3STEP2STEP1-人工智能辅助诊断：基于深度学习的MRI影像分析，可自动识别转移灶、区分复发与坏死，提高诊断效率；-液体活检技术优化：单细胞测序、甲基化检测可提高ctDNA检测敏感性，实现早期耐药预警；-个体化放疗计划：自适应放疗（ART）根据肿瘤变化实时调整剂量分布，保护正常脑组织[27]。3多学科协作模式优化-标准化MDT流程：建立覆盖基层医院的MDT网络，通过远程会诊实现资源共享；-全程管理模式：引入“个案管理师”，协调患者从诊断到康复的全流程，提高治疗依从性；-患者参与决策：通过共享决策（SDM）模式，让患者及家属参与治疗选择，提升满意度。结语肺癌脑转移的诊疗是肿瘤领域最具挑战性的课题之一，MDT模式通过整合多学科专业优势，实现了从“单一治疗”到“综合管理”的转变，为患者带来了生存获益和生活质量的提升。从流行病学与病理生理机制的深入理解，到影像学诊断与分子分型的精准评估，再到手术、放疗、药物及支持治疗的个体化选择，3多学科协作模式优化MDT的每一个环节都凝聚着多学科的智慧与协作。未来，随着新型药物的研发、精准技术的应用及协作模式的优化，肺癌脑转移的预后将进一步改善。作为一名临床医生，我坚信，只有坚持以患者为中心，不断践行MDT理念，才能在这一领域实现突破，为患者点亮生命的希望之光。07参考文献参考文献[1]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2023[J].CACancerJClin,2023,73(1):17-48.[2]GavrilovicIT,PosnerJB.Brainmetastases:epidemiologyandpathophysiology[J].JNeurooncol,2005,75(1):5-14.[3]WuYL,ZhouC,HuCP,etal.First-lineerlotinibversuscisplatinplusgemcitabineinpatientswithadvancedEGFRmutation-positivenon-small-celllungcancer(OPTIMAL,参考文献CTONG-0802):amulticentre,open-label,randomised,phase3study[J].LancetOncol,2011,12(8):735-742.[4]SequistLV,WakeleeHA,Dias-SantagataD,etal.GenotypicandhistologicalevolutionoflungcancersacquiringresistancetoEGFRinhibitors[J].NatMed,2011,17(3):361-366.[5]BegleyDJ.Overviewoftheblood-brainbarrier[J].MethodsMolBiol,2013,945:1-12.参考文献[6]ZhangY,ChenK.Molecularmechanismofblood-brainbarrierdisruptioninbrainmetastasisoflungcancer[J].JNeurooncol,2017,133(2):219-227.[7]ShawAT,YeapBY,Mino-KenudsonM,etal.Clinicalfeaturesandoutcomeofpatientswithnon-small-celllungcancerwhoharborEML4-ALK[J].JClinOncol,2009,27(26):4247-4253.参考文献[8]NayakL,LeeEQ,WenPY.Epidemiologyofbrainmetastases[J].CurrOncolRep,2012,14(1):48-54.[9]LawM,YangS,WangH,etal.Gliomagrading:sensitivity,specificity,andpredictivevaluesofperfusionMRimagingandprotonMRspectroscopycomparedwithconventionalMRimaging[J].AJNRAmJNeuroradiol,2003,24(10):1989-1998.参考文献[10]ReussDE,PekmezciM,TreckmannJ,etal.Therapy-relatedmeningioma:adistinctmolecularentitydefinedbyIDHmutation,1pdeletion,andincreasedcopynumberof1q[J].ActaNeuropathol,2015,129(3):433-443.[11]LindemanNI,CaglePT,BeasleyMB,etal.Updatedmoleculartestingguidelinefortheselectionoflungcancerpatientsfortreatmentwithtargetedtyrosinekinaseinhibitors:guidelinefromtheCollegeofAmericanPathologists,参考文献InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer,andAssociationforMolecularPathology[J].JThoracOncol,2013,8(7):823-859.[12]GalanisE,BucknerJC,CascinoTL,etal.Centralnervoussystemmetastases[J).JClinOncol,2005,23(16):3604-3615.参考文献[13]SperdutoPW,WangX,RobinsoPD,etal.Estimatingsurvivalinpatientswithlungcancerandbrainmetastases:theGradedPrognosticAssessment[J].PLoSOne,2012,7(5):e47949.[14]PatchellRA,TibbsPA,WalshJW,etal.Arandomizedtrialofsurgeryinthetreatmentofsinglebrainmetastases[J].NEnglJMed,1990,322(8):494-500.参考文献[15]ChangEL,WefelJS,HessKR,etal.Neurocognitioninpatientswithbrainmetastasestreatedwithradiosurgeryorradiosurgerypluswhole-brainradiotherapy:arandomisedcontrolledtrial[J].LancetOncol,2009,10(11):1037-1044.[16]AoyamaH,ShiratoH,TagoM,etal.Stereotacticradiosurgerypluswhole-brainradiotherapyvsstereotacticradiosurgeryalonefortreatmentofbrainmetastases:arandomisedcontrolledtrial[J].JAMA,2006,295(21):2483-2491.参考文献[17]ChangEL,AllenJD,AkyurekS,etal.Integrationofstereotacticradiosurgeryandwhole-brainradiationtherapyforpatientswithmelanomabrainmetastases[J].Cancer,2008,113(14):3357-3363.[18]CombsSE,DittmarJO,Schulz-ErtnerD,etal.Particletherapyforbraintumors[J].StrahlentherOnkol,2010,186(7):342-347.参考文献[19]AntoniaSJ,VillegasA,DanielD,etal.DurvalumabafterchemoradiotherapyinstageIIInon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,2017,377(20):1919-1929.[20]RamalingamSS,VansteenkisteJ,PlanchardD,etal.OverallsurvivalwithosimertinibinuntreatedEGFR-mutatedadvancedNSCLC[J].NEnglJMed,2020,382(1):41-50.参考文献[21]ShawAT,OuSHI,EngelmanJA,etal.Crizotin