肾上腺肿瘤的免疫治疗新策略

肾上腺肿瘤的免疫治疗新策略演讲人04/肾上腺肿瘤免疫治疗新策略：从“单一靶点”到“系统调控”03/肾上腺肿瘤免疫微环境：免疫治疗的“战场地图”02/引言：肾上腺肿瘤治疗困境与免疫治疗的破局意义01/肾上腺肿瘤的免疫治疗新策略06/未来展望：从“治疗肿瘤”到“治愈肿瘤”的跨越05/临床转化挑战与个体化治疗策略07/总结：免疫治疗为肾上腺肿瘤患者带来新希望目录01肾上腺肿瘤的免疫治疗新策略02引言：肾上腺肿瘤治疗困境与免疫治疗的破局意义引言：肾上腺肿瘤治疗困境与免疫治疗的破局意义肾上腺肿瘤作为肾上腺常见疾病，包括功能性肿瘤（如皮质醇瘤、醛固酮瘤、嗜铬细胞瘤）和非功能性肿瘤，其中恶性肾上腺皮质癌（ACC）、转移性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PPGL）等难治性类型5年生存率仍不足30%。传统治疗以手术切除为核心，辅以放疗、化疗（如米托坦用于ACC）、靶向治疗（如卡博替尼用于PPGL），但疗效常因肿瘤异质性、耐药性及微环境抑制而受限。近年来，肿瘤免疫治疗通过激活机体自身免疫系统识别并清除肿瘤细胞，在黑色素瘤、肺癌等领域取得突破，为肾上腺肿瘤治疗提供了全新视角。作为一名长期从事肾上腺肿瘤基础与临床研究的工作者，我深刻见证了许多患者在传统治疗失败后的无助——年轻母亲因恶性肾上腺皮质癌多处转移，化疗后肿瘤短暂缩小即迅速进展；中年患者因转移性嗜铬细胞瘤反复发作高血压，生活质量极差。这些病例让我意识到：肾上腺肿瘤的治疗亟需突破性策略。而免疫治疗的兴起，恰如一束光，照亮了这一领域的希望之路。本文将从肾上腺肿瘤免疫微环境特征、免疫治疗新策略、临床转化挑战及未来方向展开系统阐述，以期为临床实践与基础研究提供参考。03肾上腺肿瘤免疫微环境：免疫治疗的“战场地图”肾上腺肿瘤免疫微环境：免疫治疗的“战场地图”免疫治疗的疗效高度依赖肿瘤免疫微环境（TME）的状态。肾上腺肿瘤TME具有独特性，既存在免疫抑制的“冷”特征，也蕴含激活免疫应答的潜在靶点。深入解析其特点，是制定有效免疫治疗策略的前提。肾上腺肿瘤TME的“双面性”免疫细胞浸润的异质性恶性肾上腺肿瘤（如ACC）常表现为“免疫冷肿瘤”，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）密度低，且以调节性T细胞（Tregs）、髓源抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞为主。研究显示，ACC组织中CD8+T细胞/FOXP3+T细胞比值降低与患者预后不良显著相关。相反，部分PPGL（如SDHB突变型）因高肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI），表现出“免疫热肿瘤”特征，CD8+T细胞浸润增加，PD-L1表达阳性率可达30%-40%。这种异质性提示：不同类型肾上腺肿瘤需采取差异化的免疫治疗策略。肾上腺肿瘤TME的“双面性”免疫抑制因子的“主导地位”肾上腺TME中，免疫抑制因子如程序性死亡配体1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、转化生长因子-β（TGF-β）等高表达，形成“免疫刹车”效应。例如，ACC患者血清中TGF-β水平升高，可抑制NK细胞活性及T细胞增殖；PD-L1在ACC肿瘤细胞中的表达与肿瘤进展呈正相关，且与糖皮质激素受体（GR）信号通路存在交叉调控——糖皮质激素可通过上调PD-L1表达，削弱免疫治疗效果。此外，肾上腺皮质细胞来源的类固醇激素（如皮质醇）可直接抑制T细胞功能，这也是功能性肾上腺肿瘤免疫治疗耐受的重要原因之一。肾上腺肿瘤TME的“双面性”抗原提呈缺陷的“屏障”树突状细胞（DCs）是抗原提呈的关键细胞，但在肾上腺TME中，其成熟度常降低，主要组织相容性复合体（MHC）分子表达下调，导致肿瘤抗原无法有效提呈给T细胞。研究发现，ACC组织中DCs数量减少且表型不成熟，与患者免疫逃逸直接相关。这一屏障使得即使肿瘤存在新抗原，也难以激活特异性免疫应答。肾上腺肿瘤免疫微环境的“可塑性”尽管TME存在多重抑制，但其并非一成不变。通过干预可重塑TME，从“冷”转“热”。例如，放疗或化疗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原（TAAs）和损伤相关分子模式（DAMPs），激活DCs成熟；表观遗传学药物（如DNA甲基转移酶抑制剂）可上调MHC分子及新抗原表达，增强抗原提呈能力。这种可塑性为联合治疗策略提供了理论基础——通过“打破抑制-激活免疫”两步走，可提高免疫治疗疗效。04肾上腺肿瘤免疫治疗新策略：从“单一靶点”到“系统调控”肾上腺肿瘤免疫治疗新策略：从“单一靶点”到“系统调控”基于对肾上腺TME的深入理解，近年来免疫治疗新策略不断涌现，涵盖免疫检查点抑制剂（ICIs）、过继性细胞治疗（ACT）、肿瘤疫苗、联合治疗等多个维度，形成“多靶点、多环节”的协同作用体系。（一）免疫检查点抑制剂（ICIs）：释放“免疫刹车”的核心策略ICIs通过阻断免疫检查点通路，恢复T细胞抗肿瘤活性，是目前肾上腺肿瘤免疫治疗中最成熟的策略。PD-1/PD-L1抑制剂：从“广谱”到“精准”PD-1/PD-L1通路是肿瘤免疫逃逸的核心机制之一。在肾上腺肿瘤中，PD-1抑制剂（派姆单抗、纳武利尤单抗）和PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗）已展现初步疗效。-肾上腺皮质癌（ACC）：II期临床研究（如KEYNOTE-634）显示，晚期ACC患者接受派姆单抗单药治疗，客观缓解率（ORR）为6%-13%，疾病控制率（DCR）为30%-40%，且PD-L1阳性患者疗效更优（ORR达23%）。值得注意的是，联合CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）可进一步提高ORR至25%，中位无进展生存期（PFS）延长至5.3个月（单药为2.1个月）。-嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PPGL）：针对SDHB突变型PPGL的II期研究（NCT03277924）显示，纳武利尤单抗治疗ORR为30%，且缓解持续时间超过12个月。这类患者因高TMB（>10mut/Mb）和MSI-H，对PD-1抑制剂响应率显著高于非突变型。PD-1/PD-L1抑制剂：从“广谱”到“精准”然而，单药ICIs在ACC中仍有效率不足的问题。机制研究表明，ACC中Tregs浸润和TGF-β信号激活是耐药主因。因此，PD-1抑制剂联合TGF-β抑制剂（如bintrafuspalfa，PD-L1/TGF-β双特异性抗体）成为新方向——I期临床（NCT02517398）显示，该联合方案在晚期ACC中ORR达18%，且可降低Tregs比例，重塑TME。CTLA-4抑制剂：增强T细胞“启动”与“扩增”CTLA-4主要表达于初始T细胞，通过抑制DCs的共刺激分子表达及竞争CD80/CD86结合位点，抑制T细胞活化。伊匹木单抗联合PD-1抑制剂已成为晚期黑色素瘤的一线方案，其在肾上腺肿瘤中的应用也取得进展。-ACC的CheckMate451研究显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗vs.米托坦+依维莫司，中位总生存期（OS）分别为14.0个月vs.11.0个月（HR=0.79，P=0.15），虽未达统计学差异，但亚组分析显示，PD-L1阳性患者从联合治疗中获益更显著（OS18.0个月vs.9.0个月）。-PPGL的NCT02964398研究显示，伊匹木单抗单药治疗SDHB突变型PPGL，ORR为22%，且疾病稳定率（SD）达56%，提示其可用于控制肿瘤进展。新兴免疫检查点：靶向“非经典”抑制通路除PD-1/CTLA-4外，LAG-3、TIM-3、TIGIT等新兴免疫检查点也在肾上腺肿瘤中受到关注。例如，LAG-3在ACC组织中的表达与T细胞耗竭相关，其抑制剂（如relatlimab）联合PD-1抑制剂（纳武利尤单抗）的I期临床（NCT04495205）正在招募ACC患者，初步结果显示疾病控制率达45%。此外，肾上腺皮质细胞高表达的糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白（GITR）激动剂，可增强T细胞活性并抑制Tregs功能，临床前研究显示其在ACC小鼠模型中抑瘤率达60%。新兴免疫检查点：靶向“非经典”抑制通路过继性细胞治疗（ACT）：打造“活体药物”ACT是通过体外扩增肿瘤特异性免疫细胞，回输至患者体内以杀伤肿瘤的策略，包括肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等。肾上腺肿瘤因缺乏特异性高表达抗原，ACT应用面临挑战，但近年来取得突破。CAR-T细胞：靶向“肾上腺肿瘤相关抗原”CAR-T细胞通过构建嵌合抗原受体，识别肿瘤表面抗原，发挥杀伤作用。肾上腺肿瘤相关抗原（TAAs）包括：-SFNRG：在90%的ACC中表达，正常组织仅限于睾丸、胎盘，是理想靶点。临床前研究显示，SFNRGCAR-T细胞可有效杀伤ACC细胞系及原代肿瘤细胞，小鼠模型中肿瘤完全消退率达70%。-GD2：在嗜铬细胞瘤中高表达（阳性率>80%），I期临床（NCT03296693）显示，GD2CAR-T治疗复发/转移性PPGL，ORR为25%，且未出现剂量限制性毒性。-CAIX：在肾上腺皮质腺癌中表达，与缺氧诱导相关。靶向CAIX的CAR-T细胞在临床前研究中可抑制肿瘤生长并延长生存期。CAR-T细胞：靶向“肾上腺肿瘤相关抗原”然而，CAR-T细胞在实体瘤中面临“肿瘤微环境抑制”和“浸润障碍”问题。针对肾上腺肿瘤，局部给药（如肿瘤内注射、动脉介入灌注）可提高局部药物浓度；联合PD-1抑制剂或TGF-β抑制剂可改善TME，增强CAR-T细胞活性。例如，一项临床前研究显示，SFNRGCAR-T联合PD-L1抗体，ACC小鼠模型中CAR-T细胞浸润增加3倍，抑瘤率提升至90%。TCR-T细胞：靶向“新抗原”与“分化抗原”TCR-T细胞通过识别MHC提呈的肿瘤抗原肽，可靶向胞内抗原，弥补CAR-T无法识别胞内抗原的缺陷。肾上腺肿瘤中，新抗原（如突变基因NR0B1、TP53编码的抗原）和分化抗原（如Melan-A、酪氨酸酶）是潜在靶点。-针对ACC中高频突变的CTNNB1基因（β-catenin），TCR-T细胞可识别其突变肽段，临床前研究显示其对CTNNB1突变型ACC细胞具有特异性杀伤作用。-针对PPGL中常见的VHL基因突变，TCR-T细胞可靶向突变VHL蛋白的新抗原，在患者来源的类器官（PDO）模型中，杀伤效率达50%以上。目前，肾上腺肿瘤TCR-T治疗仍处于临床前阶段，但MHC分型、新抗原预测技术的进步为其应用提供了支持。TILs治疗：挖掘“内源性”免疫力量TILs是从肿瘤组织中分离浸润的淋巴细胞，经体外扩增后回输，具有天然的肿瘤趋向性。ACC患者TILs数量少且活性低，但通过“体外扩增+IL-2激活”可提高其抗肿瘤活性。一项I期临床（NCT04202836）显示，自体TILs联合PD-1抑制剂治疗晚期ACC，ORR为10%，且患者TILs中CD8+T细胞比例显著升高，提示其可重塑免疫应答。TILs治疗：挖掘“内源性”免疫力量肿瘤疫苗：诱导“主动、特异性”免疫应答肿瘤疫苗通过向机体输注肿瘤抗原，激活抗原提呈细胞，诱导特异性T细胞应答，具有“主动免疫”和“特异性强”的优势。肾上腺肿瘤疫苗包括多肽疫苗、核酸疫苗、树突状细胞疫苗（DC疫苗）等。多肽疫苗：靶向“新抗原”与“TAAs”多肽疫苗是基于肿瘤抗原肽段设计的疫苗，可被MHC分子直接提呈。肾上腺肿瘤中，新抗原疫苗因高特异性成为研究热点。-针对ACC中高频突变基因（如TP53、CTNNB1），通过算法预测新抗原肽段，负载树突状细胞后回输，临床前研究可诱导强效CD8+T细胞应答，抑制肿瘤生长。-针对PPGL中的GD2抗原，GD2多肽疫苗联合GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）可增强抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC），I期临床（NCT03086058）显示，80%患者产生抗GD2抗体，且疾病进展时间延长至6.8个月（对照组3.2个月）。核酸疫苗：激活“广谱”免疫应答核酸疫苗（如mRNA疫苗、DNA疫苗）通过编码肿瘤抗原，在体内表达并提呈，可同时激活体液免疫和细胞免疫。-mRNA疫苗：将ACC相关抗原（如SFNRG、MAGE-A3）的mRNA包裹在脂质纳米粒（LNP）中，肌肉注射后可被DCs摄取并表达抗原，诱导CD8+T细胞和抗体产生。临床前研究显示，该疫苗可抑制ACC小鼠模型肿瘤生长，且与PD-1抑制剂联合使用，抑瘤率提升至85%。-DNA疫苗：编码PPGL中的RET原癌基因突变肽段，通过电穿孔导入肌肉细胞，可表达突变蛋白并激活T细胞。I期临床（NCT03791390）显示，DNA疫苗治疗RET突变型PPGL，患者外周血中RET特异性T细胞频率增加10倍，且肿瘤标志物（如血浆甲氧基肾上腺素）水平下降。DC疫苗：构建“专业”抗原提呈平台DC疫苗是负载肿瘤抗原的树突状细胞，可激活初始T细胞，是“主动免疫”的核心。肾上腺肿瘤DC疫苗策略包括：-自体DCs负载肿瘤裂解物：从患者肿瘤组织中提取裂解物，负载自体DCs后回输。II期临床（NCT01004842）显示，该方案治疗晚期ACC，疾病控制率达40%，且患者生活质量显著改善。-异体DCs负载新抗原肽段：使用健康供者DCs负载ACC新抗原肽段，避免自体DCs功能缺陷。临床前研究显示，异体DCs可诱导更强的新抗原特异性T细胞应答，且不易产生免疫排斥。DC疫苗：构建“专业”抗原提呈平台联合治疗策略：打破“免疫抑制网络”肾上腺肿瘤TME的复杂性决定了单一免疫治疗疗效有限，联合治疗成为提高疗效的关键。免疫治疗+靶向治疗：协同抑制肿瘤生长靶向药物可通过调节TME或直接杀伤肿瘤，增强免疫治疗效果。-米托坦+PD-1抑制剂：米托坦是ACC一线化疗药物，可诱导肿瘤细胞凋亡并降低糖皮质激素水平。临床前研究显示，米托坦可增加ACC组织中CD8+T细胞浸润，降低PD-L1表达；联合PD-1抑制剂，小鼠模型中抑瘤率提升至75%（单药米托坦40%，单药PD-1抑制剂30%）。II期临床（NCT03398655）正在进行中，初步结果显示ORR达20%。-卡博替尼+PD-1抑制剂：卡博替尼是酪氨酸激酶抑制剂，可抑制MET、VEGFR2等通路，减少Tregs浸润并促进DCs成熟。治疗PPGL的II期研究（NCT03213678）显示，卡博替尼联合纳武利尤单抗，ORR达35%，显著高于单药（15%）。免疫治疗+化疗/放疗：诱导“免疫原性细胞死亡”化疗和放疗可通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放TAAs和DAMPs，激活DCs成熟，增强免疫应答。-依托泊苷+顺铂+PD-1抑制剂：依托泊苷和顺铂是ACC常用化疗方案，可诱导ICD，释放ATP、HMGB1等分子，激活DCs。I期临床（NCT03582452）显示，该联合方案治疗晚期ACC，ORR达15%，且患者外周血中Dendritic细胞成熟标志物（CD80、CD86）表达显著升高。-立体定向放疗（SBRT）+PD-1抑制剂：SBRT可通过“远端效应”（abscopaleffect），激活系统性免疫应答。治疗肾上腺转移瘤的回顾性研究显示，SBRT联合PD-1抑制剂，转移灶控制率达70%，且原发灶缩小率达25%。免疫治疗+表观遗传学药物：逆转“免疫沉默”表观遗传学药物（如DNA甲基化抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂）可通过上调MHC分子、新抗原表达及抑制性分子表达，逆转免疫沉默。-阿扎胞苷（DNA甲基化抑制剂）+PD-1抑制剂：阿扎胞苷可上调ACC中MHC-I类分子及新抗原表达，增强抗原提呈。临床前研究显示，该联合方案可提高CAR-T细胞浸润效率，抑瘤率提升至80%。I期临床（NCT04120430）初步显示，疾病控制率达50%。-伏立诺他（HDAC抑制剂）+PD-1抑制剂：伏立诺他可抑制Tregs功能并促进Th1细胞分化。治疗PPGL的I期临床（NCT03727838）显示，联合方案ORR达20%，且患者外周血中Th1/Th2比值显著升高。05临床转化挑战与个体化治疗策略临床转化挑战与个体化治疗策略尽管肾上腺肿瘤免疫治疗新策略取得进展，但临床转化仍面临诸多挑战，需通过个体化治疗策略实现精准施治。当前面临的主要挑战疗效预测标志物缺乏目前尚无公认的肾上腺肿瘤免疫治疗疗效预测标志物。PD-L1表达、TMB、MSI等在肺癌、黑色素瘤中有效的标志物，在肾上腺肿瘤中预测价值有限——例如，ACC中PD-L1阳性率仅10%-20%，但仍有部分PD-L1阴性患者对ICIs响应；SDHB突变型PPGLTMB较高，但仍有患者耐药。因此，亟需开发肾上腺肿瘤特异性标志物，如新抗原负荷、T细胞受体（TCR）克隆性、肠道菌群特征等。当前面临的主要挑战治疗相关毒性（irAEs）的管理免疫治疗可引起irAEs，如肺炎、结肠炎、内分泌腺体炎等，发生率约20%-30%。肾上腺肿瘤患者本身可能存在内分泌功能异常（如库欣综合征、原发性醛固酮增多症），irAEs可能加重病情。例如，PD-1抑制剂可诱发垂体炎，导致肾上腺皮质功能减退，需激素替代治疗；CTLA-4抑制剂可引起结肠炎，影响患者营养状态。因此，需建立肾上腺肿瘤患者irAEs管理规范，包括早期识别、激素使用及多学科协作（内分泌科、免疫科、肿瘤科）。当前面临的主要挑战耐药机制的复杂性针对这些机制，需开发克服耐药的策略，如联合多靶点ICIs、靶向抑制性细胞因子等。-免疫细胞耗竭：PD-1、TIM-3、LAG-3等多重检查点共表达，T细胞功能衰竭。-TME抑制：Tregs、MDSCs浸润增加，TGF-β、IL-10等抑制性因子分泌增多；-肿瘤细胞内在耐药：MHC分子下调、抗原提呈缺陷（如B2M突变）；肾上腺肿瘤免疫治疗耐药涉及多机制，包括：个体化治疗策略的探索基于分子分型的精准治疗肾上腺肿瘤的分子分型与免疫治疗响应密切相关。例如：-ACC：根据CTNNB1突变、TP53突变、ZNF217扩增等分子特征，可分为“CTNNB1突变型”（免疫原性较高，对ICIs响应较好）和“TP53突变型”（免疫抑制微环境明显，需联合靶向治疗）。-PPGL：根据SDHB、SDHD、RET、VHL等基因突变，可分为“伪缺氧型”（SDHB/SDHD突变，高TMB，对ICIs响应率高）和“生长因子型”（RET突变，对靶向治疗敏感）。基于分子分型制定治疗策略，可提高疗效并避免无效治疗。个体化治疗策略的探索动态监测指导治疗调整治疗过程中的动态监测可实现个体化治疗调整。例如：-液体活检：通过检测外周血ctDNA中肿瘤突变负荷、新抗原变化，评估免疫治疗疗效及耐药emergence；-影像组学：通过CT/MRI影像特征（如肿瘤纹理、血流灌注）预测TME状态，指导ICIs使用；-免疫细胞监测：流式细胞术检测外周血T细胞亚群（如CD8+/Tregs比值）、细胞因子水平（如IFN-γ、IL-10），评估免疫应答状态。个体化治疗策略的探索多学科协作（MDT）模式肾上腺肿瘤免疫治疗涉及内分泌外科、肿瘤内科、病理科、影像科、免疫科等多学科，MDT模式可制定个体化治疗方案。例如，对于合并库欣综合征的ACC患者，需先控制激素水平（如肾上腺切除术），再启动免疫治疗，避免irAEs加重；对于转移性PPGL患者，需结合介入栓塞治疗控制高血压，再给予ICIs联合靶向治疗。06未来展望：从“治疗肿瘤”到“治愈肿瘤”的跨越未来展望：从“治疗肿瘤”到“治愈肿瘤”的跨越肾上腺肿瘤免疫治疗正处于从“临床探索”向“临床应用”过渡的关键阶段，未来发展方向聚焦于疗效提升、毒性降低及个体化精准。新型免疫治疗技术的探索1.双特异性/三特异性抗体：如PD-1/CTLA-4双抗、PD-1