肿瘤代谢异常与炎症微环境互作

肿瘤代谢异常与炎症微环境互作演讲人CONTENTS引言：肿瘤进展中的“代谢-炎症”恶性循环肿瘤代谢异常的表型特征与调控网络肿瘤炎症微环境的细胞组成与信号网络互作网络在肿瘤进程中的多维影响基于互作网络的临床转化与未来展望目录肿瘤代谢异常与炎症微环境互作01引言：肿瘤进展中的“代谢-炎症”恶性循环引言：肿瘤进展中的“代谢-炎症”恶性循环在肿瘤研究的漫长历程中，我们曾长期将肿瘤视为“失控增殖的细胞集合体”，聚焦于癌基因激活与抑癌基因失驱动肿瘤发生。然而，随着对肿瘤生物学特性的深入理解，尤其是肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）概念的提出，我们逐渐认识到：肿瘤的发生发展并非孤立事件，而是肿瘤细胞与微环境持续互作、共同演进的复杂过程。其中，肿瘤代谢异常与炎症微环境的互作构成了这一过程的核心驱动力——前者为肿瘤细胞提供快速增殖所需的能量和生物合成前体，后者则为肿瘤细胞的免疫逃逸、血管生成、侵袭转移提供“土壤”。这种“代谢-炎症”恶性循环不仅贯穿肿瘤发生、进展、转移的全过程，更成为肿瘤治疗耐药性的关键机制。作为一名长期从事肿瘤微环境与代谢调控研究的工作者，我在实验室中无数次观察到：当肿瘤细胞发生代谢重编程时，其周围免疫细胞的表型会随之改变；反之，引言：肿瘤进展中的“代谢-炎症”恶性循环炎症微环境中浸润的免疫细胞又会通过分泌细胞因子进一步重塑肿瘤细胞的代谢网络。这种双向、动态的互作，如同一场“共谋”，推动着肿瘤从“良性”走向“恶性”，从“局部”走向“全身”。本文将从代谢异常的表现、炎症微环境的特征、两者的互作机制、对肿瘤进程的影响及临床转化价值五个维度，系统阐述肿瘤代谢异常与炎症微环境的互作网络，以期为肿瘤的基础研究和临床干预提供新思路。02肿瘤代谢异常的表型特征与调控网络代谢重编程：肿瘤细胞的“生存策略”代谢重编程（MetabolicReprogramming）是肿瘤细胞最显著的生物学特征之一，最早由德国科学家OttoWarburg于20世纪20年代提出——即使在氧气充足的条件下，肿瘤细胞仍倾向于通过糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量，这一现象被称为“瓦伯格效应”（WarburgEffect）。然而，现代研究表明，肿瘤代谢重编程远不止糖酵解增强如此简单，而是涉及糖类、脂质、氨基酸、核苷酸等多条代谢途径的系统性重塑，其核心目标在于满足肿瘤细胞在快速增殖过程中对“能量、生物合成前体、还原力”的三重需求。代谢重编程：肿瘤细胞的“生存策略”糖代谢重编程：从“高效产能”到“生物合成工厂”糖代谢是肿瘤代谢重编程的核心。肿瘤细胞通过上调葡萄糖转运蛋白（如GLUT1、GLUT3）的表达，增加葡萄糖摄取；同时，关键糖酵解酶（如己糖激酶2、磷酸果糖激酶-1、丙酮酸激酶M2等）的表达或活性被显著增强，推动糖酵解通量大幅提升。值得注意的是，肿瘤细胞并非简单“浪费”葡萄糖——糖酵解中间产物（如6-磷酸葡萄糖、3-磷酸甘油醛、磷酸烯醇式丙酮酸等）会被分流进入戊糖磷酸途径（PPP）、丝氨酸/甘氨酸合成途径、磷酸戊糖途径等支路，为核酸合成（核糖-5-磷酸）、还原型辅酶NADPH（维持氧化还原平衡）、脂质合成（甘油-3-磷酸）提供原料。此外，丙酮酸作为糖酵解的终产物，在肿瘤细胞中会被优先转化为乳酸，即使在线粒体功能正常的情况下——这一过程由乳酸脱氢酶A（LDHA）催化，其表达受缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和MYC癌基因的调控。乳酸的积累不仅降低微环境pH值，抑制免疫细胞功能，还可被肿瘤细胞或周围成纤维细胞重新摄取，通过“乳酸穿梭”机制为线粒体氧化供能，或作为碳源参与脂质合成。代谢重编程：肿瘤细胞的“生存策略”脂质代谢重编程：构建“细胞膜与信号分子库”脂质是细胞膜、信号分子（如前列腺素、血栓烷）及能量储存的关键成分。肿瘤细胞通过上调脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）等脂肪酸合成酶的表达，增强内源性脂肪酸合成；同时，脂蛋白脂酶（LPL）的表达促进细胞外脂质的摄取，以满足快速增殖对膜磷脂的需求。此外，肿瘤细胞中脂肪酸β-氧化（FAO）途径常被激活，尤其在营养匮乏或转移过程中，FAO通过产生乙酰辅酶A进入三羧酸循环（TCA循环）或生成酮体，为肿瘤细胞提供能量和中间产物。值得关注的是，脂质代谢不仅为生物合成提供原料，其代谢产物（如花生四烯酸代谢产物前列腺素E2，PGE2）还可作为信号分子，通过激活PI3K/AKT、MAPK等通路促进肿瘤增殖、侵袭及免疫逃逸。代谢重编程：肿瘤细胞的“生存策略”氨基酸代谢重编程：支撑“蛋白质合成与氧化还原平衡”氨基酸是蛋白质合成的基本单位，同时参与多种代谢调控。肿瘤细胞对谷氨酰胺的依赖性极高——谷氨酰胺不仅作为氮源和碳源参与核苷酸、非必需氨基酸（如谷氨酸、天冬氨酸）的合成，还可通过转氨基作用生成α-酮戊二酸（α-KG），补充TCA循环的“碳缺口”，维持线粒体功能。谷氨酰胺酶（GLS）是谷氨酰胺代谢的关键限速酶，其表达受MYC和HIF-1α的调控，在多种肿瘤中高表达。此外，色氨酸代谢在肿瘤微环境中扮演重要角色：吲胺2,3-双加氧酶（IDO）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）的过表达导致色氨酸耗竭，进而通过激活mTOR通路抑制T细胞功能，同时产生犬尿氨酸等免疫抑制性代谢物。代谢重编程：肿瘤细胞的“生存策略”核苷酸代谢重编程：保障“DNA复制与细胞分裂”核苷酸（嘌呤和嘧啶）是DNA和RNA合成的原料。肿瘤细胞通过上调嘌呤合成途径（如磷酸核糖焦磷酸合成酶PRPP、酰胺磷酸核糖转移酶PPAT）和嘧啶合成途径（如乳清酸磷酸核糖转移酶CAD、胸苷酸合成酶TS）的关键酶，加速核苷酸合成。同时，核酸salvage途径（如次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶HGPRT）也被激活，以回收利用细胞外的核苷酸前体。核苷酸代谢的活跃不仅支持肿瘤细胞的快速增殖，其代谢产物（如尿酸）还可作为抗氧化剂，清除活性氧（ROS），保护肿瘤细胞免受氧化损伤。代谢异常的调控网络：癌基因与抑癌基因的“双重指挥”肿瘤代谢重编程并非随机事件，而是受到癌基因和抑癌基因的精密调控，形成复杂的信号网络。代谢异常的调控网络：癌基因与抑癌基因的“双重指挥”癌基因的“代谢激活”作用MYC癌基因是代谢重编程的核心调控者，它可通过上调GLUT1、LDHA、FASN、GLS等代谢酶的表达，促进糖酵解、谷氨酰胺代谢和脂质合成；RAS癌基因则通过激活PI3K/AKT/mTOR通路，增强葡萄糖摄取和蛋白质合成；HIF-1α作为缺氧条件下代谢重编程的关键转录因子，可上调GLUT1、VEGF、PDK1（抑制丙酮酸进入线粒体）等基因的表达，促进瓦伯格效应和血管生成。此外，PI3K/AKT/mTOR通路作为整合细胞生长、代谢和增殖的核心信号轴，可通过激活SREBP（脂质合成转录因子）、c-Myc（代谢酶表达调控因子）等，协同调控多条代谢途径。代谢异常的调控网络：癌基因与抑癌基因的“双重指挥”抑癌基因的“代谢抑制”作用p53作为经典的抑癌基因，可通过抑制GLUT4的表达、激活TIGAR（促进PPP分流）和SCO2（增强线粒体呼吸）等，抑制瓦伯格效应，促进氧化磷酸化；PTEN作为PI3K/AKT通路的负调控因子，其缺失会导致AKT持续激活，进而驱动糖酵解和脂质合成；LKB1/AMPK通路则通过感受细胞能量状态，在能量匮乏时抑制mTOR活性，促进FAO和自噬，维持代谢稳态。抑癌基因的失突变不仅导致细胞增殖失控，更使代谢网络向“有利于肿瘤”的方向倾斜。代谢异常对微环境的“远距离效应”肿瘤细胞的代谢异常并非局限于自身，其产生的代谢产物（如乳酸、酮体、腺苷）可通过旁分泌作用影响周围基质细胞和免疫细胞的代谢与功能，重塑微环境。例如，乳酸可通过单羧酸转运体（MCT）被巨噬细胞摄取，诱导其极化为M2型（促肿瘤表型）；腺苷通过A2A受体抑制T细胞和NK细胞的细胞毒性功能；酮体则可促进肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的活化，增强其分泌IL-6、HGF等促炎因子的能力。这种“代谢远距离效应”是肿瘤细胞与微环境互作的关键纽带，也是“代谢-炎症”恶性循环的起点。03肿瘤炎症微环境的细胞组成与信号网络炎症微环境的“细胞生态”：从“免疫监视”到“免疫抑制”肿瘤炎症微环境是一个由多种免疫细胞、基质细胞、血管内皮细胞及细胞因子组成的复杂生态系统，其特征是慢性、低度炎症的持续存在。这种炎症并非由病原体感染引起，而是源于肿瘤细胞自身释放的损伤相关分子模式（DAMPs，如HMGB1、ATP）、异常代谢产物及死亡细胞碎片，这些分子模式通过模式识别受体（PRRs，如TLRs、NLRs）激活固有免疫应答，进而启动适应性免疫反应。然而，在肿瘤进展过程中，炎症微环境逐渐从“抗肿瘤”向“促肿瘤”转变，形成免疫抑制性微环境。1.肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：炎症微环境的“核心调控者”巨噬细胞是肿瘤微环境中丰度最高的免疫细胞之一，其极化状态（M1型：抗肿瘤；M2型：促肿瘤）决定微环境的炎症方向。在肿瘤早期，M1型巨噬细胞通过分泌TNF-α、IL-12、一氧化氮（NO）等因子，激活T细胞和NK细胞，炎症微环境的“细胞生态”：从“免疫监视”到“免疫抑制”发挥抗肿瘤作用；但随着肿瘤进展，肿瘤细胞分泌的CSF-1、IL-4、IL-10等因子诱导巨噬细胞极化为M2型，TAMs通过分泌IL-6、VEGF、TGF-β等促进血管生成、组织重塑及免疫抑制。值得注意的是，TAMs的代谢状态与其极化状态密切相关：M1型巨噬细胞依赖糖酵解和PPP，产生大量ROS和NO以杀伤肿瘤细胞；M2型巨噬细胞则主要依赖OXPHOS和FAO，通过高效利用乳酸等代谢产物维持其功能。2.髓源性抑制细胞（MDSCs）：免疫应答的“刹车踏板”MDSCs是一群未成熟的髓系细胞，在肿瘤微环境中大量扩增并抑制T细胞、NK细胞及B细胞的抗肿瘤功能。根据表面标志物，MDSCs可分为粒细胞型（PMN-MDSCs）和单核细胞型（M-MDSCs）。炎症微环境的“细胞生态”：从“免疫监视”到“免疫抑制”MDSCs通过多种机制发挥免疫抑制作用：消耗精氨酸（通过精氨酸酶1）、半胱氨酸和色氨酸（通过IDO），抑制T细胞活化；分泌TGF-β、IL-10等抗炎因子，诱导Treg细胞分化；产生ROS和RNS，直接损伤T细胞功能。代谢上，MDSCs主要依赖糖酵解和FAO，其代谢活性受mTOR、HIF-1α等通路的调控。炎症微环境的“细胞生态”：从“免疫监视”到“免疫抑制”调节性T细胞（Treg细胞）：免疫耐受的“执行者”Treg细胞是维持免疫稳定的关键细胞，但在肿瘤微环境中，其数量和功能常被异常增强，抑制抗肿瘤免疫应答。Treg细胞通过分泌IL-10、TGF-β，表达CTLA-4（竞争性结合抗原呈递细胞的B7分子）等方式，抑制CD4+T细胞和CD8+T细胞的活化与增殖。代谢上，Treg细胞主要依赖OXPHOS和FAO，其线粒体功能对维持免疫抑制活性至关重要；此外，Treg细胞高表达CD39和CD73，通过水解ATP产生腺苷，进一步增强免疫抑制。炎症微环境的“细胞生态”：从“免疫监视”到“免疫抑制”其他免疫细胞与基质细胞的协同作用除上述细胞外，肿瘤微环境中还存在其他免疫细胞（如M2型中性粒细胞、γδT细胞、肿瘤相关树突状细胞）和基质细胞（如癌相关成纤维细胞CAFs、肿瘤相关内皮细胞）。CAFs通过分泌HGF、FGF、SDF-1等因子促进肿瘤增殖、血管生成和侵袭；同时，CAFs可被肿瘤细胞的代谢产物（如乳酸）激活，发生“CAFs-氧化磷酸化-乳酸消耗”的代谢偶联，为肿瘤细胞提供能量。内皮细胞则通过形成异常血管结构，为肿瘤提供氧气和营养，同时成为免疫细胞浸润的“屏障”。炎症信号的“网络调控”：从“激活”到“失控”肿瘤炎症微环境的形成依赖于复杂的细胞信号网络，其中NF-κB、STAT3、JAK-STAT、NLRP3炎症小体等通路发挥核心作用。炎症信号的“网络调控”：从“激活”到“失控”NF-κB通路：炎症反应的“总开关”NF-κB是调控炎症反应的关键转录因子，在静息状态下与IκB结合存在于胞浆中；当受到TNF-α、IL-1β、TLR配体等刺激时，IκB激酶（IKK）被激活，磷酸化并降解IκB，使NF-κB入核激活靶基因（如IL-6、IL-8、COX-2）的转录。在肿瘤中，NF-κB通路的激活常由KRAS突变、BRAF突变或慢性炎症驱动，其持续存在不仅促进炎症因子释放，还可上调抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL）的表达，增强肿瘤细胞存活能力。炎症信号的“网络调控”：从“激活”到“失控”STAT3通路：免疫抑制与代谢的“桥梁”STAT3是IL-6家族细胞因子的下游信号分子，被磷酸化后形成二聚体入核，调控靶基因转录。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞、TAMs、CAFs等分泌的IL-6、IL-10可通过JAK2-STAT3通路激活STAT3，进而上调Mcl-1、Survivin等抗凋亡蛋白，以及IL-10、VEGF、PD-L1等免疫抑制分子的表达。STAT3还直接调控糖酵解关键酶（如HK2、LDHA）的表达，促进肿瘤细胞代谢重编程，形成“炎症-代谢”正反馈循环。炎症信号的“网络调控”：从“激活”到“失控”NLRP3炎症小体：代谢产物驱动的“炎症放大器”NLRP3炎症小体是由NLRP3、ASC和caspase-1组成的蛋白复合物，其激活需要“信号1”（如NF-κB活化，诱导NLRP3表达）和“信号2”（如ATP、结晶、乳酸等代谢产物刺激）。激活后，caspase-1切割IL-1β和IL-18前体，分泌成熟的IL-1β和IL-18，促进炎症反应和免疫细胞浸润。在肿瘤中，乳酸、ROS、尿酸等代谢产物可作为“信号2”激活NLRP3炎症小体，其过度激活不仅促进肿瘤进展，还与化疗耐药密切相关。炎症信号的“网络调控”：从“激活”到“失控”其他炎症通路的协同作用此外，JAK-STAT通路（如JAK1-STAT1介导IFN-γ信号）、MAPK通路（如ERK介导细胞增殖与炎症因子释放）以及PI3K/AKT通路（通过mTOR调控代谢与炎症）均参与肿瘤炎症微环境的调控。这些通路并非独立存在，而是形成交叉网络，共同维持炎症微环境的稳态失衡。四、代谢异常与炎症微环境的双向互作机制：从“单行道”到“环路”肿瘤代谢异常与炎症微环境的互作并非单向调控，而是通过“代谢产物-炎症信号-代谢酶”的正反馈环路，形成恶性循环。这一环路在肿瘤发生、进展、转移及治疗耐药中发挥核心作用，具体表现为以下两个方面：代谢异常驱动炎症微环境重塑肿瘤细胞的代谢重编程产生大量代谢产物，这些产物可作为信号分子或免疫调节剂，直接或间接激活炎症通路，促进免疫抑制性微环境形成。代谢异常驱动炎症微环境重塑乳酸：酸性微环境与免疫抑制的“双重推手”乳酸是瓦伯格效应最显著的终产物，在肿瘤微环境中浓度可高达40mM（远高于正常组织的1-2mM）。乳酸通过以下机制驱动炎症：-抑制免疫细胞功能：乳酸通过抑制T细胞中mTOR信号通路和IFN-γ的产生，降低其细胞毒性功能；诱导巨噬细胞极化为M2型，促进IL-10、TGF-β等抗炎因子分泌；抑制NK细胞的颗粒酶和穿孔素表达，削弱其杀伤活性。-激活炎症信号通路：乳酸通过GPR81受体激活ERK1/2和NF-κB通路，诱导肿瘤细胞分泌IL-6、IL-8等促炎因子；同时，乳酸可促进组蛋白乳酸化修饰（如H3K18la），抑制抑癌基因（如p53）的转录，进一步放大炎症反应。-促进血管生成与组织重塑：乳酸通过激活HIF-1α上调VEGF表达，促进肿瘤血管生成；同时，乳酸激活CAFs，增强其分泌MMPs的能力，降解细胞外基质，为肿瘤转移创造条件。代谢异常驱动炎症微环境重塑乳酸：酸性微环境与免疫抑制的“双重推手”在我的实验室研究中，我们通过基因敲除LDHA（抑制乳酸产生）发现，肿瘤组织中TAMs的M2型极化比例显著降低，CD8+T细胞的浸润数量增加，这一结果直接证实了乳酸在驱动免疫抑制性微环境中的核心作用。代谢异常驱动炎症微环境重塑腺苷：免疫应答的“通用抑制剂”腺苷是由细胞外ATP在CD39和CD73的作用下依次水解产生，其浓度在肿瘤微环境中可达到正常组织的10倍以上。腺苷通过结合免疫细胞表面的A2A和A2B受体，激活cAMP-PKA信号通路，发挥强效免疫抑制作用：-抑制T细胞和NK细胞：腺苷通过降低IL-2受体表达、抑制细胞周期进程和细胞毒性分子（如穿孔素、颗粒酶B）的产生，抑制T细胞和NK细胞的抗肿瘤功能；-诱导Treg细胞和MDSCs扩增：腺苷促进Treg细胞分化，增强其免疫抑制活性；同时，诱导MDSCs的扩增和极化，进一步抑制免疫应答；-促进血管生成：腺苷通过A2B受体激活内皮细胞，促进VEGF分泌和血管生成，为肿瘤生长提供营养。代谢异常驱动炎症微环境重塑腺苷：免疫应答的“通用抑制剂”值得注意的是，肿瘤细胞的代谢重编程（如糖酵解增强导致ATP释放增加）和免疫细胞表面CD73/CD39的高表达是腺苷积累的关键原因，形成“代谢-腺苷-免疫抑制”正反馈循环。代谢异常驱动炎症微环境重塑ROS与氧化应激：炎症小体的“激活开关”活性氧（ROS）是线粒体电子传递链的副产物，在肿瘤细胞中因代谢活跃（如TCA循环增强、线粒体功能障碍）而大量积累。适度的ROS可作为信号分子促进增殖，但过量的ROS则导致氧化应激，激活炎症通路：-激活NLRP3炎症小体：ROS直接氧化NLRP3蛋白，促进其寡聚化；同时，ROS诱导线粒体DNA释放，作为DAMPs激活TLR9，进一步放大NLRP3炎症小体的激活；-激活NF-κB和STAT3通路：ROS通过抑制PTEN活性，激活PI3K/AKT/NF-κB通路；同时，ROS通过JAK2-STAT3通路促进IL-6分泌，形成“ROS-STAT3-IL-6-ROS”环路；-诱导DNA损伤与基因组不稳定：过量ROS导致DNA氧化损伤（如8-oxo-dG），诱发基因突变，进一步促进肿瘤代谢重编程和炎症反应。1234代谢异常驱动炎症微环境重塑色氨酸代谢产物：T细胞功能的“营养剥夺者”01色氨酸在IDO/TDO的作用下被代谢为犬尿氨酸、喹啉酸等产物，导致肿瘤微环境中色氨酸耗竭。色氨酸缺乏通过以下机制抑制免疫应答：02-抑制T细胞活化：色氨酸是T细胞增殖的关键氨基酸，其缺乏通过激活GCN2kinase，抑制mTOR信号通路，阻断T细胞周期进程；03-诱导Treg细胞分化：犬尿氨酸通过芳香烃受体（AHR）促进Treg细胞分化，增强其免疫抑制功能；04-直接杀伤T细胞：喹啉酸作为NMDA受体激动剂，可诱导T细胞凋亡。05IDO/TDO的高表达不仅受炎症因子（如IFN-γ）诱导，还可通过STAT3通路形成正反馈，进一步加剧免疫抑制。炎症微环境重塑肿瘤代谢网络炎症微环境中浸润的免疫细胞和基质细胞通过分泌细胞因子、趋化因子及生长因子，反向调控肿瘤细胞的代谢途径，促进代谢重编程的“恶性升级”。1.IL-6/STAT3通路：糖酵解与谷氨酰胺代谢的“加速器”IL-6是肿瘤微环境中最重要的促炎因子之一，主要由肿瘤细胞、TAMs和CAFs分泌。IL-6通过结合其受体（IL-6R），激活JAK2-STAT3通路，调控肿瘤代谢：-促进糖酵解：STAT3直接上调GLUT1、HK2、PKM2等糖酵解酶的表达，增强葡萄糖摄取和糖酵解通量；同时，STAT3抑制miR-143的表达，解除miR-143对HK2的抑制，进一步促进糖酵解；炎症微环境重塑肿瘤代谢网络-激活谷氨酰胺代谢：STAT3上调GLS的表达，增强谷氨酰胺摄取和代谢，为TCA循环提供α-KG，支持生物合成；-抑制脂肪酸氧化：STAT3通过激活SREBP1，促进脂肪酸合成，同时抑制CPT1（肉碱棕榈酰转移酶1）的表达，阻断FAO，使脂质代谢倾向于合成而非分解。临床研究表明，血清IL-6水平与肿瘤患者的代谢异常（如高血糖、高血脂）及不良预后显著相关，进一步证实了IL-6/STAT3通路在“炎症-代谢”互作中的核心作用。2.TNF-α/NF-κB通路：代谢酶表达的“转录调控器”TNF-α是NF-κB通路的主要激活因子，由巨噬细胞、T细胞和肿瘤细胞分泌。TNF-α通过以下机制调控肿瘤代谢：炎症微环境重塑肿瘤代谢网络-诱导糖酵解：NF-κB上调HK2、PDK1等基因的表达，抑制丙酮酸进入线粒体，促进乳酸生成；同时，NF-κB激活GLUT1的转录，增加葡萄糖摄取；-促进脂质合成：NF-κB激活SREBP1和FASN的表达，增强脂肪酸合成；此外，TNF-α通过激活磷脂酶A2（PLA2），促进花生四烯酸释放，进而生成前列腺素等促炎介质，形成“炎症-脂质代谢”环路；-抑制氧化磷酸化：TNF-α通过诱导线粒体分裂蛋白（如Drp1）的表达，破坏线粒体结构，抑制OXPHOS功能，迫使肿瘤细胞依赖糖酵解供能。炎症微环境重塑肿瘤代谢网络3.巨噬细胞-肿瘤细胞“代谢偶联”：乳酸与酮体的“跨细胞穿梭”在肿瘤微环境中，巨噬细胞与肿瘤细胞之间存在显著的“代谢偶联”：-乳酸穿梭：肿瘤细胞通过糖酵解产生乳酸，通过MCT4转运至胞外；巨噬细胞通过MCT1摄取乳酸，进入线粒体氧化供能或通过糖异生转化为葡萄糖（这一过程被称为“有氧糖酵解反转”或“Warburg-likereverse”），为肿瘤细胞提供能量支持；-酮体穿梭：CAFs通过FAO产生酮体（如β-羟丁酸），通过MCT转运至肿瘤细胞；肿瘤细胞通过SCOT（琥珀酰辅酶A:3-酮酸辅酶A转移酶）将酮体转化为乙酰辅酶A，进入TCA循环，支持生物合成。这种“代谢偶联”不仅提高了能量利用效率，还通过乳酸、酮体等代谢产物激活炎症通路，形成“代谢-炎症-代谢”的正反馈循环。炎症微环境重塑肿瘤代谢网络4.缺氧与HIF-1α：代谢与炎症的“交叉点”缺氧是实体肿瘤的普遍特征，HIF-1α作为缺氧条件下关键的转录因子，同时调控代谢和炎症：-代谢调控：HIF-1α上调GLUT1、LDHA、PDK1等基因的表达，促进瓦伯格效应；同时，激活GLS，增强谷氨酰胺代谢，支持TCA循环；-炎症调控：HIF-1α诱导IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子的表达，激活NF-κB通路；此外，HIF-1α通过调控NLRP3炎症小体的组装，促进IL-1β的成熟和分泌。缺氧与HIF-1α的存在，使肿瘤代谢异常与炎症微环境形成“相互强化”的恶性循环，推动肿瘤进展。04互作网络在肿瘤进程中的多维影响互作网络在肿瘤进程中的多维影响肿瘤代谢异常与炎症微环境的互作并非孤立存在，而是贯穿肿瘤发生、进展、转移及治疗耐药的全过程，从多个维度影响肿瘤的生物学行为。肿瘤发生：代谢异常与慢性炎症的“协同致癌”肿瘤的发生是一个多步骤、多基因突变的过程，代谢异常与慢性炎症在其中发挥“协同致癌”作用。一方面，代谢重编程为细胞转化提供“物质基础”：糖酵解增强产生的NADPH维持氧化还原平衡，避免ROS诱导的DNA损伤修复失败；脂质合成增加为细胞膜提供磷脂，支持无限增殖；核苷酸合成为DNA复制提供原料，加速基因突变积累。另一方面，慢性炎症导致基因组不稳定：炎症细胞（如巨噬细胞）释放的ROS和RNS直接损伤DNA，诱发点突变、染色体断裂；炎症因子（如TNF-α、IL-6）通过激活NF-κB和STAT3通路，抑制DNA修复基因（如BRCA1、MLH1）的表达，进一步增加突变负荷。肿瘤发生：代谢异常与慢性炎症的“协同致癌”例如，在炎症相关的肝癌（如乙肝、丙肝病毒感染所致）中，病毒蛋白（如HBVX蛋白）可激活NF-κB通路，诱导IL-6分泌；IL-6通过JAK2-STAT3通路上调GLUT1和LDHA的表达，促进糖酵解；同时，代谢产生的ROS导致肝细胞DNA损伤，激活癌基因（如MYC）、失活抑癌基因（如p53），最终推动肝细胞癌变。这种“代谢-炎症-基因组不稳定”的恶性循环，是炎症相关肿瘤发生的重要机制。肿瘤进展：免疫逃逸与血管生成的“双重驱动”在肿瘤进展阶段，代谢异常与炎症微环境的互作主要表现为促进免疫逃逸和血管生成，为肿瘤生长创造“有利条件”。肿瘤进展：免疫逃逸与血管生成的“双重驱动”免疫逃逸：代谢产物与炎症因子的“协同抑制”肿瘤微环境中，代谢产物（乳酸、腺苷、犬尿氨酸）和炎症因子（IL-10、TGF-β）通过多种机制协同抑制抗肿瘤免疫应答：-T细胞耗竭：乳酸抑制T细胞IFN-γ产生，腺苷通过A2A受体抑制T细胞增殖，犬尿氨酸通过AHR诱导Treg细胞分化，共同导致T细胞功能耗竭；-免疫细胞排除：异常血管结构和基质屏障（由CAFs分泌的胶原蛋白形成）阻碍T细胞浸润；同时，肿瘤细胞分泌的CXCL12通过CXCR4受体吸引免疫抑制细胞（如MDSCs、Treg细胞），排斥CD8+T细胞；-免疫检查点上调：代谢产物（如腺苷）和炎症因子（如IL-10）诱导PD-L1在肿瘤细胞和免疫细胞表面的表达，通过PD-1/PD-L1通路抑制T细胞活性。临床研究表明，肿瘤组织中乳酸水平与PD-L1表达呈正相关，且高乳酸、高PD-L1的患者对免疫治疗反应更差，这一结果为“代谢-炎症-免疫逃逸”环路提供了直接证据。肿瘤进展：免疫逃逸与血管生成的“双重驱动”血管生成：代谢产物与炎症因子的“协同促进”肿瘤血管生成是肿瘤进展的关键步骤，依赖于代谢产物和炎症因子的协同作用：-VEGF上调：乳酸通过HIF-1α和NF-κB通路上调VEGF表达；IL-6、TNF-α等炎症因子通过STAT3和NF-κB通路进一步增强VEGF的转录和分泌；-血管内皮细胞活化：腺苷通过A2B受体激活内皮细胞，促进其增殖和迁移；酮体（如β-羟丁酸）作为内皮细胞的能量底物，支持血管形成；-基质重塑：CAFs被肿瘤细胞分泌的TGF-β激活，分泌MMPs降解细胞外基质，为血管生成提供空间；同时，CAFs分泌的FGF2和PDGF促进血管周细胞招募，稳定新生血管。肿瘤进展：免疫逃逸与血管生成的“双重驱动”血管生成：代谢产物与炎症因子的“协同促进”异常的肿瘤血管不仅为肿瘤提供氧气和营养，还存在结构不完善、通透性高的问题，这进一步促进了免疫抑制细胞（如MDSCs）的浸润，形成“血管生成-免疫抑制”正反馈循环。肿瘤转移：前转移微环境形成的“关键推手”转移是肿瘤患者死亡的主要原因，而代谢异常与炎症微环境的互作在“前转移微环境”（Pre-metastaticNiche）的形成中发挥关键作用。前转移微环境是指原发肿瘤通过分泌循环因子（如外泌体、细胞因子）远距离改造远端器官（如肺、肝、骨），使其适宜肿瘤细胞定植的过程。肿瘤转移：前转移微环境形成的“关键推手”循环因子介导的“远距离代谢重编程”1肿瘤细胞通过外泌体将代谢酶（如LDHA、GLS）、代谢产物（如乳酸、胆固醇）和miRNA（如miR-21、miR-122）输送至远端器官，诱导靶器官基质细胞发生代谢重编程：2-成纤维细胞活化：外泌体miR-122靶向成纤维细胞的PPARα基因，抑制FAO，促进糖酵解，使其转化为CAFs，分泌S100A8/A9等趋化因子，招募免疫抑制细胞；3-免疫细胞极化：外泌体乳酸诱导远端器官的巨噬细胞极化为M2型，促进IL-10和TGF-β分泌，抑制抗肿瘤免疫应答；4-血管通透性增加：外泌体VEGF和TNF-α破坏远端器官的血管屏障，增加通透性，为肿瘤细胞定植提供“入口”。肿瘤转移：前转移微环境形成的“关键推手”炎症细胞招募与“转移前微环境”成熟在代谢重编程的基础上，肿瘤细胞分泌的趋化因子（如CCL2、CXCL1）招募循环中的MDSCs、TAMs和中性粒细胞至远端器官，这些细胞通过分泌更多炎症因子和基质金属蛋白酶，进一步改造微环境：-细胞外基质降解：中性粒细胞分泌MMP9降解基底膜，为肿瘤细胞浸润创造条件；-免疫抑制：MDSCs通过精氨酸酶1和IDO抑制T细胞功能，为肿瘤细胞逃避免疫监视提供“保护伞”；-“血管生成支持”：TAMs分泌VEGF和FGF2，促进转移灶内血管生成，支持肿瘤细胞生长。肿瘤转移：前转移微环境形成的“关键推手”炎症细胞招募与“转移前微环境”成熟例如，在乳腺癌肺转移模型中，我们观察到原发肿瘤外泌体的miR-122可通过血液循环靶向肺成纤维细胞，抑制其PPARα表达，促进糖酵解和CAFs活化；同时，CAFs分泌的CCL2招募MDSCs，形成免疫抑制性前转移微环境，显著促进肺转移灶的形成。这一结果直接证明了“代谢-炎症-转移”环路的存在。治疗耐药：代谢与炎症的“协同保护”肿瘤治疗耐药是临床面临的重大挑战，而代谢异常与炎症微环境的互作是导致耐药的重要机制。治疗耐药：代谢与炎症的“协同保护”化疗耐药：代谢产物与炎症因子的“药物失活”No.3-药物外排增加：肿瘤细胞通过ABC转运蛋白（如P-gp、BCRP）将化疗药物（如多柔比星、紫杉醇）泵出胞外，而ABC转运蛋白的表达受NF-κB和STAT3通路的调控；-药物靶点修饰：乳酸通过组蛋白乳酸化修饰抑制p53的转录，降低其对化疗药物（如顺铂）的敏感性；同时，IL-6通过STAT3上调Survivin的表达，抑制化疗药物诱导的细胞凋亡；-DNA修复增强：炎症因子（如TNF-α）激活NF-κB通路，上调DNA修复基因（如ERCC1、BRCA1）的表达，增强肿瘤细胞对DNA损伤类药物（如顺铂、奥沙利铂）的修复能力。No.2No.1治疗耐药：代谢与炎症的“协同保护”放疗耐药：ROS清除与炎症反馈放疗主要通过产生ROS杀伤肿瘤细胞，但肿瘤微环境中的抗氧化系统和炎症反馈可削弱放疗效果：-ROS清除增强：肿瘤细胞通过上调NADPH（来自PPP）和谷胱甘肽（GSH）系统，清除放疗诱导的ROS；同时，TAMs分泌的IL-10可增强肿瘤细胞的抗氧化能力；-炎症反馈激活：放疗诱导的细胞坏死释放DAMPs（如HMGB1、ATP），激活TLRs和NLRP3炎症小体，促进IL-1β和IL-18分泌，诱导免疫抑制性细胞浸润，保护残留肿瘤细胞。治疗耐药：代谢与炎症的“协同保护”靶向治疗耐药：信号通路的“代偿激活”靶向治疗（如EGFR抑制剂、BRAF抑制剂）的耐药常与代谢异常和炎症反馈有关：-代谢旁路激活：当EGFR被抑制时，肿瘤细胞通过上调MET或AXL受体，激活PI3K/AKT/mTOR通路，重新激活糖酵解和谷氨酰胺代谢；-炎症反馈：靶向治疗诱导的肿瘤细胞死亡释放细胞因子（如IL-6、IL-8），通过JAK-STAT3和NF-κB通路激活旁路信号（如STAT3、NF-κB），导致治疗失效。例如，在EGFR突变肺癌患者中，接受EGFR抑制剂（如吉非替尼）治疗后，肿瘤细胞可通过上调IL-6分泌，激活STAT3通路，诱导EMT和耐药；同时，代谢重编程（如谷氨酰胺依赖增加）为STAT3激活提供能量和还原力，形成“靶向治疗-炎症-代谢重编程-耐药”环路。05基于互作网络的临床转化与未来展望基于互作网络的临床转化与未来展望肿瘤代谢异常与炎症微环境的互作网络为肿瘤诊断、治疗和预后评估提供了新靶点和新策略。深入理解这一网络，有助于开发针对“代谢-炎症”轴的联合治疗模式，提高肿瘤治疗的疗效。诊断与预后标志物：代谢-炎症分子的“联合检测”代谢产物和炎症因子在肿瘤患者体液（如血液、尿液）和肿瘤组织中的水平变化，可作为诊断和预后标志物：-早期诊断标志物：血清乳酸、LDH水平联合IL-6、TNF-α可提高肝癌、胰腺癌等恶性程度高的肿瘤的早期诊断率；尿液犬尿氨酸/色氨酸比值（反映IDO活性）与膀胱癌的复发风险相关；-预后评估标志物：肿瘤组织中乳酸含量与CD163+TAMs浸润数量（反映M2型极化）的联合检测，可预测乳腺癌、结直肠癌患者的无进展生存期和总生存期；血清腺苷水平与PD-L1表达的相关性，可作为免疫治疗疗效预测指标；-治疗反应监测标志物：化疗或靶向治疗过程中，血清IL-6、乳酸水平的动态变化可反映肿瘤代谢和炎症状态的变化，早期预测治疗耐药。诊断与预后标志物：代谢-炎症分子的“联合检测”多组学技术（代谢组学、转录组学、蛋白组学）的联合应用，将有助于发现更多“代谢-炎症”相关的诊断和预后标志物，实现肿瘤的精准分型。治疗靶点：阻断“代谢-炎症”恶性循环代谢酶靶向治疗：切断“代谢产物供应”-糖酵解抑制剂：2-DG（己糖激酶抑制剂）、Lonidamine（己糖激酶抑制剂）、HK2抑制剂（如2-DG衍生物）可抑制糖酵解，减少乳酸产生，逆转免疫抑制；01-谷氨酰胺代谢抑制剂：CB-839（GLS抑制剂）可阻断谷氨酰胺代谢，抑制TCA循环和核苷酸合成，增强化疗和免疫治疗效果；02-乳酸转运抑制剂：SR13800（MCT1抑制剂）、AZD3965（MCT1抑制剂）可阻断乳酸穿梭，抑制巨噬细胞的M2型极化，恢复T细胞功能；03-脂肪酸合成抑制剂：TVB-2640（ACC抑制剂）、Orlistat（FASN抑制剂）可抑制脂质合成，降低肿瘤细胞膜流动性，增强化疗药物敏感性。04治疗靶点：阻断“代谢-炎症”恶性循环炎症通路靶向治疗：抑制“炎症信号放大”-NF-κB通路抑制剂：Bortezomib（蛋白酶体抑制剂，抑制IκB降解）、IKK抑制剂（如BMS-345541）可阻断NF-κB激活，降低IL-6、TNF-α等炎症因子的分泌；01-STAT3通路抑制剂：Stattic（STAT3抑制剂）、Napabucasin（STAT3/Bcl-xL双抑制剂）可抑制STAT3磷酸化，下调PD-L1和VEGF的表达，增强免疫治疗效果；01-NLRP3炎症小体抑制剂：MCC950（NLRP3抑制剂）、OLT1177（caspase-1抑制剂）可抑制IL-1β和IL-18的成熟，减轻炎症反应，抑制肿瘤进展；01治疗靶点：阻断“代谢-炎症”恶性循环炎症通路靶向治疗