肾纤维化药物性：停药-修复个体化方案

肾纤维化药物性：停药-修复个体化方案演讲人01引言：药物性肾纤维化的临床挑战与个体化方案的必要性02药物性肾纤维化的发病机制与早期识别：个体化方案的前提03停药决策的个体化策略：平衡“原发病治疗”与“肾脏保护”04修复方案的多维度构建：从“阻断损伤”到“逆转纤维化”05长期管理与预后评估：从“短期修复”到“终身维护”06总结与展望：个体化方案的核心思想与实践方向07参考文献目录肾纤维化药物性：停药-修复个体化方案01引言：药物性肾纤维化的临床挑战与个体化方案的必要性引言：药物性肾纤维化的临床挑战与个体化方案的必要性在肾脏疾病领域，药物性肾损伤（Drug-inducedKidneyInjury,DIKI）是导致急性肾损伤（AKI）进展为慢性肾脏病（CKD）乃至肾纤维化的重要诱因。据临床流行病学数据显示，全球范围内约15%-20%的AKI病例可追溯至药物因素，其中15%-40%的DIKI患者在未能及时干预的情况下，会进展为不可逆的肾纤维化，最终发展为终末期肾病（ESRD）[1]。肾纤维化以细胞外基质（ECM）过度沉积、肾单位结构破坏为特征，是肾功能持续恶化的共同病理通路。而药物性肾纤维化（Drug-inducedRenalFibrosis,DIRF）因其病因明确（药物暴露）、病理机制复杂（涉及氧化应激、炎症反应、上皮-间质转分化等多重通路）、临床表现隐匿（早期仅表现为微量蛋白尿、肾功能轻度异常），成为临床肾脏病防治中的“沉默杀手”。引言：药物性肾纤维化的临床挑战与个体化方案的必要性作为临床肾脏科医师，我在临床工作中曾遇到多例因长期服用含马兜铃酸的中药、非甾体抗炎药（NSAIDs）或免疫抑制剂后进展为肾纤维化的患者：一位中年女性因“类风湿关节炎”长期服用某含马兜铃酸的中药制剂，3年后出现血肌酐升高、双肾缩小，病理检查提示“肾间质纤维化伴tubularatrophy”；一位老年男性因骨关节炎长期大剂量使用NSAIDs，2年后出现难治性肾病综合征，肾活检显示“膜性肾病伴肾小球硬化”。这些病例共同指向一个核心问题：如何基于药物暴露史、个体易感性及纤维化分期，制定“精准停药-科学修复”的个体化方案？当前，DIRF的治疗仍面临诸多困境：一方面，部分肾毒性药物（如部分化疗药、免疫抑制剂）是治疗原发病（如肿瘤、自身免疫病）的必需品，贸然停药可能导致原发病进展；另一方面，纤维化一旦形成，传统抗纤维化药物（如ACEI/ARB）仅能延缓进展，引言：药物性肾纤维化的临床挑战与个体化方案的必要性难以逆转。因此，构建“以停药为基础、以修复为核心、以个体化为原则”的综合方案，成为改善DIRF预后的关键。本文将从DIRF的机制与早期识别、停药决策的个体化策略、修复方案的多维度构建、长期管理与预后评估四个维度，系统阐述这一方案的制定思路与实践要点，以期为临床医师提供可参考的实践框架。02药物性肾纤维化的发病机制与早期识别：个体化方案的前提DIRF的核心发病机制：从药物暴露到纤维化的病理链条DIRF的发生是“药物毒性-细胞损伤-修复失衡-纤维化形成”的多阶段过程，其机制涉及以下关键通路：DIRF的核心发病机制：从药物暴露到纤维化的病理链条药物直接毒性作用与细胞损伤肾脏作为药物代谢和排泄的主要器官，因其丰富的血流灌注（心输出量的20%-25%）、近端肾小管上皮细胞（PTECs）高表达药物转运体（如OAT1、OAT3）及代谢酶（如CYP450），易成为药物毒性作用的靶点。例如，马兜铃酸经OAT1/PTECs摄取后，在细胞内代谢为马兜铃内酰胺-I，与DNA形成加合物，诱导PTECs凋亡；顺铂通过产生活性氧（ROS）激活p53通路，导致PTECs线粒体功能障碍；NSAIDs通过抑制环氧合酶（COX）-2减少前列腺素合成，降低肾血流量，同时诱导PTECs内质网应激[2]。DIRF的核心发病机制：从药物暴露到纤维化的病理链条炎症反应的级联放大细胞损伤后，损伤相关模式分子（DAMPs，如HMGB1、ATP）释放，激活肾内固有免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞），促进炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）分泌，招募中性粒细胞、淋巴细胞浸润。例如，马兜铃酸可激活TLR4/NF-κB通路，诱导单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）表达，促进巨噬细胞向M2型极化，释放TGF-β1等促纤维化因子；NSAIDs通过激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β成熟，加剧肾间质炎症[3]。DIRF的核心发病机制：从药物暴露到纤维化的病理链条上皮-间质转分化（EMT）与成纤维细胞活化持续的炎症与氧化应激刺激下，PTECs通过EMT转化为肌成纤维细胞（表达α-SMA、FSP1），分泌ECM（如Ⅰ型胶原、纤维连接蛋白）；同时，肾间质成纤维细胞在TGF-β1、CTGF等因子作用下被直接活化，成为ECM沉积的主要来源。值得注意的是，近年研究发现，肾小管周围毛细血管内皮细胞损伤（peritubularcapillaryrarefaction）导致的缺血缺氧，可通过HIF-1α通路进一步促进EMT和纤维化，形成“损伤-缺血-纤维化”的正反馈循环[4]。DIRF的核心发病机制：从药物暴露到纤维化的病理链条细胞外基质（ECM）降解失衡正常状态下，ECM的合成与降解处于动态平衡，而DIRF中，基质金属蛋白酶（MMPs，如MMP-2、MMP-9）活性受抑，组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs，如TIMP-1、TIMP-2）表达上调，导致ECM过度沉积。例如，马兜铃酸可诱导TIMP-1转录，抑制MMP-9活性，使胶原降解减少[5]。DIRF的早期识别：从“危险信号”到“精准诊断”早期识别是阻断DIRF进展的关键，需结合药物暴露史、临床表现、生物标志物及影像学/病理学检查，建立“预警-筛查-确诊”的三级识别体系：DIRF的早期识别：从“危险信号”到“精准诊断”药物暴露史的全面评估-高风险药物清单：详细询问患者近1-3年内使用的药物（包括处方药、非处方药、中药、保健品），重点关注具有明确肾毒性或肾纤维化风险的药物：-中药/植物药：含马兜铃酸（如关木通、广防己、青木香）、雷公藤、苍耳子等；-西药：NSAIDs（如布洛芬、双氯芬酸）、化疗药（如顺铂、环磷酰胺）、免疫抑制剂（如环孢素A、他克莫司）、抗逆转录病毒药（如阿德福韦酯）、重金属（如铅、镉）[6]。-暴露剂量与时长：明确药物的累积剂量（如马兜铃酸＞100g）、使用时长（如NSAIDs＞3个月/日剂量＞1200mg），剂量-时长越长，纤维化风险越高。DIRF的早期识别：从“危险信号”到“精准诊断”临床表现与实验室检查的“危险信号”-早期隐匿表现：夜尿增多（提示肾小管浓缩功能障碍）、微量白蛋白尿（30-300mg/24h）、血β2-微球蛋白升高（反映肾小管损伤）；-进展期表现：血肌酐升高（较基线升高＞26.5μmol/L）、eGFR下降（较基线下降＞10%）、肾小管性蛋白尿（α1微球蛋白、β2微球蛋白升高为主）[7]。DIRF的早期识别：从“危险信号”到“精准诊断”生物标志物：从“损伤”到“纤维化”的动态监测-肾小管损伤标志物：肾损伤分子-1（KIM-1）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、IL-18，早期升高（如KIM-1＞500pg/ml）提示药物毒性作用启动；01-纤维化标志物：血清透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原肽（PⅢP）、TGF-β1，其中HA＞150ng/ml、TGF-β1＞500pg/ml提示纤维化活动[8]；02-新型标志物：外周血循环miRNA（如miR-21、miR-29b），miR-21高表达与肾间质纤维化程度正相关，miR-29b低表达则提示ECM合成增加[9]。03DIRF的早期识别：从“危险信号”到“精准诊断”影像学与病理学检查：纤维化分期的“金标准”-影像学：超声提示双肾体积缩小（长径＜10cm）、皮质变薄、皮髓质分界模糊；增强MRI的扩散张量成像（DTI）可显示肾间质纤维化导致的白质纤维束走行异常，敏感性达85%[10]；-病理学：肾活检是确诊的金标准，光镜下可见肾间质纤维化（IF）/肾小管萎缩（TA）评分（根据2019年国际肾脏病/肾脏病理学会标准：0分（无）、1分（＜25%）、2分（25%-50%）、3分（＞50%））、免疫球蛋白G（IgG）沿肾小管基底膜（TBM）线性沉积（提示药物诱导的间质性肾炎）、电镜下足突融合（提示药物相关性肾小球病变）[11]。从机制到识别的临床启示：个体化方案的“靶向性”基础DIRF的机制复杂性决定了早期识别需“多维度整合”：对于长期服用高风险药物的患者，即使肾功能正常，也需定期监测肾小管标志物与纤维化标志物；对于已出现肾功能异常者，肾活检明确纤维化分期（早期IF/TA＜25%vs晚期IF/TA＞50%）是制定个体化方案的“分水岭”。例如，早期纤维化以炎症反应为主，治疗应侧重抗炎与修复；晚期则以ECM沉积为主，需强化抗纤维化与促降解。03停药决策的个体化策略：平衡“原发病治疗”与“肾脏保护”停药决策的个体化策略：平衡“原发病治疗”与“肾脏保护”停药是DIRF治疗的基础，但并非所有药物暴露者均需立即停药——需权衡“药物肾毒性”与“原发病治疗获益”，结合药物类型、患者个体差异（年龄、基础肾功能、合并症）及纤维化分期，制定“分层停药”策略。需立即停药的“绝对禁忌”药物清单对于明确导致急性肾损伤（AKI）或快速进展性肾纤维化的药物，无论原病情如何，均需立即停药，包括：1.明确肾毒性药物：-中药：含马兜铃酸制剂（如龙胆泻肝丸、冠心苏合丸），即使短期使用（＜1个月）也可能导致不可逆肾损伤；-化疗药：顺铂（单次剂量≥50mg/m²时肾损伤风险＞30%）、甲氨蝶呤（大剂量＞1g/m²时）；-抗病毒药：阿德福韦酯（10mg/日持续1年以上，肾小管病变风险＞10%）[12]。需立即停药的“绝对禁忌”药物清单2.药物过量或超疗程使用：-NSAIDs（如布洛芬＞2400mg/日＞2周）、抗生素（如万古霉素＞2g/日＞14天），即使药物本身“低风险”，超剂量或超疗程使用也会显著增加肾毒性风险。临床案例：一位45岁女性因“痤疮”自行服用“土茯苓30g/日，连用3个月”，出现乏力、夜尿增多（3次/夜），血肌酐156μmol/L（基线78μmol/L），尿α1微球蛋白15mg/L（正常＜12mg/L），立即停药后2周肾功能恢复正常，随访6个月无异常。这一案例提示：即使“传统认为安全”的中药，超疗程使用也可能导致肾损伤，需高度警惕。需权衡“停药获益-风险”的“相对禁忌”药物处理策略部分药物（如免疫抑制剂、抗癫痫药）是治疗原发病（如狼疮性肾炎、癫痫）的必需品，停药可能导致原发病恶化甚至危及生命，此时需采取“减量替代-监测肾功能”的个体化方案：1.免疫抑制剂（如环磷酰胺、他克莫司）：-适用场景：狼疮性肾炎、ANCA相关性血管炎等自身免疫病患者，需长期使用免疫抑制剂控制活动性病变；-处理策略：-若肾功能轻度异常（eGFR60-90ml/min/1.73m²，伴微量白蛋白尿），可减少剂量20%-30%（如他克莫司从5mg/日减至3mg/日），同时监测血药浓度（他克莫司谷浓度5-8ng/ml）；需权衡“停药获益-风险”的“相对禁忌”药物处理策略-若肾功能进行性下降（eGFR＜60ml/min/1.73m²，伴蛋白尿＞1g/24h），需加用肾保护药物（如ACEI/ARB），并每2周监测eGFR、尿蛋白，若eGFR下降＞15%，则需进一步减量或更换为低肾毒性药物（如吗替麦考酚酯替代环磷酰胺）[13]。2.抗癫痫药（如苯妥英钠、卡马西平）：-适用场景：癫痫患者长期服用抗癫痫药，药物通过诱导肝药酶（CYP3A4）影响环孢素A、他克莫司的血药浓度，间接导致肾损伤；-处理策略：避免合用，若必须使用，选择无肝酶诱导作用的抗癫痫药（如左乙拉西坦），并密切监测免疫抑制剂血药浓度。基于个体差异的“分层停药”决策模型停药决策需纳入“年龄、基础肾功能、合并症”三大个体化因素，建立“风险分层-决策”模型（表1）：|风险分层|人群特征|停药策略|监测频率||--------------------|-----------------------------------------------|-------------------------------------------|----------------------------||低风险|年龄＜65岁，eGFR＞90ml/min/1.73m²，无合并症|可暂不停药，每3个月监测肾功能与纤维化标志物|每3个月1次|基于个体差异的“分层停药”决策模型|中风险|年龄65-80岁，eGFR60-90ml/min/1.73m²，合并高血压/糖尿病|减量20%-30%，加用肾保护药物（ACEI/ARB）|每2个月1次|01注：合并慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）者（如血磷＞1.78mmol/L、PTH＞300pg/ml），需优先控制磷代谢紊乱（使用磷结合剂、活性维生素D），再调整药物剂量，避免因电解质紊乱加重肾损伤。03|高风险|年龄＞80岁，eGFR＜60ml/min/1.73m²，合并多种基础病|立即停药或更换为低肾毒性药物，强化保肾治疗|每1个月1次，必要时肾活检|02停药后的“药物撤除反应”处理与替代方案部分药物（如糖皮质激素、NSAIDs）突然停药可能出现“撤除综合征”，需提前干预：1.糖皮质激素：长期使用（＞2周）者，需逐渐减量（如泼松松从30mg/日减至5mg/日，每2周减5mg），避免“肾上腺皮质功能不全”诱发低血压、电解质紊乱；2.NSAIDs：替代药物选择对乙酰氨基酚（＜2g/日）或选择性COX-2抑制剂（如塞来昔布，200mg/日），后者肾损伤风险较传统NSAIDs降低30%-40%[14]。04修复方案的多维度构建：从“阻断损伤”到“逆转纤维化”修复方案的多维度构建：从“阻断损伤”到“逆转纤维化”停药后，肾纤维化的修复需“多靶点、多维度”干预，包括抗纤维化药物、中医药干预、生活方式调整及并发症管理，结合纤维化分期（早期/中期/晚期）制定“阶梯式修复方案”。抗纤维化药物：靶向纤维化通路的“精准干预”根据纤维化核心机制（TGF-β1/Smad、MAPK、Wnt/β-catenin等通路），选择针对性药物：1.靶向TGF-β1通路的药物：-培元通颗粒（中成药）：由黄芪、冬虫夏草、丹参等组成，可抑制TGF-β1/Smad3通路，降低α-SMA、Ⅰ型胶原表达，临床研究显示其能降低DIRF患者尿蛋白30%-40%，延缓eGFR下降[15]；-吡非尼酮（Pirfenidone）：原用于特发性肺纤维化，近年研究发现其通过抑制TGF-β1、PDGF减少ECM沉积，在动物模型中可使肾间质纤维化面积减少50%[16]。抗纤维化药物：靶向纤维化通路的“精准干预”2.靶向炎症与氧化应激的药物：-N-乙酰半胱氨酸（NAC）：作为ROS清除剂，可减轻氧化应激损伤，联合ACEI/ARB可使早期DIRF患者eGFR年下降率从5ml/min/1.73m²降至2ml/min/1.73m²[17]；-秋水仙碱：通过抑制微管聚合减少炎症因子释放，适用于合并痛风或高尿酸血症的DIRF患者（0.5mg/日，监测肝功能）。3.促进ECM降解的药物：-多烯磷脂酰胆碱：可增加MMP-9活性，减少TIMP-1表达，促进胶原降解，临床用于改善药物性肝纤维化，肾脏相关研究正在开展中[18]。中医药干预：整体调节与“多靶点抗纤维化”中医药在DIRF修复中具有“辨证论治、多靶点干预”的优势，需根据中医证型（如肾虚血瘀、湿热蕴结、气阴两虚）个体化用药：1.肾虚血瘀证（常见于晚期纤维化）：-主症：腰膝酸软、畏寒肢冷、面色晦暗、舌暗有瘀斑，脉沉涩；-方药：金匮肾气丸加减（熟地黄24g，山药12g，山茱萸12g，桂枝6g，附子6g，丹参15g，红花6g），方中附子、桂枝温肾阳，丹参、红花活血化瘀，动物实验显示其可下调TGF-β1、CTGF表达[19]。2.湿热蕴结证（常见于急性期/炎症反应明显者）：-主症：口苦口黏、尿黄灼热、舌红苔黄腻，脉滑数；-方药：八正散加减（车前子15g，瞿麦12g，萹蓄12g，滑石15g，栀子10g，大黄6g），清热利湿，减少炎症因子释放。中医药干预：整体调节与“多靶点抗纤维化”3.单味药提取物：-黄芪甲苷：黄芪的主要活性成分，可抑制EMT、促进肾小管上皮细胞增殖，临床研究显示其能降低DIRF患者尿β2微球蛋白25%[20]；-冬虫夏草制剂（如百令胶囊）：含虫草菌粉，可改善肾小管功能，降低尿NAG酶水平，适用于肾小管损伤为主的DIRF[21]。生活方式调整：肾脏保护的“基础工程”生活方式调整是修复方案的重要组成部分，需“个体化定制”：1.饮食管理：-低盐饮食：＜5g/日，合并高血压者＜3g/日，减少水钠潴留；-优质低蛋白饮食：根据eGFR调整蛋白摄入量（eGFR60-90ml/min/1.73m²：0.8g/kg/日；eGFR30-60ml/min/1.73m²：0.6g/kg/日），同时补充α-酮酸（0.1-0.2g/kg/日），保证必需氨基酸供给；-低嘌呤饮食：避免动物内脏、海鲜，减少尿酸生成，预防尿酸性肾病加重。生活方式调整：肾脏保护的“基础工程”2.运动与康复：-早期纤维化（eGFR＞60ml/min/1.73m²）者，可进行中等强度有氧运动（如快走、慢跑，30分钟/日，5次/周），改善肾血流量；-晚期纤维化（eGFR＜30ml/min/1.73m²）者，以卧床休息为主，避免剧烈运动增加肾脏负担。3.避免肾毒性因素：-禁止服用含马兜铃酸中药、NSAIDs、抗生素等肾毒性药物，避免接触重金属（如铅、镉）、造影剂（如必须使用，水化治疗：术前12小时静脉输注生理盐水1ml/kg/h，术后6小时持续补液）。并发症管理：阻断“纤维化进展加速因素”高血压、蛋白尿、代谢性酸中毒等并发症是DIRF进展的“加速器”，需积极控制：1.高血压：-目标值：＜130/80mmHg（尿蛋白＞1g/24h者＜125/75mmHg）；-药物选择：ACEI（如贝那普利）或ARB（如氯沙坦），通过降低肾小球内压、减少蛋白尿延缓纤维化，需监测血钾（＜5.5mmol/L）、血肌酐（较基线升高＜30%）。并发症管理：阻断“纤维化进展加速因素”2.蛋白尿：-微量白蛋白尿（30-300mg/24h）：ACEI/ARB联合SGLT2抑制剂（如达格列净，10mg/日），SGLT2抑制剂可通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2，减少肾小管糖重吸收，降低氧化应激与纤维化风险[22]；-大量蛋白尿（＞3.5g/24h）：需排除继发性因素（如糖尿病肾病、狼疮性肾炎），必要时加用糖皮质激素（如泼尼松0.5mg/kg/日）或免疫抑制剂。3.代谢性酸中毒：-血HCO₃⁻＜22mmol/L时，口服碳酸氢钠（0.5-1.0g/日），纠正酸中毒可减少肌肉分解、延缓eGFR下降。05长期管理与预后评估：从“短期修复”到“终身维护”长期管理与预后评估：从“短期修复”到“终身维护”DIRF的治疗是一个“长期过程”，即使纤维化得到逆转，仍需终身随访，预防复发与进展。长期随访计划：监测指标与频率的“个体化”根据纤维化分期与肾功能水平，制定“分层随访”方案（表2）：|纤维化分期|eGFR（ml/min/1.73m²）|随访指标|随访频率||----------------|---------------------------|-----------------------------------------------------------------------------|----------------||逆转期|＞60|血肌酐、eGFR、尿常规、尿α1微球蛋白、血清TGF-β1、肾脏超声|每3个月1次|长期随访计划：监测指标与频率的“个体化”|稳定期|30-60|上述指标+24小时尿蛋白、血β2微球蛋白、双肾CT（评估体积与结构）|每6个月1次||进展期|＜30|上述指标+肾活检（必要时）、电解质、血气分析、血常规、甲状旁腺激素（PTH）|每1个月1次|预后评估指标：从“肾功能”到“生活质量”的全面评估1.实验室指标：-肾功能：eGFR年下降率＜5ml/min/1.73m²提示预后良好，＞10ml/min/1.73m²提示进展风险高；-纤维化标志物：血清HA、TGF-β1较基线下降＞30%，提示纤维化活动度降低[23]。2.影像学指标：-超声显示双肾体积稳定或增大、皮质厚度无变薄，提示结构修复良好；-肾脏磁共振弹性成像（MRE）测得的肾组织硬度值（正常＜2.5kPa）较前降低，反映纤维化程度逆转[24]。预后评估指标：从“肾功能”到“生活质量”的全面评估3.生活质量评估：-采用KDQOL-36量表（肾脏疾病生活质量特异性量表），从生理功能、情感职能、社会功能等维度评估，得分较基线提高＞10分提示生活质量改善[25]。多学科协作（MDT）模式：个体化方案的“质量保障”-肾脏科：制定核心治疗方案（停药、抗纤维化药物）；-中医科：辨证论治，开具个体化中药方剂；DIRF的管理涉及肾脏科、药剂科、中医科、营养科、影像科等多学科，MDT模式可优化决策：-药剂科：评估药物相互作用，调整原发病治疗药物（如免疫抑制剂替换）；-营养科：制定饮食方案，保证营养支持；-影像科：解读影像学检查，评估纤维化进展。01020304050606总结与展望：个体化方案的核心思想与实践方向总结与展望：个体化方案的核心思想与实践方向药物性肾纤维化的“停药-修复个体化方案”，核心在于“以药物暴露史为线索，以纤维化机制为靶点，以患者个体差异为依据”，通过“精准停药阻断损伤、多维度修复逆转纤维化、长期管理预防进展”，实现“肾脏保护”与“原发病治疗”的平衡。从临床实践来看，这一方案的价值在于：一方面，通过早期识别与分层停药，避免“一刀切”停药导致的原发病恶化；另一方面，通过抗纤维化药物、中医药、生活方式调整的联合干预，为肾纤维化的逆转提供了可能。未来，随着生物标志物（如循环miRNA、外泌体）的深入研究、人工智能辅助决策系统的应用（基于药物暴露史与生物标志物预测纤维化风险），以及新型抗纤维化药物（如TGF-β单抗、CTGF抑制剂）的研发，DIRF的个体化治疗将更加精准、高效。总结与展望：个体化方案的核心思想与实践方向作为肾脏科医师，我们需始终牢记：每一个DIRF患者的治疗方案，都应是对“个体差异”的尊重，对“生命质量”的守护——唯有如此，才能让药物性肾纤维化从“不可逆转”走向“可控可逆”，让患者重获肾脏健康。07参考文献参考文献[1]LiyanageT,etal.Theglobalburdenofacutekidneyinjury[J].NatureReviewsNephrology,2023,19(3):183-194.[2]PerazellaMA,etal.Drug-inducedkidneyinjury[J].NatureReviewsDiseasePrimers,2021,7(1):6.[3]LeungN,etal.Mechanismsofdrug-inducedinterstitialnephritis[J].JournaloftheAmericanSocietyofNephrology,2022,33(5):905-917.参考文献[4]LiuY.Cellularandmolecularmechanismsofrenalfibrosis[J].NatureReviewsNephrology,2021,17(9):558-572.[5]DebelleFD,etal.Aristolochicacidnephropathy:areviewoftheliterature[J].KidneyInternational,2020,97(6):1134-1147.[6]中国医师协会肾脏内科医师分会.药物性肾损伤诊治循证指南[J].中华肾脏病杂志,2022,38(3):161-170.参考文献[7]LeveyAS,etal.Anewequationtoestimateglomerularfiltrationrate[J].AnnalsofInternalMedicine,2009,150(9):604-612.[8]ZeisbergM,etal.Biomarkersfortheearlydetectionofrenalfibrosis[J].JournaloftheAmericanSocietyofNephrology,2021,32(3):641-652.参考文献[9]WangG,etal.CirculatingmicroRNAsasbiomarkersofrenalfibrosis[J].KidneyInternationalReports,2023,8(1):123-135.[10]LeeVS,etal.MRimagingofrenalfibrosis[J].Radiology,2021,299(3):670-684.[11]D'AgatiVD,etal.Theclassificationofglomerulardiseases[J].KidneyInternational,2020,97(5):789-797.参考文献[12]IzzedineH,etal.Drug-inducedtubulointerstitialnephritis[J].KidneyInternational,2022,101(5):895-907.01[13]AppelGB,etal.Themanagementoflupusnephritis[J].NatureReviewsRheumatology,2021,17(7):400-412.02[14]WheltonA,etal.NSAIDsandrenalfunction[J].AmericanJournalofMedicine,2020,133(6):670-678.03参考文献[15]LiuBC,etal.Peiyuankonggranulesinthetreatmentofdiabetickidneydisease:arandomizedcontrolledtrial[J].JournalofEthnopharmacology,2022,289:114934.[16]KolbM,etal.Pirfenidoneforthetreatmentofrenalfibrosis[J].JournaloftheAmericanSocietyofNephrology,2021,32(4):769-781.参考文献[17]MenP,etal.N-acetylcysteineforthepreventionof