肿瘤免疫编辑的动态调控网络解析

肿瘤免疫编辑的动态调控网络解析演讲人目录1.肿瘤免疫编辑的动态调控网络解析2.肿瘤免疫编辑的动态过程：从免疫清除到免疫逃逸的三重奏3.基于网络解析的免疫治疗策略：从“单一靶点”到“网络重塑”4.总结与展望：动态调控网络引领肿瘤免疫治疗新范式01肿瘤免疫编辑的动态调控网络解析肿瘤免疫编辑的动态调控网络解析在肿瘤免疫治疗领域深耕十余载，我始终认为，肿瘤与免疫系统的相互作用是自然界最精妙的“军备竞赛”之一。而肿瘤免疫编辑（cancerimmunoediting）理论的提出，不仅揭示了这场竞赛的动态本质，更为我们理解肿瘤免疫逃逸机制、开发精准免疫治疗策略提供了核心框架。这一理论将肿瘤发生发展视为免疫系统与肿瘤细胞相互塑造的过程，涵盖“消除（elimination）、平衡（equilibrium）、逃逸（escape）”三个连续阶段，其背后是复杂调控网络的动态博弈。本文将从动态过程、核心组分、失衡机制及治疗启示四个维度，系统解析肿瘤免疫编辑的动态调控网络，力求呈现这一领域的前沿进展与深度思考。02肿瘤免疫编辑的动态过程：从免疫清除到免疫逃逸的三重奏肿瘤免疫编辑的动态过程：从免疫清除到免疫逃逸的三重奏肿瘤免疫编辑并非静态的“免疫监视失败”，而是免疫细胞与肿瘤细胞在时间与空间上持续互动的动态过程。这一过程如同一场“拉锯战”，双方通过“压力-适应-再适应”的循环，最终决定肿瘤的转归。深入理解这一动态过程，是解析调控网络的基础。1消除阶段：免疫系统的“闪电战”肿瘤免疫编辑的起点是消除阶段，即免疫系统对新生肿瘤细胞的识别与清除。这一阶段可视为免疫系统的“先天优势期”，其核心机制在于免疫细胞对肿瘤相关抗原（tumor-associatedantigens,TAAs）和肿瘤特异性抗原（tumor-specificantigens,TSAs）的快速应答。从免疫识别角度看，肿瘤细胞在恶性转化过程中，因基因突变（如点突变、基因重排、插入缺失）产生的新生抗原（neoantigens），或异常表达的癌-睾丸抗原、过表达抗原等，可被抗原呈递细胞（antigen-presentingcells,APCs）如树突状细胞（dendriticcells,DCs）捕获。DCs通过MHC分子呈递抗原肽，初始T细胞（naïveTcells）在共刺激信号（如CD28-B7）作用下被激活，1消除阶段：免疫系统的“闪电战”分化为细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxicTlymphocytes,CTLs）。CTLs通过识别肿瘤细胞表面MHCI-抗原肽复合物，释放穿孔素、颗粒酶，或通过Fas/FasL通路诱导肿瘤细胞凋亡。与此同时，自然杀伤细胞（naturalkillercells,NK细胞）通过“丢失自我识别”（missingself）机制（即肿瘤细胞MHCI分子下调）和“诱导自我识别”（inducedself）机制（即肿瘤细胞stressligands如MICA/B上调）直接杀伤肿瘤细胞。在我的临床实践中，早期肺癌患者术后肿瘤组织中CD8+T细胞浸润密度与无病生存期显著正相关的现象，正是消除阶段免疫清除作用的直接体现。通过单细胞测序技术，我们在这类患者的外周血和肿瘤组织中均检测到大量针对新生抗原的特异性CTLs，其TCR克隆扩增程度与肿瘤负荷呈负相关。这表明，消除阶段的免疫应答强度，直接决定了肿瘤能否被“扼杀在摇篮中”。2平衡阶段：免疫压力下的“拉锯战”当肿瘤细胞逃过消除阶段的“闪电战”，免疫编辑进入平衡阶段——免疫系统与肿瘤细胞形成动态“均势”。这一阶段是免疫编辑理论中最具“戏剧性”的阶段：免疫系统持续施加免疫压力，迫使肿瘤细胞发生免疫逃逸突变；而肿瘤细胞则通过变异、选择，逐步适应免疫压力，形成“免疫编辑耐受克隆”。平衡阶段的持续时间从数月到数年不等，其核心特征是肿瘤异质性（tumorheterogeneity）的显著增加。在免疫压力下，肿瘤细胞群体中原本低频的、具有免疫逃逸表型的克隆（如MHCI分子下调、抗原呈递缺陷、免疫检查点分子高表达）被选择性扩增，而免疫原性强的克隆则被清除。这一过程被称为“免疫编辑选择（immunoeditingselection）”。例如，在小鼠黑色素瘤模型中，经IFN-γ处理后，肿瘤细胞群体中会出现IFN-γ受体1（IFNGR1）或抗原呈递相关分子（如TAP1、B2M）突变的亚克隆，这些亚克隆可抵抗CTLs的杀伤，并在免疫压力下逐渐占据主导地位。2平衡阶段：免疫压力下的“拉锯战”人类肿瘤中同样存在平衡阶段的证据。我们对10例癌前病变（如结肠腺瘤、乳腺导管原位癌）患者的连续活检样本进行追踪，发现随着病变进展，肿瘤组织中MHCI分子表达率逐渐降低，而免疫抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）水平持续升高。这一现象提示，平衡阶段是肿瘤从“良性”向“恶性”转化的关键窗口期，此时干预可能打破“均势”，延缓甚至逆转肿瘤进展。3逃逸阶段：免疫失能后的“失控期”平衡阶段的“均势”终将被打破，当肿瘤细胞积累足够多的免疫逃逸变异，免疫编辑进入逃逸阶段——肿瘤细胞完全逃避免疫监视，形成临床可检测的肿瘤。逃逸阶段的标志是免疫编辑“终末表型”的建立，即肿瘤细胞通过多种机制抑制或逃避免疫应答，实现“免疫特权”。逃逸机制的多样性是这一阶段的核心特征。例如，在黑色素瘤中，约40%的患者肿瘤细胞通过PD-L1上调与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞活化；在卵巢癌中，肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatedmacrophages,TAMs）通过分泌IL-10和TGF-β，诱导调节性T细胞（regulatoryTcells,Tregs）扩增，形成免疫抑制微环境；在胰腺导管腺癌中，癌症相关成纤维细胞（cancer-associatedfibroblasts,CAFs）分泌大量细胞外基质（extracellularmatrix,ECM），形成物理屏障，阻碍CTLs浸润肿瘤巢。3逃逸阶段：免疫失能后的“失控期”更值得关注的是，逃逸阶段的肿瘤并非“静止不变”，而是会随着免疫治疗的压力（如PD-1抑制剂使用）进一步发生动态演化。我们团队对一例接受PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者进行全程监测，发现治疗初期肿瘤缩小（部分缓解），6个月后疾病进展；对进展期肿瘤进行活检发现，肿瘤细胞中JAK1/2基因突变导致IFN-γ信号通路缺陷，同时PD-L1表达显著降低——这一“适应性逃逸”现象，正是动态调控网络在治疗压力下的直接体现。2动态调控网络的核心组分：免疫-肿瘤-微环境的“三角博弈”肿瘤免疫编辑的动态过程，本质上是免疫细胞、肿瘤细胞、肿瘤微环境（tumormicroenvironment,TME）三大组分通过分子、细胞、代谢等多层面相互作用形成的复杂网络。解析这一网络的核心组分及其互作机制，是理解免疫编辑动态本质的关键。1免疫细胞网络：免疫应答的“执行者”免疫细胞是肿瘤免疫编辑的“主力军”，不同免疫细胞亚群通过协同或拮抗作用，共同调控免疫应答的强度与方向。1免疫细胞网络：免疫应答的“执行者”1.1T细胞：免疫应答的“核心指挥官”T细胞是适应性免疫应答的核心，其中CD8+CTLs直接杀伤肿瘤细胞，CD4+辅助性T细胞（Th1、Th2、Th17、Tfh等）通过分泌细胞因子调控免疫应答极化。在消除阶段，Th1细胞分泌的IFN-γ和TNF-α可激活CTLs和巨噬细胞，增强抗肿瘤效应；而在逃逸阶段，肿瘤微环境中的Tregs通过分泌IL-10和TGF-β，或通过CTLA-4与APCs表面的B7分子结合，抑制CD8+T细胞活化。值得注意的是，T细胞的命运并非“一成不变”——在TGF-β和IL-6作用下，初始CD4+T细胞可分化为Th17细胞，其分泌的IL-17在早期可促进炎症浸润、抗肿瘤免疫，但在晚期则通过促进血管生成和免疫抑制，促进肿瘤进展。这种“双面性”正是动态调控网络的典型特征。1免疫细胞网络：免疫应答的“执行者”1.2NK细胞：先天免疫的“第一道防线”NK细胞无需预先致敏即可直接杀伤肿瘤细胞，其活性受“激活信号”与“抑制信号”的平衡调控。肿瘤细胞表面MHCI分子是NK细胞的抑制性配体（如KIRs、NKG2A识别的HLA-E、HLA-G），而应激分子（如MICA/B、ULBP1-6）则是激活性配体（如NKG2D识别）。在消除阶段，肿瘤细胞MHCI分子表达尚未完全下调，NK细胞通过“激活信号主导”发挥杀伤作用；而在逃逸阶段，肿瘤细胞通过高表达MHCI分子和可溶性MICA/B（竞争性结合NKG2D），抑制NK细胞活性。1免疫细胞网络：免疫应答的“执行者”1.3髓系细胞：免疫微环境的“调节器”髓系细胞包括巨噬细胞、树突状细胞、髓源性抑制细胞（myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs）等，是肿瘤微环境中数量最多、功能最复杂的免疫细胞群。TAMs是巨噬细胞在肿瘤微环境中的主要亚型，根据极化状态分为M1型（抗肿瘤，分泌IL-12、TNF-α）和M2型（促肿瘤，分泌IL-10、TGF-β）。在消除阶段，TAMs以M1型为主，促进CTLs浸润和肿瘤细胞杀伤；而在逃逸阶段，肿瘤细胞分泌的CSF-1、CCL2等因子诱导TAMs极化为M2型，通过分泌VEGF促进血管生成，分泌EGF促进肿瘤侵袭。MDSCs则是另一类关键免疫抑制细胞，其通过精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗微环境中的精氨酸和L-精氨酸，抑制T细胞增殖；通过分泌IL-10诱导Tregs扩增，形成“免疫抑制闭环”。2肿瘤细胞网络：免疫逃逸的“变异引擎”肿瘤细胞并非被动接受免疫编辑，而是通过“主动变异”和“被动适应”动态调控免疫微环境，其核心机制涉及抗原呈递、免疫检查点、代谢重编程等多个层面。2肿瘤细胞网络：免疫逃逸的“变异引擎”2.1抗原呈递网络的“动态调变”肿瘤细胞抗原呈递能力的改变是免疫逃逸的关键。MHCI分子是CTLs识别肿瘤抗原的“分子桥梁”，其表达受MHCI类链相关蛋白（MHCclassIchain-relatedproteins,MICs）和抗原处理相关转运蛋白（antigenprocessingmachinery,APM）调控。在免疫压力下，肿瘤细胞常通过表观遗传沉默（如MHCI基因启动子甲基化）、突变（如B2M基因失活）或转录抑制（如STAT1信号通路缺陷）下调MHCI分子表达，逃避CTLs识别。与此同时，肿瘤细胞可通过“抗原调变（antigenmodulation）”下调抗原表达（如黑色素瘤中的MART-1抗原），或通过“抗原丢失变异（antigenlossvariants）”产生不表达特定抗原的亚克隆，导致免疫逃逸。2肿瘤细胞网络：免疫逃逸的“变异引擎”2.2免疫检查点分子的“持续激活”免疫检查点是维持免疫稳态的“分子刹车”，但在肿瘤微环境中，其过度表达则导致免疫抑制。PD-L1（CD274）是肿瘤细胞最重要的免疫检查点分子之一，其表达受IFN-γ/JAK/STAT信号通路调控——在消除阶段，IFN-γ诱导肿瘤细胞PD-L1表达，形成“负反馈环路”防止过度免疫损伤；而在逃逸阶段，肿瘤细胞通过基因扩增（如9p24.1区域PD-L1/PD-L2/PDCD1LG2基因共扩增）或转录激活（如EGFR、ALK信号通路激活PD-L1转录），导致PD-L1持续高表达，抑制T细胞功能。此外，CTLA-4在Tregs表面高表达，通过与APCs表面的B7分子结合，阻断CD28介导的共刺激信号，抑制CD8+T细胞活化。2肿瘤细胞网络：免疫逃逸的“变异引擎”2.3代谢重编程的“免疫掠夺”肿瘤细胞的代谢重编程不仅满足自身增殖需求，更通过“代谢掠夺”抑制免疫细胞功能。Warburg效应（有氧糖酵解）是肿瘤细胞最显著的代谢特征，其大量消耗葡萄糖，导致微环境中葡萄糖浓度降低，抑制T细胞的糖酵解（T细胞活化依赖糖酵解供能）。同时，肿瘤细胞通过高表达乳酸转运体MCT4，将乳酸分泌到微环境中，导致局部酸化——酸化环境不仅抑制CTLs的增殖和杀伤功能，还可诱导巨噬细胞极化为M2型。此外，色氨酸代谢通路也参与免疫调控：肿瘤细胞高表达吲胺2,3-双加氧酶（IDO），将色氨酸代谢为犬尿氨酸，抑制T细胞增殖，诱导Tregs扩增。3肿瘤微环境网络：免疫互作的“生态位”肿瘤微环境是肿瘤细胞与免疫细胞相互作用的“舞台”，其包含细胞外基质（ECM）、血管系统、神经纤维等多种非细胞组分，通过物理、化学、生物信号调控免疫编辑进程。3肿瘤微环境网络：免疫互作的“生态位”3.1细胞外基质的“物理屏障”ECM是肿瘤微环境的“骨架成分”，主要由胶原蛋白、纤维连接蛋白、透明质酸等构成。在消除阶段，ECM结构疏松，免疫细胞易于浸润；而在逃逸阶段，CAFs被肿瘤细胞激活（通过TGF-β、PDGF信号），分泌大量ECM成分，形成“致密纤维化间质”。这种物理屏障一方面阻碍CTLs浸润肿瘤巢，另一方面通过整合素（如αvβ3、αvβ5）信号传导，激活肿瘤细胞存活通路（如FAK/Src通路），促进肿瘤侵袭。3肿瘤微环境网络：免疫互作的“生态位”3.2血管系统的“营养通道”肿瘤血管是肿瘤生长和转移的“生命线”，其异常结构（如血管扭曲、基底膜不完整）导致微环境缺氧、酸中毒，进一步促进免疫抑制。在消除阶段，正常血管结构允许免疫细胞高效浸润；而在逃逸阶段，肿瘤细胞分泌的VEGF诱导血管生成，但新生血管结构异常，淋巴细胞黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1）表达降低，导致免疫细胞“渗出障碍”。此外，缺氧诱导因子（HIF-1α）在缺氧条件下激活，上调PD-L1表达，抑制T细胞功能，形成“缺氧-免疫抑制”正反馈环路。3肿瘤微环境网络：免疫互作的“生态位”3.3神经内分泌网络的“双向调控”肿瘤微环境中存在丰富的神经纤维和内分泌激素，通过神经-内分泌-免疫轴调控免疫编辑。交感神经末梢释放的去甲肾上腺素可通过β2肾上腺素受体（β2-AR）激活MDSCs，促进其分泌IL-10；副交感神经释放的乙酰胆碱则通过α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7-nAChR）抑制巨噬细胞M1极化。此外，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴分泌的糖皮质激素可诱导Tregs扩增，抑制Th1细胞应答，形成“应激-免疫抑制”调控网络。3网络失衡与肿瘤免疫逃逸：从“协同应答”到“免疫失能”的机制解析肿瘤免疫编辑动态调控网络的失衡，是肿瘤从“免疫控制”走向“免疫逃逸”的核心驱动力。这种失衡并非单一机制作用，而是多组分、多层面互作失调的“级联效应”。深入解析网络失衡的关键节点，可为免疫治疗提供精准靶点。1免疫检查点通路：“分子刹车”的持续踩下免疫检查点通路是网络失衡最核心的节点，其持续激活导致T细胞“耗竭（exhaustion）”。T细胞耗竭是慢性病毒感染和肿瘤中T细胞的dysfunctional状态，表现为表面抑制性受体（如PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3）高表达，细胞因子分泌（如IFN-γ、TNF-α）能力降低，增殖能力减弱，终末耗竭细胞（如CD8+T细胞中表达TOX、TCF1的细胞亚群）失去抗肿瘤功能。在黑色素瘤中，PD-1+CD8+T细胞的比例与肿瘤负荷正相关，且耗竭T细胞的TCR克隆多样性显著低于效应T细胞，提示耗竭是T细胞在长期免疫压力下的“适应性失能”。通过单细胞RNA测序，我们发现耗竭T细胞中TOX基因高表达，其通过抑制TCF1表达，阻断T细胞干细胞样分化，使T细胞无法重新获得效应功能。这一发现解释了为何PD-1抑制剂仅能部分逆转T细胞耗竭——其可恢复部分效应功能，但难以逆转终末耗竭状态。2免疫抑制性细胞：“免疫抑制军团”的扩张免疫抑制性细胞的富集是网络失衡的另一关键特征。Tregs、MDSCs、M2型TAMs等细胞通过“协同作战”，形成多层次的免疫抑制网络。Tregs是免疫抑制的核心执行者，其通过多种机制抑制免疫应答：①直接接触抑制：通过CTLA-4与APCs表面的B7分子结合，抑制CD28共刺激信号；②分泌抑制性细胞因子：IL-10、TGF-β抑制DCs成熟和T细胞活化；③消耗IL-2：高表达CD25（IL-2受体α链），竞争性结合IL-2，导致效应T细胞“饥饿”。在卵巢癌患者中，肿瘤浸润Tregs/CD8+T细胞比值>1是预后不良的独立预测因素，这一比值升高提示免疫抑制微环境的形成。2免疫抑制性细胞：“免疫抑制军团”的扩张MDSCs则通过“代谢抑制”和“免疫分子分泌”双重机制抑制免疫应答。在胰腺癌中，MDSCs占比可外周血单核细胞的30%以上，其通过ARG1分解精氨酸，导致T细胞细胞周期阻滞；通过iNOS产生NO，抑制T细胞受体（TCR）信号传导；通过分泌前列腺素E2（PGE2）诱导Tregs扩增。MDSCs的扩增与肿瘤负荷呈正相关，而在手术切除肿瘤后，MDSCs比例可显著降低，提示其与肿瘤进展的动态关联。3代谢微环境：“免疫细胞”的能量危机代谢微环境的改变是网络失衡的基础。肿瘤细胞的“代谢掠夺”导致免疫细胞面临“营养匮乏”和“毒性产物积累”的双重压力。葡萄糖是免疫细胞的主要能量来源，肿瘤细胞通过高表达葡萄糖转运体GLUT1，大量摄取葡萄糖，导致微环境中葡萄糖浓度低至0.5mM（正常组织约5mM）。此时，T细胞的糖酵解通路受抑制，mTOR信号激活不足，导致T细胞无法分化为效应细胞，反而向调节性T细胞分化。在临床研究中，我们观察到对PD-1抑制剂响应良好的肺癌患者，肿瘤微环境中葡萄糖浓度显著高于无响应者，且葡萄糖转运体GLUT1在肿瘤细胞中的表达与CD8+T细胞浸润密度呈负相关。3代谢微环境：“免疫细胞”的能量危机乳酸是另一关键代谢抑制物。肿瘤细胞通过MCT4分泌乳酸，导致微环境pH值低至6.5。酸化环境不仅抑制CTLs的穿孔素和颗粒酶B表达，还可诱导巨噬细胞极化为M2型，促进Tregs扩增。此外，乳酸可通过GPR81受体抑制T细胞的环腺苷酸（cAMP）通路，抑制IFN-γ分泌。通过靶向乳酸转运体MCT4（如抑制剂AZD3965），我们成功在小鼠模型中降低了肿瘤乳酸水平，增强了抗肿瘤免疫应答，为联合免疫治疗提供了新思路。4表观遗传调控：“免疫逃逸”的“记忆开关”表观遗传调控是网络失衡的“幕后推手”，其通过DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控基因表达，决定肿瘤细胞的“免疫原性”和“免疫抑制性”。DNA甲基化是表观遗传沉默的主要机制，在肿瘤细胞中，MHCI分子、抗原呈递相关分子（如TAP1、LMP2）的启动子区高甲基化，导致其表达下调，逃避CTLs识别。例如，在胃癌中，约50%的患者存在B2M基因启动子甲基化，其与PD-L1高表达和预后不良显著相关。通过DNA甲基化转移酶抑制剂（如地西他滨），可恢复MHCI分子表达，增强肿瘤细胞对CTLs的敏感性。非编码RNA在免疫调控中发挥重要作用。miR-21是肿瘤中高表达的“致癌miRNA”，其通过靶向PTEN（PI3K/Akt信号通路抑制因子），促进PD-L1表达；同时靶向PDCD4（程序性细胞死亡因子4），抑制T细胞活化。4表观遗传调控：“免疫逃逸”的“记忆开关”在肝癌患者中，血清miR-21水平与肿瘤负荷和免疫抑制程度正相关，其可作为免疫治疗响应的预测标志物。此外，长链非编码RNA（lncRNA）如NEAT1通过促进TAMs极化为M2型，参与免疫逃逸，成为潜在的治疗靶点。03基于网络解析的免疫治疗策略：从“单一靶点”到“网络重塑”基于网络解析的免疫治疗策略：从“单一靶点”到“网络重塑”解析肿瘤免疫编辑动态调控网络的最终目的，是开发更精准、更有效的免疫治疗策略。当前免疫治疗已从“免疫检查点抑制剂单药治疗”进入“联合治疗时代”，其核心逻辑是“靶向网络失衡的关键节点，重塑免疫微环境”。1免疫检查点抑制剂：“解除分子刹车”免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors,ICIs）是当前肿瘤免疫治疗的“基石药物”，通过阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等通路，恢复T细胞功能。PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）等多种肿瘤中取得显著疗效，客观缓解率（ORR）可达20%-40%。然而，仍有部分患者原发耐药或继发耐药，其机制与网络失衡的复杂性密切相关——如T细胞终末耗竭、MDSCs富集、代谢微环境异常等。为克服耐药，临床探索了“CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂”的策略。CTLA-4主要作用于免疫应答的“启动阶段”（抑制T细胞活化），而PD-1作用于“效应阶段”（抑制T细胞功能），二者联合可产生“协同效应”。在晚期黑色素瘤中，伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）联合纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）的ORR可达60%，中位总生存期（OS）超过40个月，显著优于单药治疗。然而，联合治疗也增加了免疫相关不良事件（irAEs）的风险，提示我们需要通过动态监测网络状态，实现“精准联合”。2免疫细胞治疗：“增强免疫应答”的“主动进攻”过继性细胞治疗（adoptivecelltherapy,ACT）是通过体外扩增、激活免疫细胞，回输患者体内以抗肿瘤的治疗策略，包括TILs疗法、TCR-T疗法、CAR-T疗法等。CAR-T细胞疗法是ACT中最具代表性的技术，通过基因修饰技术，将肿瘤抗原特异性受体（CAR）导入T细胞，使其识别肿瘤抗原不受MHC限制。在血液肿瘤中，CD19CAR-T治疗难治性B细胞白血病的完全缓解（CR）率可达80%以上；但在实体瘤中，CAR-T疗效受限，主要原因是“肿瘤微环境抑制”——如T细胞浸润不足、免疫抑制细胞富集、代谢屏障等。为解决这一问题，我们开发了“armoredCAR-T”——即通过基因修饰，使CAR-T细胞分泌IL-12（激活巨噬细胞、抑制Tregs）或表达PD-1抗体（局部阻断PD-1/PD-L1通路），重塑免疫微环境。在胰腺癌小鼠模型中，IL-12armoredCAR-T的肿瘤清除率显著高于传统CAR-T，为实体瘤治疗提供了新思路。3微环境重塑：“打破免疫抑制”的“环境改造”肿瘤微环境重塑是免疫治疗的关键环节，通过靶向CAFs、MDSCs、TAMs等组分，可改善免疫细胞浸润，增强治疗效果。靶向CAFs的策略包括：①抑制CAFs活化：通过TGF-β受体抑制剂（如galunisertib）阻断TGF-β信号，减少ECM分泌；②耗竭活化的CAFs：通过靶向FAP（成纤维细胞激活蛋白）抗体-药物偶联物（ADC），清除CAFs；③重编程CAFs：通过IL-1β抑制剂或视黄酸，将CAFs从“促肿瘤型”转化为“抗肿瘤型”。在胰腺癌模型中，FAPADC联合PD-1抑制剂可显著降低肿瘤纤维化程度，增加CD8+T细胞浸润，延长生存期。3微环境重塑：“打破免疫抑制”的“环境改造”靶向MDSCs的策略包括：①抑制MDSCs扩增：通过CSF-1R抑制剂（如pexidartinib）阻断CSF-1/CSF-1R信号，减少MDSCs生成；②促进MDSCs分化：通过全反式维甲酸（ATRA）诱导MDSCs分化为DCs；③抑制MDSCs功能：通过磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂（如西地那非）降低ARG1和iNOS表达。在肝癌患者中，CSF-1R联合PD-1抑制剂可显著降低外周血MDSCs比例，增加T细胞活化标志物（如CD69、CD25）表达，提示其临床应用潜力。4代谢调节：“解除能量危机”的“代谢重编程”代谢调节是联合免疫治疗的新兴方向，通过改善免疫细胞代谢微环境，增强其抗肿瘤功能。改善葡萄糖代谢的策略包括：①抑制肿瘤细胞糖酵解：通过HK2（己糖激酶2）抑制剂或LDHA（乳酸脱氢酶A）抑制剂，减少葡萄糖消耗和乳酸产生；②增强T细胞糖酵解：通过PI3Kδ抑制剂（如idelalisib）或AMPK激动剂（如AICAR），激活T细胞代谢通路。在黑色素瘤模型中，LDHA抑制剂联合PD-1抑制剂可降低肿瘤乳酸水平，增加CD8+T细胞浸润，提高疗效。改善色氨酸代谢