2024突变特征在肿瘤临床中的应用进展

2024突变特征在肿瘤临床中的应用进展（全文）

高通量测序技术的快速发展将癌症基因组学的研究带入了一个新领域。癌

症基因组中的体细胞突变是由多个突变过程引起的，每个突变过程都可能

会产生特征性的突变特征。这些突变特征为个体癌症的病因研究提供了新

的思路，揭示了影响癌症发生发展的内源性和外源性因素。此外，突变特

征与临床诊疗的联系日益紧密，其可以作为癌症的生物标志物以及治疗疗

效预测和预后判断的指标。本文从突变特征与肿瘤病因、分子分型、疗效

预测、预后判断以及肿瘤起源等方面进行综述，以期为临床诊疗提供参考。

近年来，高通量测序技术的快速发展促进了大量癌症基因组测序数据的产

生，使检测人类癌症中的体细胞突变成为可能[1]。尽管癌症基因组可能携

带数百万到数千万个体细胞突变，但这些突变中仅有很小一部分被称为

“驱动”突变并产生克隆性扩增，而大多数的体细胞突变为“乘客”突变，

被认为是突变过程的副产品，与癌症的发展无关。有研究表明，这些改变

可以用来揭示肿瘤的历史，并且识别肿瘤形成之前和期间发生的突变过程

[2]o体细胞突变是多种基因变异累积的结果，包括内源性或外源性因素对

DNA的损伤、DNA复制缺陷、转座因子插入、DNA修复缺陷和DNA酶

修饰等。不同的突变过程会生成独特的突变类型组合，被称为“突变特征”

[3]o

2012年一项基于21例乳腺癌全基因组测序数据的分析，首次提出癌症

突变特征的概念，提出与BRCA1或BRCA2失活相关的特定突变特征⑷。

随后，一项涉及30个不同癌种、包括7000例患者的大规模泛癌种的荟

萃研究揭示了21种不同的单碱基替换突变特征(single-base

substitutionsignatures,SBSs)[3]o在2015年，单碱基替突变特征

更新为3。种(COSMICV2),这一版本的突变特征在肿瘤中的研究和应

用最为广泛[5]。在2019年更新的COSMICV3.0突变特征版本中，引

入了双碱基替换突变特征(double-basesubstitutionsignatures,

DBSs)以及插入删除突变特征[insertionordeletion(indel)

signatures,IDs][6]o经过多个突变特征版本的更新，在2023年最新

版中(COSMICV3.4)SBSs更新为86种、DBSs更新为20种、IDs

更新为23种,此外还增加了25种拷贝数特征(copynumbersignatures,

CNs)[7]、10种结构变异特征(structuralvariationsignatures,SVs)

5种RNA单碱基替换突变特征(RNAsinglebasesubstitution

signatures,RNA-SBSs)[8]o这些突变特征均收录在COSMIC数据库

中，口COSMIC数据库会定期更新°随着研究的不断深入，近期有报道

提示在12000例肿瘤患者中鉴定出58种新突变特征，为发现器官特异

性和罕见突变特征提供了新的可能⑼。

如今，突变特征分析已经成为癌症基因组研究的重要内容[1。],而且与临

床诊疗的联系日益紧密，有报道表明突变特征可以作为癌症的生物标志物

⑶以及治疗疗效预测和预后判断的指标[11]。本文从突变特征与肿痛病因、

分子分型、疗效预测、预后判断以及肿瘤起源等方面进行探讨，以期为临

床诊疗提供参考。

01突变特征与肿瘤病因

1.1内源性和外源性因素

不同的癌症病因会导致不同的突变过程，山于其各自独特的突变模式和其

在基因组上的作用，反映不同突变过程的突变特征间往往存在着显著差异。

部分突变特征与其生物学过程以及病因的关系已被阐明［2,6,12-13］。如

SBS1是由5-甲基胞嗨碇自发脱氨引起的内源性突变过程的结果，且与肿

瘤诊断时的年龄相关⑶，SBS2和SBS13是由APOBEC脱氨的家族的

活性变化所致［14］。而一些外源性因素也与突变特征的形成相关，SBS4、

ID3反映了由吸烟(烟草致突变剂)诱导产生的突变特征，SBS7、DBS1、

ID13提示了与紫外线照射产生的突变特征，SBS11.SBS22与SBS24

分别代表了烷化剂替英啤胺治疗、接触马兜铃酸、接触黄曲霉毒素相关的

突变特征。SBS6、SBS14、SBS15、SBS20、SBS26、SBS44均由

DNA错配修复缺陷导致，而SBS3由DNA同源重组(homologous

recombination,HR)修复缺陷导致，ID8被认为与非同源末端的连接

相关⑵6,15］o

1.2未知病因

突变特征可以持续存在也可间歇出现，“时钟样”特征的SBS1以及SBS5

(病因未知)在细胞中持续存在［16］,而APOBEC酶活性相关的SBS2

和SBS13会被间歇性触发且关闭的机制尚不清楚［14］。然而，与大量突

变特征有关的生物学过程及病因尚不明确，仍需进一步探索。因此，通过

识别山人类癌症基因组测序数据分析得到的体细胞突变特征，为解析人类

癌症发展的突变过程提供了一个系统的视角，可以在多个内源性或外源性

致癌因素中推测出个体癌症发展的关键病因。

02突变特征与肿瘤分子分型

突变特征的提出，为新分子分型的提出提供了可能。应用突变特征对多种

肿瘤进行分子分型，可以突破病理形态诊断的局限，通过肿瘤的分子特征

评估其本质，有助于选择有效的治疗方式。

2.1突变特征与食管癌分子分型

以食管癌为例［17］,有研究基于SBSs分析将食管癌分为3个治疗相关的

分子亚型，笫1个分子亚型为同源重组缺陷(homologous

recombinationdeficiency,HRD),以SBS3为典型突变特征，可从

PARP抑制剂或基于钳类的化疗中获益.第2个分子亚型以SBS17b为突

变特征，该突变特征的病因学尚不清楚，但其主要存在于食管描和胃癌以

及部分结直肠癌中，并可能与胃食管反流有关。而且这一亚型的患者具有

最高的突变负荷，推测可从免疫治疗中获益。此外，与其他亚型中的细胞

系样本相比，该亚型中的食管癌细胞系样本对细胞周期检查点调节因子

WEE1和CHK1/2的抑制剂更敏感，但机制尚不明确。第3个亚型以

SBS1和SBS18］由活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)引起)］

为特征，目前尚无特定的治疗适应证，建议使用传统的化疗方案。这项研

究提示了基于突变特征的分子分型应用于食管癌治疗方案指导的可能性。

2.2突变特征与口腔鳞癌/皮肤黑色索瘤分子分型

在口腔鳞癌中［18］,通过5种突变特征分析，患者可分为5个分子分型,

第1个分子亚型患者以高频ELAVL1基因突变为特征且中晚期肿瘤比例

高；第2个分子亚型患者以低突变负荷为特征，组织学分期晚，高淋巴结

累及率且发病年龄较早；第3个分子亚型患者肿痛体积小，无区域淋巴结

转移，分期较早；第4个分子亚型患者以高频FAT1基因和CASP8基因

突变为特征。

在皮肤黑色索瘤中［19］,通过突变特征分析，患者可分为2个分子分型,

第1个分子亚型患者为UV型，以SBS7突变特征为主；第2个分子亚型

患者为非UV型，以SBS1/SBS5突变特征为主，BRAF、RAS以及NF1

基因热点突变比例低，而KIT基因突变比例高，突变负荷低，拷贝数负荷

而，与角质细胞分化相关基因表达高，抗肿瘤免疫活性低，预后差。

基于突变特征的肿瘤分子分型在越来越多的研究中得到应用［20］。使用突

变特征分析对患者进行分子分型，揭示不同分子分型患者的基因组特征、

临床特征以及对治疗和预后的提示。由此为部分亚型患者的诊疗选择提供

了更多参考，可在更多的临床试验中进行深入探索。

03突变特征与肿瘤治疗疗效预测

通过突变特征可以推测癌细胞的DNA修复能力，因此可以根据突变特征

预测针对DNA损伤等治疗方案的反应。

3.1HRD相关突变特征与疗效预测

HRD相关突变特征是用于患者治疗决策的突变特征之一。通过整合多种

变异类型的突变特征分析可以预测与乳腺癌中BRCA1或BRCA2基因突

变相关的HRD,且可以识别出无BRCA1或BRCA2突变的HRD肿瘤患

者［111在突变特征上，HRD主要表现为SBS3、一个缺失连接处IDs

和两个SVs,这些特征通过“HRDetect”算法进行整合、识别HRD肿

瘤［11］°HRD肿瘤DNA损伤修复能力下降，对DNA损伤药物反应增强，

也提示了相关算法的临床价值，"HRDetect”能有效预测乳腺癌对辅助化

疗的反应［21］和对钳治疗的敏感性［5］。此外，初步的临床试验数据表明，

“HRDetect”能够提示乳腺癌对PARP抑制剂的敏感性［22］。有报道提

示，类似于“HRDetect”算法，“CHORD”分类器也可用来识别HRD

肿瘤［23］,基于检测低突变样本或靶向测序panel“SigMA”算法也可检

测具有SBS3特征的HRD肿瘤［24>HRD相关突变特征与疗效预测的分

析是将突变特征分析整合到肿瘤临床治疗决策中最有效的应用。

3.2错配修复缺陷相关突变特征与疗效预测

DNA错配修复(mismatchrepair,MMR)是指纠正DNA复制过程中

产生的碱基错配，MMR缺陷会导致突变负荷增加和微卫星不稳定性。

MMR缺陷肿瘤主要为MSH2、MSH6、PMS2或MLH1的基因失活，

突变特征分析主要表现为SBS6、SBS14、SBS15、SBS20、SBS26和

SBS44［25］oMMR缺陷肿瘤对以下两种疗法敏感，一是靶向WRNDNA

解旋酶，与MMR形成合成致死作用［26］;一是对免疫治疗如PD-1抑制

剂敏感，与高突变负荷有关［27］。因此，与HRD评估类似，对于MMR

缺陷的评估，突变特征分析也是一种便捷方法并用以评估治疗方案。

3.3切除修复缺陷相关突变特征与疗效预测

核甘酸切除修复(nucleotideexcisionrepair,NER)用于修复大片段

DNA损伤，碱基切除修复(baseexcisionrepair,BER)可修复个别碱

基损伤，二者均为切除修复。其中与BER/NER相关的MYTYH基因突

变与SBS18密切相关［28］。NER通路中核心基因ERCC2突变表现为特

定的突变特征，与SBS5非常相似，具有该突变特征的患者对顺柏敏感性

增加［29］。

3.4APOBEC酶相关突变特征与疗效预测

除了DNA修复缺陷，APOBEC酶相关的SBSs(SBS2和SBS13)也

与某些治疗方案的敏感性有关。APOBEC是一种胞昔脱氨酶，在先天抗

病毒免疫中起着重要作用。包括APOBEC3A和APOBEC3B在内的这群

APOBEC酶，在肿瘤中被激活并作用于单链DNA(single-strandedDNA,

ssDNA),使胞喀咤脱氨，并在TCN基序中产生C>T和C>G突变，即

APOBEC诱变［14］。据报道，在乳腺癌、卵巢癌和其他癌种的细胞系中，

具有APOBEC特征的细胞对ATR抑制剂的敏感性增加。鉴于APOBEC

酶在复制叉上诱导ssDNA突变，而ATR则稳定滞留在复制叉上的DNA,

推测APOBEC随活化肿瘤对ATR抑制剂的敏感性是由于突变位点积累导

致肿瘤细胞出现“复制灾难”［30］。根据突变特征的聚类分析,APOBEC3B

还可分为不同的亚型［31］,表明靶向治疗还可进一步精细。此外，有研究

表明APOBEC可以驱动癌症的进化、异质性和治疗耐药性［14］。

3.5突变特征与疗效预测研究进展

有研究使用来自癌症药物敏感性基因组学(GDSC)的分子数据，对细胞

系(在基础培养条件下)中的突变特征和药物反应进行系统的研究［32］。

该研究将突变特征与接受过518种药物治疗、29种癌症类型930个细胞

系的药物反应进行分析。和基因突变、基因拷贝数变异和DNA超甲基化

相比，突变特征更能有效地预测药物疗效。虽然单独基因表达预测药物反

应的效果优于突变特征或其他特征，但突变特征与基因表达或其他分子特

征相结合可以提高对药物反应的预测能力，提示突变特征在预测药物疗效

中的补充价值。该研究观察到超过500个与药敏相关的突变特征，包括在

结直肠癌细胞系中与喜树碱敏感性相关的SBS26（MMR缺陷）；SBS20

（POLD1突变和MMR缺陷）与拓扑替康在皮肤癌中的敏感性和HDAC

抑制剂在多种癌症中的敏感性相关；在多种癌症中，SBS36（ROS诱导）

与激酶抑制剂卡博替尼的敏感性相关。因此，这项研究揭示了大量可能用

于肿瘤精准治疗的突变特征生物标志物。

04突变特征与肿瘤预后判断

突变特征分析与肿瘤预后相关。有研究提示SBS17b与EGFR抑制剂西

妥昔单抗治疗效果不显著的结直肠癌患者无进展生存期相关，SBS17b可

能诱导KRAS、NRAS和EGFR突变,从而导致对西妥昔单抗产生耐药［33］,

因此，基于肿瘤固有的突变过程来理解癌症的“演化”，对预后评估有重

要价值。此外，有研究开发了基于突变特征预测多发性骨髓瘤的预后模型，

通过评估SBSs和SVs将骨髓瘤分成7个亚组并可识别预后最差的患者

业组［34］。在食管癌中通过对突变特征的聚类分析发现，具有APOBEC

突变特征的患者预后最差［35］。具有BER缺陷突变特征的食管癌同样预

后欠佳［36］。本课题组