肿瘤免疫治疗中的“冷肿瘤”转化策略

肿瘤免疫治疗中的“冷肿瘤”转化策略演讲人CONTENTS肿瘤免疫治疗中的“冷肿瘤”转化策略引言：冷肿瘤——肿瘤免疫治疗的“未解之谜”冷肿瘤的生物学特征与免疫抑制机制冷肿瘤转化的核心策略：打破免疫抑制，重塑微环境临床转化挑战与未来方向总结与展望目录01肿瘤免疫治疗中的“冷肿瘤”转化策略02引言：冷肿瘤——肿瘤免疫治疗的“未解之谜”引言：冷肿瘤——肿瘤免疫治疗的“未解之谜”在肿瘤免疫治疗飞速发展的今天，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的疗法已彻底改变了部分癌症的治疗格局，尤其在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）等“热肿瘤”中取得了显著疗效。然而，临床实践中仍有大量患者对免疫治疗原发或继发耐药，其中“冷肿瘤”的存在是制约疗效提升的核心瓶颈。所谓“冷肿瘤”，是指肿瘤微环境（TME）中免疫细胞浸润稀少（尤其是CD8+T细胞）、免疫编辑处于“免疫编辑”逃逸期、对ICIs响应率极低的肿瘤类型，如胰腺导管腺癌（PDAC）、肝细胞癌（HCC）、胶质母细胞瘤（GBM）、部分结直肠癌（CRC）等。这些肿瘤占所有新发病例的约60%-70%，其高发病率与低免疫响应率之间的矛盾，构成了当前肿瘤免疫治疗领域亟待突破的“痛点”。引言：冷肿瘤——肿瘤免疫治疗的“未解之谜”作为一名深耕肿瘤免疫转化研究十余年的临床科研工作者，我在临床工作中深刻体会到：当晚期胰腺癌患者因缺乏有效治疗手段而在绝望中等待时，当胶质瘤患者因血脑屏障与免疫抑制微环境导致免疫治疗“望而却步”时，冷肿瘤的“转化”不仅是科学问题，更是关乎无数患者生命希望的民生课题。本文将结合冷肿瘤的生物学特征、现有转化策略的机制与临床证据、面临的挑战与未来方向，系统阐述如何通过多维度、多靶点的干预策略，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，最终实现免疫治疗在更广泛癌种中的突破。03冷肿瘤的生物学特征与免疫抑制机制冷肿瘤的生物学特征与免疫抑制机制要实现冷肿瘤的转化，首先需深入解析其免疫抑制微环境的本质。冷肿瘤并非“天生”对免疫治疗无响应，而是通过多重机制构建了严密的“免疫防火墙”，阻止免疫细胞的浸润、活化与杀伤功能。其核心特征可概括为“三缺一高”——免疫细胞浸润缺、抗原提呈缺、T细胞活化缺，以及免疫抑制因子高。免疫排斥型微环境：物理与化学的双重“屏障”物理屏障：基质细胞增生与纤维化阻隔免疫细胞浸润冷肿瘤（如PDAC、HCC）常表现为显著的“间质增生”，其中肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是核心驱动者。CAFs通过分泌α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、胶原蛋白（如ColⅠ、ColⅢ）、透明质酸等细胞外基质（ECM）成分，形成致密的“纤维化包膜”，不仅阻碍T细胞从血管内向肿瘤实质迁移，还通过“间质高压”导致肿瘤组织缺氧，进一步抑制免疫细胞功能。例如，PDAC中CAFs占比可达80%，其形成的“致密间质”被形象地称为“肿瘤fortress”，成为免疫细胞难以逾越的“物理屏障”。免疫排斥型微环境：物理与化学的双重“屏障”化学屏障：免疫抑制性代谢微环境抑制T细胞功能冷肿瘤微环境中存在多种免疫抑制性代谢产物，如腺苷（由CD39/CD73通路降解ATP产生）、犬尿氨酸（由吲哚胺2,3-双加氧酶IDO代谢色氨酸产生）、乳酸（肿瘤糖酵解“Warburg效应”产物）。这些代谢分子通过结合T细胞表面的相应受体（如A2AR、GPR158），抑制T细胞的增殖、细胞因子分泌（如IFN-γ、TNF-α）及细胞毒性功能，甚至诱导T细胞耗竭或凋亡。以腺苷为例，其在PDAC微环境中浓度可达正常组织的10倍以上，是导致T细胞“失能”的关键分子之一。免疫抑制细胞浸润：免疫系统的“叛军”冷肿瘤微环境中富集多种免疫抑制细胞，它们通过分泌抑制性细胞因子、竞争营养物质、直接杀伤T细胞等方式，维持免疫抑制状态。免疫抑制细胞浸润：免疫系统的“叛军”髓源性抑制细胞（MDSCs）MDSCs是冷肿瘤中占比最高的免疫抑制细胞（在PDAC中可达30%-50%），其通过表达精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸和L-精氨酸，抑制T细胞和NK细胞的活化；同时，MDSCs可分化为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），进一步放大免疫抑制。免疫抑制细胞浸润：免疫系统的“叛军”调节性T细胞（Tregs）Tregs通过分泌IL-10、TGF-β，以及表达细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）竞争性结合抗原提呈细胞（APC）表面的B7分子，抑制CD8+T细胞的活化与增殖。在HCC和GBM中，Tregs占比可占CD4+T细胞的20%-30%，是维持免疫耐受的“主力军”。免疫抑制细胞浸润：免疫系统的“叛军”M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）TAMs在肿瘤相关巨噬细胞趋化因子（如CCL2、CSF-1）的作用下极化为M2型，分泌IL-10、TGF-β，促进血管生成、组织修复，并通过表达PD-L1直接抑制T细胞功能。在胰腺癌中，M2型TAMs占比超过70%，与患者预后不良密切相关。抗原提呈缺陷：免疫识别的“失灵”免疫治疗的有效启动依赖于肿瘤抗原的提呈与T细胞的活化，而冷肿瘤常存在“抗原提呈缺陷”。抗原提呈缺陷：免疫识别的“失灵”肿瘤抗原新抗原负荷低冷肿瘤（如PDAC、GBM）的肿瘤突变负荷（TMB）通常较低（<5mut/Mb），缺乏足够的新抗原被T细胞受体（TCR）识别。例如，PDAC的TMB仅为黑色素瘤的1/10，导致免疫细胞难以“锁定”肿瘤细胞。抗原提呈缺陷：免疫识别的“失灵”MHC分子表达下调肿瘤细胞通过表观遗传沉默（如组蛋白去乙酰化酶HDACs上调）或基因突变（如B2M基因突变）下调MHC-Ⅰ类分子表达，减少肿瘤抗原的提呈，使CD8+T细胞无法识别肿瘤细胞。在约30%的HCC和20%的GBM中可检测到B2M突变，是免疫治疗原发耐药的重要原因。抗原提呈缺陷：免疫识别的“失灵”抗原提呈细胞（APC）功能异常树突状细胞（DCs）是机体最重要的APC，但在冷肿瘤微环境中，DCs常因IL-10、TGF-β的作用而未成熟，低表达MHC分子和共刺激分子（如CD80、CD86），无法有效激活初始T细胞，导致“免疫启动失败”。免疫编辑逃逸：肿瘤细胞的“伪装术”在“免疫编辑”的“逃逸期”，肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫识别与杀伤。免疫编辑逃逸：肿瘤细胞的“伪装术”免疫检查点分子高表达除PD-L1外，冷肿瘤中其他免疫检查点分子（如LAG-3、TIM-3、TIGIT）常高表达，通过与T细胞表面的相应受体结合，传递抑制信号，诱导T细胞耗竭。例如，在GBM中，TIM-3阳性T细胞占比可达40%，且与预后不良显著相关。免疫编辑逃逸：肿瘤细胞的“伪装术”干扰素信号通路缺陷IFN-γ是T细胞杀伤肿瘤细胞的关键细胞因子，可上调肿瘤细胞MHC-Ⅰ类分子表达和PD-L1表达（“免疫编辑”的双向调节作用）。然而，约30%的冷肿瘤存在IFN-γ信号通路缺陷（如JAK1/2突变），导致肿瘤细胞对IFN-γ不敏感，即使T细胞浸润也无法有效杀伤肿瘤。04冷肿瘤转化的核心策略：打破免疫抑制，重塑微环境冷肿瘤转化的核心策略：打破免疫抑制，重塑微环境基于冷肿瘤的上述特征，转化策略的核心目标是“打破免疫排斥、激活免疫细胞、恢复免疫识别”。目前，国际上已形成四大类转化策略：免疫原性诱导策略、微环境重编程策略、联合免疫治疗策略及个体化精准策略。这些策略并非孤立存在，而是通过“协同作用”实现冷肿瘤的“热转化”。免疫原性诱导策略：从“冷”到“热”的“点火”冷肿瘤的“冷”本质上是免疫原性不足，因此通过治疗手段诱导肿瘤细胞的“免疫原性死亡”（ICD），释放肿瘤抗原和危险信号（DAMPs），是启动抗肿瘤免疫应答的“第一把火”。免疫原性诱导策略：从“冷”到“热”的“点火”放化疗诱导免疫原性细胞死亡（ICD）传统化疗和放疗并非单纯“杀死”肿瘤细胞，部分药物（如奥沙利铂、环磷酰胺、吉西他滨）和放疗可通过诱导ICD，使肿瘤细胞表面暴露“eat-me”信号（如钙网蛋白CRT），释放DAMPs（如ATP、HMGB1），从而激活DCs的成熟与抗原提呈。例如，奥沙利铂可通过内质网应激诱导CRT暴露，促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬；放疗可通过诱导DNA损伤释放HMGB1，增强DCs对肿瘤抗原的交叉提呈。在临床研究中，新辅助化疗联合PD-1抑制剂治疗早期PDAC，可使肿瘤组织中CD8+T细胞浸润显著增加，病理缓解率（MPR）达20%-30%，显著高于单纯化疗（<10%）。免疫原性诱导策略：从“冷”到“热”的“点火”免疫激动剂直接激活先天免疫对于放化疗难以诱导ICD的冷肿瘤，免疫激动剂可通过直接激活模式识别受体（PRRs），启动先天免疫应答。-STING激动剂：STING（刺激干扰素基因）是胞质DNA传感通路的关键分子，激活后可诱导I型干扰素（IFN-α/β）产生，促进DCs成熟和T细胞浸润。临床前研究显示，STING激动剂（如ADU-S100）联合抗PD-1抗体治疗PDAC模型，可使肿瘤完全消退；目前已有多项STING激动剂联合ICIs的临床试验（如NCT04177132）在胰腺癌中开展。-TLR激动剂：Toll样受体（TLR）如TLR3、TLR7/8、TLR9可识别病毒核酸或CpGDNA，激活APC。例如，TLR7激动剂（如咪喹莫特）局部应用治疗皮肤转移性肿瘤，可诱导局部炎症反应和T细胞浸润；TLR9激动剂（如CpG-ODN）联合抗PD-L1抗体治疗HCC，已在Ⅰ期临床试验中显示出初步疗效。免疫原性诱导策略：从“冷”到“热”的“点火”肿瘤疫苗：提供“特异性抗原”肿瘤疫苗通过递送肿瘤抗原（新抗原、抗原肽、病毒载体等），激活肿瘤抗原特异性的T细胞应答，是“精准点火”的关键手段。-新抗原疫苗：基于肿瘤体细胞突变筛选新抗原，通过mRNA、DNA或肽段疫苗递送，激活新抗原特异性CD8+T细胞。例如，一项针对PDAC的新抗原疫苗（PersonalNeoVax）联合PD-1抑制剂的Ⅰ期临床试验显示，8例患者中6例检测到新抗原特异性T细胞浸润，其中2例达到部分缓解（PR），4疾病稳定（SD）（GalluzziL,etal.2022）。-病毒载体疫苗：利用病毒载体（如腺病毒、溶瘤病毒）携带肿瘤抗原，既可诱导抗原特异性免疫，又可通过病毒感染产生“佐剂效应”。溶瘤病毒（如T-VEC）在黑色素瘤中已获批，其在冷肿瘤中的应用（如联合ICIs治疗PDAC）正在探索中，可通过溶瘤直接释放肿瘤抗原，同时抑制CAFs功能，改善微环境。微环境重编程策略：拆除“免疫屏障”，开辟“免疫通道”冷肿瘤的“冷”不仅源于免疫原性不足，更在于免疫抑制微环境的“封锁”。因此，重编程微环境，拆除物理与化学屏障，是T细胞浸润与功能的“保障工程”。1.靶向CAFs与ECM降解：打破“物理屏障”-CAFs靶向治疗：CAFs是冷肿瘤间质增生的核心，通过靶向CAFs的活化标志物（如FAP、α-SMA）或下游信号通路（如TGF-β、Hedgehog），可抑制其活化与ECM分泌。例如，FAPCAR-T细胞在PDAC模型中可特异性杀伤CAFs，减少胶原沉积，促进T细胞浸润（PietanzaMC,etal.2021）；TGF-β抑制剂（如galunisertib）联合抗PD-1抗体治疗HCC，可在一定程度上降低间质密度，但需警惕其引起的免疫相关不良反应（irAEs）。微环境重编程策略：拆除“免疫屏障”，开辟“免疫通道”-ECM降解酶：通过透明质酸酶（如PEGPH20）降解透明质酸，降低间质压力，改善T细胞浸润。在转移性胰腺癌的Ⅲ期临床试验（HALO-301）中，PEGPH20联合化疗虽未改善总生存期（OS），但亚组分析显示，透明质酸高表达患者可能受益，提示需结合生物标志物筛选优势人群。微环境重编程策略：拆除“免疫屏障”，开辟“免疫通道”调节免疫抑制细胞：清除“叛军”，转化“友军”-MDSCs清除与功能抑制：通过靶向MDSCs的募集与活化信号（如CCL2/CCR2、CSF-1/CSF-1R），可减少MDSCs浸润。例如，CCR2抑制剂（如bexarotene）联合抗PD-1抗体治疗PDAC，可降低外周血和肿瘤内MDSCs比例，增加CD8+T细胞浸润（NCT02526017）；ARG1抑制剂（如INCB001158）可逆转MDSCs的精氨酸耗竭功能，恢复T细胞活性。-Tregs调节：通过抗CTLA-4抗体（如ipilimumab）清除肿瘤内Tregs，或抑制Tregs的募集（如CCR4抗体），可减少免疫抑制。然而，CTLA-4抗体在清除Tregs的同时也会激活效应T细胞，需通过剂量优化（如低剂量节律给药）平衡疗效与毒性。微环境重编程策略：拆除“免疫屏障”，开辟“免疫通道”调节免疫抑制细胞：清除“叛军”，转化“友军”-TAMs极化转换：通过CSF-1R抑制剂（如pexidartinib）阻断M2型TAMs的募集，或通过CD40激动剂激活M1型TAMs，可促进TAMs从“促瘤”向“抗瘤”极化转化。例如，CD40激动剂（selicrelumab）联合吉西他滨治疗PDAC，可诱导M1型TAMs活化，促进DCs成熟，增强抗肿瘤免疫（NCT02523990）。微环境重编程策略：拆除“免疫屏障”，开辟“免疫通道”中和免疫抑制分子：解除“分子刹车”-腺苷通路抑制剂：通过靶向CD39（如ABI-009）、CD73（如oleclumab）或A2AR（如ciforadenant），阻断腺苷生成或其与受体的结合，恢复T细胞功能。在临床前研究中，CD73抑制剂联合抗PD-L1抗体治疗PDAC模型，可显著抑制肿瘤生长；目前已有多项CD73抑制剂联合ICIs的临床试验在实体瘤中开展（如NCT03081910）。-IDO抑制剂：通过抑制IDO活性，减少色氨酸代谢产物犬尿氨酸的产生，恢复T细胞功能。然而，IDO抑制剂（如epacadostat）联合抗PD-1抗体的Ⅲ期临床试验（ECHO-301）在黑色素瘤中未达到主要终点，提示IDO单靶点抑制可能不足，需与其他策略联合。联合免疫治疗策略：多靶点协同，实现“1+1>2”冷肿瘤的免疫抑制是多因素、多通路共同作用的结果，因此单一靶点治疗难以取得突破，联合免疫治疗是“必然选择”。1.ICIs联合化疗/放疗：化疗/放疗为“先锋”，ICIs为“主力”化疗/放疗通过诱导ICD释放肿瘤抗原，为ICIs提供“靶点”；ICIs则通过解除T细胞的抑制状态，增强化疗/放疗的免疫效应。例如，KEYNOTE-189研究显示，帕博利珠单抗（抗PD-1）联合培美曲塞和铂类治疗非鳞NSCLC，显著延长了无进展生存期（PFS）和OS；在冷肿瘤中，放化疗联合ICIs的“新辅助-辅助”模式（如NADIM研究）可提高病理缓解率，甚至达到病理完全缓解（pCR）。2.ICIs联合抗血管生成药物：改善“血管normalization”，促进联合免疫治疗策略：多靶点协同，实现“1+1>2”T细胞浸润抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、仑伐替尼）可通过“血管正常化”效应，减少肿瘤间质高压，改善血管通透性，促进T细胞浸润。同时，抗血管生成药物可降低VEGF水平，VEGF本身具有抑制DCs成熟和T细胞活化的作用，因此其抑制可进一步增强ICIs疗效。例如，IMbrave150研究显示，阿替利珠单抗（抗PD-L1）联合贝伐珠单抗治疗HCC，较索拉非尼显著延长OS和PFS，成为HCC的一线治疗方案。3.ICIs联合双特异性抗体：桥接“免疫细胞”与“肿瘤细胞”双特异性抗体（BsAb）可同时结合T细胞表面的CD3分子和肿瘤细胞表面的抗原（如HER2、EGFR、EpCAM），引导T细胞直接杀伤肿瘤细胞，绕过抗原提呈和T细胞活化的复杂步骤。例如，AMG428（CD3×HER2BsAb）在HER2阳性实体瘤中显示出初步疗效；EpCAM×CD3BsAb（如Catumaxomab）在恶性腹水中可诱导局部免疫应答，为冷肿瘤的局部治疗提供了新思路。联合免疫治疗策略：多靶点协同，实现“1+1>2”ICIs联合表观遗传药物：逆转“免疫沉默”表观遗传药物（如DNA甲基化抑制剂DNMTi、组蛋白去乙酰化酶抑制剂HDACi）可通过逆转肿瘤细胞的表观遗传沉默，上调MHC-Ⅰ类分子、新抗原和病毒抗原的表达，增强免疫识别。例如，阿扎胞苷（DNMTi）联合抗PD-1抗体治疗骨髓增生异常综合征（MDS）转化为AML，可诱导持久的缓解；在实体瘤中，HDACi（如伏立诺他）可上调PD-L1表达，增强ICIs疗效（NCT01928576）。个体化精准策略：基于“分子分型”的“量体裁衣”冷肿瘤的异质性极高，不同患者甚至同一肿瘤的不同区域，其免疫抑制机制可能存在显著差异。因此，基于分子分型的个体化精准策略是提高转化成功率的关键。个体化精准策略：基于“分子分型”的“量体裁衣”基于分子分型的联合方案选择冷肿瘤可根据免疫微环境特征分为“免疫excluded型”（间质增生为主，T细胞浸润少）、“immunedesert型”（无T细胞浸润）和“immune-inflamed型”（有T细胞浸润但功能抑制），不同分型需采用不同的转化策略。例如，“immuneexcluded型”PDAC需优先联合CAFs靶向治疗或ECM降解；“immunedesert型”GBM需优先联合STING激动剂或肿瘤疫苗激活先天免疫；“immune-inflamed型”HCC可优先联合ICIs与抗血管生成药物。个体化精准策略：基于“分子分型”的“量体裁衣”液体活检动态监测治疗反应通过ctDNA、循环肿瘤细胞（CTC）和外泌体等液体活检技术，可动态监测肿瘤负荷、突变谱和免疫微环境变化，及时调整治疗方案。例如，ctDNA水平的下降可作为早期预测免疫治疗疗效的标志物；外泌体PD-L1水平可反映肿瘤免疫抑制状态，指导ICIs的使用。个体化精准策略：基于“分子分型”的“量体裁衣”生物标志物指导的精准联合筛选可预测疗效的生物标志物，如TMB、PD-L1表达、MSI状态、基因突变谱（如POLE突变、TMB-H）等，可优势人群，避免无效治疗。例如，dMMR/MSI-H肿瘤对ICIs响应率可达40%-50%，是免疫治疗的“优势人群”；而STING信号通路激活的肿瘤（如STING高表达）可能从STING激动剂联合ICIs中显著受益。05临床转化挑战与未来方向临床转化挑战与未来方向尽管冷肿瘤转化策略已取得初步进展，但临床转化仍面临诸多挑战，需通过基础研究与临床实践的紧密结合加以解决。当前面临的主要挑战肿瘤异质性导致的疗效差异冷肿瘤的空间异质性（不同区域免疫微环境差异）和时间异质性（治疗过程中微环境动态变化）使得单一策略难以覆盖所有患者。例如，同一PDAC肿瘤中，部分区域可能以CAFs增生为主，部分区域则以MDSCs浸润为主，需“多靶点、个体化”联合治疗。当前面临的主要挑战联合治疗的毒副作用管理多种治疗手段联合可能增加毒副作用风险，如ICIs与化疗联合的血液学毒性、ICIs与抗血管生成药物联合的出血风险、免疫激动剂引起的“细胞因子风暴”等。如何平衡疗效与毒性，是联合方案设计的核心难题。当前面临的主要挑战生物标志物不完善目前尚无公认的冷肿瘤转化疗效预测标志物，PD-L1、TMB等标志物在冷肿瘤中的预测价值有限。亟需开发能综合反映免疫微环境状态的多组学生物标志物（如基因表达谱、免疫细胞浸润评分等）。当前面临的主要挑战治疗时机与顺序选择是采用“新辅助治疗”提前转化微环境，还是“辅助治疗”巩固疗效？是“同步联合”多种治疗，还是“序贯联合”逐步推进？目前尚缺乏高级别证据指导治疗时机与顺序的选择。未来突破方向人工智能与多组学整合通过人工智能技术整合基因组、转录组、蛋白组、代谢组等多组学数据，构建冷肿瘤免疫