肿瘤代谢异常与炎症因子释放调控

肿瘤代谢异常与炎症因子释放调控演讲人1.引言：肿瘤微环境中的代谢-炎症恶性循环2.肿瘤代谢异常的特征与分子机制3.炎症因子释放的调控网络4.肿瘤代谢异常与炎症因子释放的交互调控5.基于代谢-炎症调控的肿瘤诊疗策略6.总结与展望目录肿瘤代谢异常与炎症因子释放调控01引言：肿瘤微环境中的代谢-炎症恶性循环引言：肿瘤微环境中的代谢-炎症恶性循环在肿瘤研究的漫长历程中，科学家们逐渐意识到，肿瘤的发生发展远不止是细胞增殖失控的简单过程。肿瘤作为一种“失控的生命”，其独特的生物学特性不仅源于基因突变，更与肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）的深度重塑密切相关。其中，肿瘤代谢异常与炎症因子释放的交互调控，构成了肿瘤进展的核心驱动力之一——这一环路的形成，如同为肿瘤细胞披上了“双重铠甲”：既提供了快速增殖所需的能量与生物合成原料，又通过免疫微环境的抑制实现了免疫逃逸。回顾肿瘤代谢研究的百年历程，从Warburg在20世纪30年代观察到肿瘤细胞“有氧糖酵解”现象，到近年来对脂质代谢、氨基酸代谢、核酸代谢的系统性解析，我们逐渐认识到，肿瘤代谢异常并非简单的“代谢效率低下”，而是肿瘤细胞适应恶劣微环境、促进自身存活的高度重编程过程。引言：肿瘤微环境中的代谢-炎症恶性循环与此同时，炎症因子作为免疫系统的“信使”，在肿瘤中却被“劫持”为促瘤工具：一方面，肿瘤细胞本身可分泌炎症因子；另一方面，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、癌相关成纤维细胞（CAFs）等基质细胞也被诱导释放大量促炎介质。这两者并非孤立存在，而是通过精密的信号网络形成“代谢-炎症”恶性循环——代谢异常驱动炎症释放，炎症因子反过来重塑代谢，共同推动肿瘤生长、侵袭、转移乃至治疗抵抗。作为一名长期从事肿瘤微环境研究的科研工作者，我在实验室中反复见证过这一环路的存在：当我们在体外敲低肿瘤细胞中的关键代谢酶（如己糖激酶2）后，细胞培养上清中IL-6、TNF-α等炎症因子的水平显著下降；反之，用外源性炎症因子处理肿瘤细胞，其糖酵解速率、谷氨酰胺消耗量会成倍增加。这种“你中有我、我中有你”的交互作用，提示我们：若想攻克肿瘤，必须打破这一恶性循环。本文将从肿瘤代谢异常的特征、炎症因子释放的调控网络、两者的交互机制及临床转化价值四个维度，系统阐述这一核心生物学过程，为肿瘤诊疗提供新的思路。02肿瘤代谢异常的特征与分子机制肿瘤代谢异常的特征与分子机制肿瘤代谢异常的本质是肿瘤细胞为了满足快速增殖、抵抗应激、逃避免疫监视等需求，对代谢通路进行“精准改造”的结果。这种改造并非随机，而是具有高度的组织特异性和时空动态性，涉及糖、氨基酸、脂质、核酸等几乎所有代谢模块。深入解析这些特征，是理解代谢-炎症调控的基础。糖代谢重编程：Warburg效应的再认识糖代谢重编程是肿瘤代谢异常最经典的表型，其中以Warburg效应（有氧糖酵解）为核心。与正常细胞优先通过氧化磷酸化（OXPHOS）高效产能不同，肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下，也会大量摄取葡萄糖并转化为乳酸——这一过程看似“低效”，实则蕴含着肿瘤细胞的生存智慧。糖代谢重编程：Warburg效应的再认识经典Warburg效应的机制与调控Warburg效应的分子基础在于糖酵解关键酶的异常表达与活性调控。例如，己糖激酶2（HK2）作为糖酵解第一步的限速酶，通过与线粒体电压依赖性阴离子通道（VDAC）结合，避免线粒体介导的凋亡；磷酸果糖激酶-1（PFK1）受果糖-2,6-二磷酸（F2,6-BP）激活，后者由6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-磷酸酶（PFKFB）家族调控，在肿瘤中PFKFB3高表达，推动糖酵解流不可逆地向乳酸方向流动。此外，丙酮酸激酶M2（PKM2）作为糖酵解最后一步的关键酶，其低活性（二聚体形式）可积累磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）和3-磷酸甘油酸（3-PG），前者为氨基酸合成提供前体，后者参与磷酸戊糖途径（PPP）生成NADPH和核糖-5-磷酸，分别支持抗氧化防御和核酸合成。糖代谢重编程：Warburg效应的再认识经典Warburg效应的机制与调控值得注意的是，Warburg效应并非“全或无”的过程。在肿瘤干细胞（CSCs）或缺氧区域，肿瘤细胞会重新激活OXPHOS，通过线粒体代谢满足能量需求。这种代谢可塑性，正是肿瘤细胞适应微环境变化的关键。我在临床前模型中观察到，当小鼠移植瘤体积增大、中心出现缺氧时，肿瘤细胞中OXPHOS相关基因（如NDUF家族）的表达显著上调，若同时抑制糖酵解和OXPHOS，肿瘤细胞会出现“代谢崩溃”，提示联合靶向的潜力。糖代谢重编程：Warburg效应的再认识线粒体功能在肿瘤糖代谢中的作用传统观点认为Warburg效应源于线粒体功能障碍，但近年研究发现，肿瘤细胞线粒体往往功能正常，甚至“超活跃”。线粒体不仅是OXPHOS的场所，更是代谢枢纽：通过三羧酸循环（TCA循环）连接糖、脂、氨基酸代谢；通过电子传递链（ETC）产生ATP和活性氧（ROS）；通过线粒体动力学（融合与分裂）适应代谢需求。例如，在肝细胞癌中，线粒体分裂蛋白Drp1高表达，促进线粒体片段化，增强糖酵解与OXPHOS的“分流”，为快速增殖提供ATP和生物合成前体。糖代谢重编程：Warburg效应的再认识葡萄糖转运体与糖酵解酶的异常表达肿瘤细胞对葡萄糖的“渴求”体现在葡萄糖转运体（GLUTs）的高度表达上。GLUT1作为基础葡萄糖转运体，在多种肿瘤中过表达，其启动子区域受HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）、c-Myc等转录因子调控；GLUT3则在缺氧或营养缺乏时高表达，优先保证肿瘤细胞的葡萄糖摄取。此外，糖酵解酶的基因扩增（如PKM2基因的剪接变异）和翻译后修饰（如乙酰化、磷酸化）共同强化了糖酵解通量。氨基酸代谢的适应性改变除了葡萄糖，肿瘤细胞对氨基酸的需求同样“贪婪”，尤其是谷氨酰胺、丝氨酸、亮氨酸等必需或非必需氨基酸。这种“氨基酸成瘾”现象，是肿瘤细胞解决氮源供应、维持氧化还原平衡的关键策略。氨基酸代谢的适应性改变谷氨酰胺代谢的“成瘾性”及其机制谷氨酰胺是肿瘤细胞最丰富的游离氨基酸，被称为“代谢枢纽”。其在细胞内经谷氨酰胺酶（GLS）催化生成谷氨酸，再经谷氨酸脱氢酶（GLUD）或转氨作用转化为α-酮戊二酸（α-KG），进入TCA循环（“谷氨酰胺解”过程）。这一过程不仅为TCA循环提供中间产物（维持“补丁式TCA循环”），还通过生成谷胱甘肽（GSH）清除ROS，通过生成氨基己糖糖胺（GlcNAc）参与蛋白质糖基化。在临床样本中，我们发现GLS在胰腺癌、肺癌中高表达，且与患者预后不良显著相关。更值得关注的是，谷氨酰胺代谢与炎症因子释放存在直接关联：谷氨酰胺缺乏时，肿瘤细胞会通过激活GCN2-eIF2α-ATF4通路诱导IL-8分泌，促进血管生成；而谷氨酰胺代谢产生的α-KG可通过抑制HIF-1α的脯氨酸羟化酶（PHD），稳定HIF-1α，进而促进VEGF、IL-6等炎症因子的表达。氨基酸代谢的适应性改变其他必需氨基酸的代谢重编程丝氨酸和甘氨酸是另一对重要的氨基酸对。丝氨酸通过丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）转化为甘氨酸，同时提供一碳单位，支持核苷酸合成和甲基化反应。在乳腺癌中，SHMT2定位于线粒体，促进丝氨酸向甘氨酸转化，为DNA复制提供原料；若抑制SHMT2，核苷酸耗竭会激活STING通路，诱导I型干扰素释放，发挥抗肿瘤效应。亮氨酸则通过mTORC1通路调控细胞生长：亮氨酸充足时，其转运体SLC7A5/SLC3A2复合物将亮氨酸转运入细胞，激活RagGTPases，进而招募mTORC1至溶酶体表面，促进蛋白合成和细胞增殖。而mTORC1的激活又会反作用于代谢酶，如上调GLUT1、HK2等，形成“代谢-生长”正反馈环路。脂质代谢的紊乱与功能脂质是细胞膜的主要成分，也是信号分子（如前列腺素、白三烯）的前体。肿瘤细胞的脂质代谢异常表现为“合成增强、分解加速、摄取增加”三大特征，以满足膜结构构建、能量储存和信号转导的需求。脂质代谢的紊乱与功能脂肪酸合成与氧化的失衡正常细胞主要通过外源性摄取脂肪酸满足需求，而肿瘤细胞则依赖“从头脂肪酸合成”（DNL）。这一过程由乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FASN）催化，前者将乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A，后者将其延长为棕榈酸。FASN在乳腺癌、前列腺癌中高表达，其抑制剂（如奥利司他）在临床前模型中可抑制肿瘤生长，并降低PGE2等炎症介质的产生——因为棕榈酸是合成前列腺素的关键前体。与此同时，肿瘤细胞也会激活脂肪酸氧化（FAO）：在营养缺乏时，肉碱棕榈酰转移酶1C（CPT1C）将长链脂肪酸转运入线粒体，通过β-氧化生成乙酰辅酶A进入TCA循环。FAO不仅为OXPHOS提供燃料，还通过产生NADPH维持氧化还原平衡。在黑色素瘤中，FAO抑制剂（如etomoxir）可显著抑制肿瘤细胞侵袭，其机制与阻断FAO后ROS积累、激活NF-κB通路诱导IL-6释放有关。脂质代谢的紊乱与功能胆固醇代谢在肿瘤膜结构中的作用胆固醇是细胞膜的重要组成部分，影响膜流动性和信号蛋白（如EGFR、PD-L1）的定位。肿瘤细胞通过上调低密度脂蛋白受体（LDLR）和羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMGCR，胆固醇合成限速酶），增加胆固醇摄取和合成。在胶质母细胞瘤中，胆固醇积累会促进脂筏形成，增强EGFR的下游信号（如PI3K/AKT），进而促进肿瘤增殖。更有趣的是，胆固醇代谢产物——氧化固醇（如27-羟基胆固醇）可激活肝X受体（LXR），诱导抗炎因子IL-10的表达，抑制树突状细胞（DCs）的成熟，创造免疫抑制微环境。这一发现提示，靶向胆固醇代谢可能同时调控代谢与炎症。脂质代谢的紊乱与功能脂质介质与信号转导花生四烯酸（AA）是另一种重要的脂质介质，经环氧化酶（COX）或脂氧合酶（LOX）代谢为前列腺素（PGE2）、白三烯（LTB4）等炎症因子。在结直肠癌中，COX-2高表达，催化AA生成PGE2，后者通过EP受体激活NF-κB，上调IL-6、TNF-α等炎症因子的表达，形成“脂质介质-炎症”正反馈环路。非甾体抗炎药（NSAIDs）通过抑制COX-2，降低PGE2水平，已被证实可降低结直肠癌风险，为靶向脂质-炎症环路提供了临床证据。核酸代谢的增强与调控核酸是遗传信息的载体，肿瘤细胞的高增殖状态必然伴随核苷酸需求的激增。因此，肿瘤细胞会通过“从头合成”和“补救合成”两条途径增强核酸代谢，同时受代谢物（如NAD+、ATP）的严格调控。核酸代谢的增强与调控嘌呤与嘧啶合成的代谢流改变嘌呤合成以谷氨酰胺、甘氨酸、天冬氨酸为原料，经磷酸核糖焦磷酸（PRPP）等中间产物生成次黄嘌呤，再转化为腺嘌呤和鸟嘌呤；嘧啶合成则以天冬氨酸、谷氨酰胺为原料，生成尿嘧啶和胸腺嘧啶。在肿瘤中，氨基咪唑核糖核苷酸酰胺转移酶（AIMT）、二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）等嘧啶合成酶高表达，而腺苷脱氨酶（ADA）、胞苷脱氨酶（CDA）等补救合成酶也活性增强，共同保障核苷酸供应。核酸合成与炎症因子释放存在直接联系：核苷酸耗竭会激活p53通路，诱导PUMA表达，促进细胞凋亡；同时，dUTP积累会引发DNA损伤，激活cGAS-STING通路，诱导I型干扰素释放，发挥抗肿瘤免疫。因此，肿瘤细胞往往通过上调核酸合成酶避免“代谢-免疫”失衡。核酸代谢的增强与调控代谢物对表观遗传的调控核酸代谢的中间产物不仅是合成原料，更是表观遗传修饰的“供体”。例如，S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是甲基供体，参与DNA和组蛋白甲基化；α-KG是组蛋白去甲基化酶（KDMs）和DNA去甲基化酶（TETs）的辅因子；NAD+是组蛋白去乙酰化酶（Sirtuins）的底物。在白血病中，IDH1/2突变产生2-羟基戊二酸（2-HG），抑制KDMs和TETs，导致组蛋白和DNA高甲基化，促进白血病干细胞自我更新；而2-HG也会激活NF-κB，诱导IL-6释放，形成“表观遗传-炎症”促瘤环路。03炎症因子释放的调控网络炎症因子释放的调控网络炎症因子是一类小分子蛋白质，在免疫应答中发挥信息传递作用。在肿瘤中，炎症因子可分为促炎因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）和抗炎因子（如IL-10、TGF-β），两者的平衡决定着微环境的“炎症状态”——慢性炎症是肿瘤的“第七大特征”，而炎症因子的释放受到精密的信号网络调控。促炎因子的种类与功能促炎因子是肿瘤微环境中“主动攻击”的信号分子，通过促进细胞增殖、抑制凋亡、诱导血管生成和基质重塑，直接或间接促进肿瘤进展。1.TNF-α：NF-κB通路的激活者TNF-α是炎症反应的“核心启动因子”，由肿瘤细胞、TAMs、中性粒细胞等分泌，通过与TNFR1/2受体结合，激活NF-κB和MAPK通路。NF-κB入核后，可上调IL-6、IL-8、CXCL1等炎症因子的表达，形成“炎症级联反应”；同时，NF-κB还可上调抗凋亡蛋白（如Bcl-2、c-FLIP），增强肿瘤细胞对化疗药物的抵抗。在临床样本中，TNF-α水平与多种肿瘤的分期和预后呈正相关，例如在肝癌中，高TNF-α患者的中位生存期显著低于低TNF-α患者。促炎因子的种类与功能我曾参与一项关于胰腺癌的研究，发现肿瘤细胞来源的TNF-α可通过自分泌方式激活NF-κB，上调MMP9表达，促进肿瘤细胞侵袭；而使用中和抗体阻断TNF-α后，小鼠模型中的肝转移灶数量减少60%以上。这一结果直接证明了TNF-α在转移中的关键作用。2.IL-6：JAK-STAT通路的枢纽因子IL-6是肿瘤微环境中“最长寿”的炎症因子，其受体由IL-6Rα（信号链）和gp130（信号转导链）组成。IL-6与IL-6Rα结合后，招募gp130二聚化，激活JAK1/2，进而磷酸化STAT3，STAT3二聚体入核后上调c-Myc、CyclinD1（促进增殖）、Bcl-xL（抑制凋亡）以及VEGF（促进血管生成）。此外，STAT3还可诱导IL-6的自身分泌，形成“IL-6-STAT3”正反馈环路。促炎因子的种类与功能在多发性骨髓瘤中，IL-6由骨髓基质细胞分泌，是浆瘤细胞存活的关键因子；而靶向IL-6R的单克隆抗体（托珠单抗）已用于治疗类风湿关节炎，其抗肿瘤潜力正在临床验证中。值得注意的是，IL-6还具有“免疫抑制”功能：通过诱导Treg细胞分化、抑制Th1细胞活化，以及促进巨噬细胞向M2型极化，创造免疫抑制微环境。促炎因子的种类与功能IL-1β：炎症级联反应的放大器IL-1β是“强效促炎因子”，但其释放受“炎症小体”严格调控。静息状态下，IL-1β以无活性的前体形式（pro-IL-1β）存在；当细胞受到PAMPs（如LPS）或DAMPs（如ATP、HMGB1）刺激时，NLRP3炎症小体组装，激活caspase-1，切割pro-IL-1β为成熟IL-1β。成熟的IL-1β可激活NF-κB和MAPK通路，放大炎症反应，同时诱导基质金属蛋白酶（MMPs）释放，促进细胞外基质（ECM）降解和肿瘤转移。在皮肤鳞状细胞癌中，UVB照射诱导的HMGB1释放可激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β分泌，驱动肿瘤发生；而NLRP3抑制剂（MCC950）或IL-1R拮抗剂（阿那白滞素）可显著减少肿瘤数量，提示靶向IL-1β通路的抗肿瘤潜力。促炎因子的种类与功能其他促炎因子的作用除了上述经典因子，IL-8（CXCL8）是中性粒细胞的“趋化因子”，由肿瘤细胞在缺氧或应激时分泌，通过CXCR1/2受体促进中性粒细胞浸润，形成“中性粒细胞胞外诱捕网”（NETs），保护肿瘤细胞免受免疫清除；IL-23则通过维持Th17细胞功能，促进IL-17释放，诱导基质细胞分泌MMPs和促血管生成因子，参与肿瘤微环境的重塑。抗炎因子的免疫调节作用抗炎因子并非“抑癌”的“好人”，在肿瘤中往往表现为“双刃剑”：一方面抑制过度炎症，避免组织损伤；另一方面通过抑制免疫应答，促进肿瘤免疫逃逸。抗炎因子的免疫调节作用IL-10：抑制炎症与免疫逃逸IL-10主要由Treg细胞、M2型巨噬细胞（TAMs）和肿瘤细胞分泌，其通过抑制APC细胞（如DCs、巨噬细胞）的MHCII类分子和共刺激分子（如CD80/CD86）表达，阻断T细胞活化；同时，IL-10可抑制IL-12、TNF-α等促炎因子的产生，营造“免疫沉默”微环境。在结直肠癌中，IL-10水平与微卫星不稳定性（MSI）相关，高IL-10患者往往对免疫治疗反应较差。2.TGF-β：双重角色的矛盾体TGF-β是“最复杂的细胞因子”，在肿瘤早期抑制增殖，在晚期促进转移。其通过Smad和非Smad（如MAPK、PI3K）通路调控基因表达：早期通过p15INK4b/p21Cip1诱导细胞周期阻滞；晚期通过诱导上皮-间质转化（EMT）、促进CAFs活化、诱导Treg细胞分化，推动肿瘤侵袭和免疫逃逸。在胰腺癌中，TGF-β高表达与“desmoplasticreaction”（纤维化反应）显著相关，而纤维化基质会阻碍药物递送和T细胞浸润，形成“物理屏障”。抗炎因子的免疫调节作用其他抗炎因子的平衡机制IL-35、IL-37等抗炎因子在肿瘤中相对少见，但同样发挥免疫抑制作用。例如，IL-35由Treg细胞和Breg细胞分泌，通过抑制Th1和Th17细胞分化，抑制CD8+T细胞功能；IL-37则通过抑制MyD88通路，降低TLR4介导的炎症反应，保护肿瘤细胞免受免疫攻击。炎症因子释放的信号通路炎症因子的释放并非“随心所欲”，而是受到信号通路的精密调控，这些通路如同“交通指挥官”，确保炎症在“需要时激活，不需要时关闭”。炎症因子释放的信号通路模式识别受体（PRRs）通路PRRs是先天免疫系统的“传感器”，识别病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）。其中，Toll样受体（TLRs）是最经典的PRRs，如TLR4识别LPS，激活MyD88依赖性通路，招募IRAKs和TRAF6，激活IKK复合物，促进IκB降解和NF-κB入核；同时，激活MAPK通路，诱导AP-1激活。在肿瘤中，DAMPs（如HMGB1、S100蛋白）持续激活TLRs，导致慢性炎症状态。炎症因子释放的信号通路炎症小体的组装与激活炎症小体是细胞质中的“多蛋白复合物”，核心成员包括NLRP3、ASC和pro-caspase-1。其激活需要“两步信号”：第一步是NF-κB依赖的pro-IL-1β和NLRP3转录上调（priming）；第二步是DAMPs（如ATP、晶体、活性氧）诱导NLRP3寡聚化，与ASC和pro-caspase-1结合，形成“炎性体”，激活caspase-1，切割pro-IL-1β和pro-IL-18。在肺癌中，石棉诱导的ROS激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β释放，驱动肺纤维化和肿瘤发生。炎症因子释放的信号通路炎症小体的组装与激活3.转录因子（NF-κB、STAT3、AP-1等）的核心调控转录因子是炎症因子释放的“最终执行者”。NF-κB是“炎症总开关”，其活性受IκB的调控：静息状态下，NF-κB与IκB结合滞留于胞质；激活后，IKK磷酸化IκB，使其泛素化降解，NF-κB入核；STAT3是“IL-6信号枢纽”，被JAK磷酸化后二聚化入核，结合IL-6、VEGF等基因启动子；AP-1（由c-Fos和c-Jun组成）则受MAPK通路调控，参与IL-8、MMPs等基因的表达。这三个转录因子之间存在“串扰”：例如，NF-κB可上调STAT3的表达，STAT3又可增强AP-1的活性，形成“转录因子网络”，放大炎症效应。04肿瘤代谢异常与炎症因子释放的交互调控肿瘤代谢异常与炎症因子释放的交互调控代谢异常与炎症因子释放并非“平行线”，而是通过“代谢物-信号通路-炎症因子”和“炎症因子-代谢酶-代谢流”的双向调控，形成恶性循环。这一循环如同“油门与刹车”的失衡，推动肿瘤不断进展。代谢异常驱动炎症因子释放肿瘤细胞的代谢重编程不仅是“能量供应策略”，更是“炎症启动开关”——代谢产生的中间产物可作为信号分子，直接或间接激活炎症通路。代谢异常驱动炎症因子释放糖酵解中间产物对炎症通路的激活乳酸是糖酵解的终产物，在肿瘤微环境中积累（浓度可达10-40mM），其促炎作用已被广泛证实：一方面，乳酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs），促进NF-κB与组蛋白H3的乙酰化，增强IL-6、TNF-α等炎症因子的转录；另一方面，乳酸通过GPR81受体激活Gi蛋白，抑制cAMP/PKA通路，促进M2型巨噬细胞极化，释放IL-10、TGF-β等抗炎因子，形成“促炎-抗炎”混合微环境。在黑色素瘤中，乳酸转运体MCT4高表达，若抑制MCT4，乳酸外流受阻，肿瘤生长显著延缓，同时IL-6水平下降。此外，糖酵解中间产物3-PG是合成磷酸丝氨酸的前体，而磷酸丝氨酸可激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β释放；PEP则可通过激活mTORC1，上调HIF-1α表达，间接促进炎症因子分泌。代谢异常驱动炎症因子释放氨基酸代谢失衡对炎症小体的调控谷氨酰胺缺乏是肿瘤微环境中的常见现象（尤其在快速生长的肿瘤中心），其通过激活GCN2-eIF2α-ATF4通路，诱导CHOP表达，促进NLRP3炎症小体组装和IL-1β释放；同时，谷氨酰胺代谢产生的α-KG是TETs的辅因子，若α-KG不足，TETs活性下降，导致DNA高甲基化，沉默抑癌基因（如p16），间接促进炎症。精氨酸代谢也参与炎症调控：精氨酸酶1（ARG1）在M2型巨噬细胞中高表达，将精氨酸分解为鸟氨酸和尿素，导致细胞外精氨酸耗竭；精氨酸是iNOS的底物，精氨酸缺乏抑制iNOS活性，减少NO产生，削弱巨噬细胞的杀菌功能，同时促进Treg细胞分化，释放IL-10。代谢异常驱动炎症因子释放脂质代谢产物作为炎症介质棕榈酸是DNL的终产物，其可通过激活TLR4/NF-κB通路，诱导TNF-α、IL-6释放；游离胆固醇（FC）积累可激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β和IL-18成熟；而氧化应激产生的脂质过氧化物（如4-HNE）可通过KEAP1-NRF2通路，诱导抗氧化基因（如HO-1）表达，同时激活NF-κB，形成“氧化应激-炎症”环路。代谢异常驱动炎症因子释放代谢物对转录因子的表观遗传调控代谢物是表观遗传修饰的“原料”，其水平直接影响转录因子的活性。例如，SAM是甲基供体，若SAM不足，DNA和组蛋白甲基化水平下降，导致抑癌基因（如p53）失活；NAD+是Sirtuins的底物，若NAD+耗竭，Sirtuins活性下降，p65（NF-κB亚基）乙酰化增强，促进其入核；而乳酸化修饰是近年发现的“新表观遗传密码”，组蛋白H3K18乳酸化可抑制p53活性，同时增强NF-κB介导的炎症反应。炎症因子重塑肿瘤代谢炎症因子不仅是“代谢产物”，更是“代谢调控者”——通过激活信号通路，上调或下调代谢酶的表达，重塑肿瘤细胞的代谢网络。1.TNF-α与IL-6对糖代谢的调控TNF-α通过激活IKKβ，磷酸化并降解IκB，释放NF-κB；NF-κB入核后，上调GLUT1、HK2、PFKFB3等糖酵解酶的表达，增强糖酵解通量；同时，TNF-α抑制线粒体复合物I和II的活性，阻断OXPHOS，强化Warburg效应。IL-6则通过JAK2-STAT3通路，诱导c-Myc表达，而c-Myc可直接上调LDHA（乳酸脱氢酶A），促进乳酸生成；此外，STAT3还可激活HIF-1α，增强GLUT1和PDK1（抑制PDH，阻断丙酮酸进入TCA循环）的表达。炎症因子重塑肿瘤代谢炎症因子对氨基酸转运体的诱导IL-1β通过NF-κB通路，上调SLC1A5（中性氨基酸转运体，负责谷氨氨酸摄取）和SLC7A5（负责亮氨酸、苯丙氨酸等大中性氨基酸转运）的表达，促进氨基酸摄取；TNF-α则通过激活mTORC1，上调SLC7A11（负责胱氨酸摄取），增加GSH合成，抵抗氧化应激。在胶质母细胞瘤中，IL-6/STAT3信号可诱导ASCT2（SLC1A5的一种亚型）高表达，若抑制ASCT2，谷氨酰胺摄取减少，肿瘤生长受抑制。炎症因子重塑肿瘤代谢脂肪酸合成酶的炎症诱导表达PGE2是COX-2的产物，通过EP2受体激活cAMP/PKA通路，上调SREBP-1c（脂肪酸合成关键转录因子）的表达，进而增加ACC、FASN的合成；IL-6则通过STAT3直接结合FASN基因启动子，促进其转录。在乳腺癌中，TAMs来源的IL-6和COX-2共同驱动FASN表达，若同时抑制IL-6和COX-2，脂肪酸合成显著减少，肿瘤细胞凋亡增加。炎症因子重塑肿瘤代谢核酸代谢酶的炎症调控TNF-α通过NF-κB上调DHFR（二氢叶酸还原酶）、TYMS（胸苷酸合成酶）等核酸合成酶的表达，支持DNA复制；IL-1β通过NLRP3炎症小体激活caspase-1，切割并激活PRPP合成酶，增加PRPP水平，加速嘌呤合成。在结直肠癌中，炎症因子诱导的核酸代谢增强，是肿瘤细胞对5-FU化疗耐药的机制之一——若联合核酸合成抑制剂（如甲氨蝶呤），可显著提高化疗敏感性。代谢-炎症环路在肿瘤进展中的作用代谢异常与炎症因子释放的交互调控，贯穿肿瘤发生、发展、转移的全过程，是肿瘤“恶性表型”的重要驱动力。代谢-炎症环路在肿瘤进展中的作用促进肿瘤细胞增殖与存活代谢-炎症环路通过“双重供应”保障肿瘤细胞生长：代谢通路提供能量和生物合成原料（如糖酵解提供ATP和核糖，脂质合成提供膜成分），炎症因子提供生长信号（如IL-6/STAT3上调c-Myc，TNF-α/NF-κB上调Bcl-2）。在前列腺癌中，雄激素受体（AR）可上调HK2表达，促进糖酵解，同时诱导IL-6分泌，形成“AR-代谢-炎症”环路，驱动去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的发生。代谢-炎症环路在肿瘤进展中的作用诱导血管生成与转移VEGF是血管生成的“关键因子”，其表达受HIF-1α和NF-κB调控：代谢异常（如缺氧、α-KG缺乏）稳定HIF-1α，炎症因子（如TNF-α、IL-1β）激活NF-κB，两者共同上调VEGF表达，促进新生血管形成。此外，炎症因子诱导的MMPs可降解ECM，为肿瘤转移提供“通道”；而乳酸和IL-8则通过诱导血管通透性，促进肿瘤细胞进入循环系统。在乳腺癌小鼠模型中，若同时抑制糖酵解（2-DG）和IL-6（托珠单抗），转移灶数量减少75%，效果优于单一治疗。代谢-炎症环路在肿瘤进展中的作用抑制抗肿瘤免疫代谢-炎症环路通过“剥夺营养”和“抑制功能”双重机制逃避免疫清除：乳酸消耗细胞外微环境的T细胞，抑制其增殖和IFN-γ分泌；腺苷（由CD39/CD73代谢ATP生成）通过A2A受体抑制T细胞和NK细胞活性；TGF-β和IL-10诱导Treg细胞和MDSCs扩增，抑制CD8+T细胞功能。在黑色素瘤中，肿瘤细胞来源的乳酸和TAMs来源的IL-10共同形成“免疫抑制屏障”，导致PD-1抑制剂治疗耐药；若联合乳酸转运体抑制剂（AZD3965）和IL-10R抗体，T细胞浸润显著增加，肿瘤生长受抑。代谢-炎症环路在肿瘤进展中的作用介导治疗抵抗代谢-炎症环路是肿瘤细胞“抵抗治疗”的重要机制：化疗药物（如顺铂）可诱导ROS积累，激活NLRP3炎症小体，释放IL-1β，促进肿瘤细胞存活；放疗可激活NF-κB，上调Bcl-2和survivin，抵抗凋亡；靶向药物（如EGFR抑制剂）可诱导旁路激活（如MET通路），上调IL-6，导致耐药。在非小细胞肺癌中，放疗后肿瘤细胞分泌的IL-6可通过JAK2-STAT3通路上调DNA修复基因（如BRCA1），若联合JAK抑制剂（鲁索替尼），可显著增强放疗效果。05基于代谢-炎症调控的肿瘤诊疗策略基于代谢-炎症调控的肿瘤诊疗策略深入理解肿瘤代谢异常与炎症因子释放的交互调控，为肿瘤诊疗提供了新的靶点和策略——通过“代谢干预”打破炎症释放，或通过“抗炎治疗”逆转代谢重编程，可能成为克服肿瘤耐药、提高疗效的关键。代谢酶作为治疗靶点代谢酶是肿瘤细胞“代谢依赖”的核心节点，靶向这些酶可阻断代谢流，同时抑制炎症释放。代谢酶作为治疗靶点糖酵解酶抑制剂2-DG（2-脱氧-D-葡萄糖）是葡萄糖类似物，竞争性抑制己糖激酶，阻断糖酵解第一步；在临床前模型中，2-DG可降低乳酸水平，抑制IL-6和TNF-α释放，增强化疗和放疗效果。HK2抑制剂（如lonidamine）通过阻断HK2与线粒体VDAC的结合，既抑制糖酵解，又诱导线粒体凋亡，在肝癌中显示出抗肿瘤活性。PFK158是PFKFB3抑制剂，可减少F2,6-BP生成，抑制糖酵解流，同时降低HIF-1α和VEGF表达，在胰腺癌中可延长小鼠生存期。代谢酶作为治疗靶点谷氨酰胺酶抑制剂CB-839（telaglenastat）是GLS抑制剂，可阻断谷氨酰胺解，减少α-KG和GSH生成；在临床I/II期试验中，CB-839联合紫杉醇在KRAS突变的非小细胞肺癌中显示出初步疗效，其机制与降低IL-8和VEGF水平、抑制血管生成相关。此外，谷氨酰胺转运体ASCT2抑制剂（如V-9302）也可减少谷氨氨酸摄取，增强氧化应激和炎症反应。代谢酶作为治疗靶点脂肪酸合成酶抑制剂奥利司他（Orlistat）是FDA批准的减肥药，其脱脂代谢产物可抑制FASN活性；在乳腺癌中，奥利司他可减少棕榈酸合成，降低PGE2水平，抑制IL-6释放，同时增强T细胞浸润。TVB-2640是新型FASN抑制剂，在临床I期试验中，与PD-1抑制剂联合治疗黑色素瘤，可显著降低肿瘤组织中FASN和PD-L1的表达，提高客观缓解率（ORR）。代谢酶作为治疗靶点核酸代谢靶向药物甲氨蝶呤（MTX）是叶酸拮抗剂，抑制DHFR，阻断嘌呤和嘧啶合成；在类风湿关节炎中，MTX的抗炎作用与降低IL-6和TNF-α相关；在肿瘤治疗中，MTX联合免疫检查点抑制剂可增强抗肿瘤免疫，其机制与核酸代谢耗竭诱导的免疫原性死亡有关。炎症通路干预策略炎症因子和信号通路是“代谢-炎症环路”的“放大器”，靶向这些节点可抑制炎症释放，重塑代谢网络。炎症通路干预策略单克隆抗体靶向炎症因子英夫利昔单抗（Infliximab）是抗TNF-α单抗，用于治疗类风湿关节炎和炎症性肠病；在临床前模型中，英夫利昔单抗可抑制TNF-α介导的NF-κB激活，降低GLUT1和HK2表达，减少糖酵解流，同时抑制肿瘤血管生成。托珠单抗（Tocilizumab）是抗IL-6R单抗，在多发性骨髓瘤中可减少IL-6分泌，抑制STAT3激活，增强化疗敏感性；在临床II期试验中，托珠单抗联合PD-1治疗晚期肝癌，ORR达25%。炎症通路干预策略小分子抑制剂阻断炎症信号Bortezomib（硼替佐米）是蛋白酶体抑制剂，可抑制IκB降解，阻断NF-κB激活；在多发性骨髓瘤中，Bortezomib不仅抑制肿瘤细胞增殖，还可减少TAMs释放IL-6和TNF-α，改善免疫微环境。Ruxolitinib是JAK1/2抑制剂，可阻断IL-6/STAT3信号；在骨髓纤维化中，Ruxolitinib可降低炎症因子水平；在肿瘤治疗中，