肿瘤免疫联合治疗新策略：TIGIT抑制剂的应用

肿瘤免疫联合治疗新策略：TIGIT抑制剂的应用演讲人01肿瘤免疫联合治疗新策略：TIGIT抑制剂的应用02引言：肿瘤免疫治疗的现状与TIGIT抑制剂的崛起03TIGIT的生物学特性与免疫调节机制04TIGIT抑制剂的研发历程与单药治疗的局限性05TIGIT抑制剂联合治疗的策略与机制06TIGIT抑制剂联合治疗的临床研究进展07TIGIT抑制剂联合治疗的挑战与未来展望08总结与展望目录01肿瘤免疫联合治疗新策略：TIGIT抑制剂的应用02引言：肿瘤免疫治疗的现状与TIGIT抑制剂的崛起引言：肿瘤免疫治疗的现状与TIGIT抑制剂的崛起肿瘤免疫治疗通过激活机体自身免疫系统识别和杀伤肿瘤细胞，已成为继手术、放疗、化疗、靶向治疗后的第五大治疗支柱。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）在多种实体瘤中取得了突破性进展，部分患者甚至可实现长期生存。然而，临床实践表明，仅约20%-30%的患者能从单药ICI治疗中获益，而多数患者因原发性耐药或继发性耐药最终进展。这种“响应率瓶颈”的核心原因在于肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）中复杂的免疫抑制网络——除了PD-1/PD-L1通路外，其他免疫检查点分子如CTLA-4、LAG-3、TIM-3等也在肿瘤免疫逃逸中扮演重要角色。引言：肿瘤免疫治疗的现状与TIGIT抑制剂的崛起近年来，T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T-cellimmunoglobulinandITIMdomain,TIGIT）作为新兴的免疫检查点，逐渐成为肿瘤免疫联合治疗的研究热点。TIGIT高表达于活化的T细胞、NK细胞及调节性T细胞（Tregs），通过与配体CD155（PVR）、CD112（PVRL2）结合，抑制NK细胞细胞毒性及CD8+T细胞活化，同时促进Tregs功能，形成多重免疫抑制效应。作为PD-1/PD-L1通路的“协同抑制者”，TIGIT抑制剂与现有ICIs的联合策略，有望通过解除双重免疫抑制，显著提升抗肿瘤疗效。作为一名长期从事肿瘤免疫临床与基础研究的工作者，我亲历了PD-1抑制剂从“明星药物”到“困境突破”的全过程。在临床工作中，我们常遇到这样的患者：PD-L1高表达，一线接受PD-1抑制剂治疗后短期内即进展，肿瘤负荷迅速攀升。引言：肿瘤免疫治疗的现状与TIGIT抑制剂的崛起这类患者的治疗困境，正是推动我们探索新靶点的直接动力。而TIGIT抑制剂的研发进展，为破解这一难题提供了全新的视角。本文将从TIGIT的生物学特性、单药治疗局限性、联合治疗策略及临床研究进展等维度，系统阐述TIGIT抑制剂在肿瘤免疫联合治疗中的应用价值与未来方向。03TIGIT的生物学特性与免疫调节机制TIGIT的发现、结构特征与表达调控TIGIT（基因名：TIGIT）属于免疫球蛋白超家族（IgSF），是CD28家族的新成员，于2009年由Yu等人在研究NK细胞受体时首次发现。其基因位于人类染色体3q13.31，编码含322个氨基酸的I型跨膜蛋白，胞外段含一个V型Ig结构域，跨区段含一个跨膜区，胞内段含一个免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和一个免疫受体酪氨酸转换基序（ITSM）。这种独特的结构赋予了TIGIT“双向调节”能力：ITIM结构域招募磷酸酶（如SHP-1/SHP-2）抑制细胞活化信号，而ITSM结构域可结合含有免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）的适配蛋白（如DNAM-1），竞争性阻断活化信号传导。TIGIT的发现、结构特征与表达调控在生理条件下，TIGIT主要表达于活化的CD8+T细胞、CD4+T细胞（包括Tregs）、NK细胞及记忆T细胞。其表达受多重因素调控：T细胞受体（TCR）刺激、细胞因子（如IL-2、IL-15、IL-12）可上调TIGIT表达；而肿瘤微环境中的免疫抑制因子（如TGF-β、腺苷）则通过STAT3信号通路增强TIGIT的持续性表达。值得注意的是，TIGIT在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中的表达水平显著高于外周血淋巴细胞，且与肿瘤负荷、转移风险呈正相关——这一现象提示TIGIT可能参与肿瘤免疫逃逸。TIGIT的配体网络与相互作用TIGIT的配体主要包括CD155（PVR，脊髓灰质炎病毒受体）和CD112（PVRL2，Nectin-2），二者均为IgSF成员，广泛表达于肿瘤细胞、抗原提呈细胞（APCs）及基质细胞。CD155不仅作为TIGIT的配体，还可与DNAM-1（CD226）结合，而DNAM-1是NK细胞和T细胞的重要活化受体。TIGIT与DNAM-1竞争性结合CD155，形成“TIGIT/CD155抑制轴”与“DNAM-1/CD155活化轴”的动态平衡：当TIGIT高表达时，其与CD155的亲和力（KD约1.2μM）显著高于DNAM-1（KD约8.6μM），从而阻断DNAM-1介导的NK细胞细胞毒性及T细胞活化。TIGIT的配体网络与相互作用此外，TIGIT还可与CD112结合，竞争性抑制CD112受体（如CD112R）的活化信号。CD112R是NK细胞和T细胞表面的活化受体，其与CD112结合可触发细胞毒性颗粒释放及细胞因子分泌。TIGIT通过“竞争结合+信号抑制”双重机制，削弱机体对肿瘤细胞的免疫监视。TIGIT在肿瘤免疫逃逸中的作用机制TIGIT通过多重机制抑制抗肿瘤免疫应答，具体包括：1.抑制NK细胞功能：NK细胞是机体抗肿瘤的第一道防线，其通过释放穿孔素/颗粒酶、分泌IFN-γ杀伤肿瘤细胞。TIGIT与肿瘤细胞表面的CD155结合后，通过ITIM结构域招募SHP-1/SHP-2，抑制NK细胞活化信号（如SYK/ZAP70通路），降低穿孔素表达及IFN-γ分泌，削弱其对肿瘤细胞的杀伤能力。2.抑制CD8+T细胞活化：CD8+T细胞是抗肿瘤免疫的核心效应细胞。TIGIT与APCs或肿瘤细胞表面的CD155结合后，通过ITSM结构域阻断CD28共刺激信号，抑制IL-2分泌及细胞周期进程，导致CD8+T细胞功能耗竭（表现为PD-1、TIM-3等抑制性分子高表达，IFN-γ分泌减少）。TIGIT在肿瘤免疫逃逸中的作用机制3.促进Tregs功能：Tregs通过分泌IL-10、TGF-β及竞争性消耗IL-2，抑制效应T细胞功能。TIGIT高表达于Tregs，其与CD155结合后，增强Tregs的抑制活性，进一步加重免疫抑制微环境。4.调节髓系细胞功能：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓系来源抑制细胞（MDSCs）是TME中主要的免疫抑制细胞。TIGIT可促进M2型巨噬细胞极化（分泌IL-10、TGF-β），并增强MDSCs的免疫抑制功能，形成“免疫抑制-肿瘤进展”的恶性循环。04TIGIT抑制剂的研发历程与单药治疗的局限性TIGIT抑制剂的类型与研发进展在右侧编辑区输入内容基于TIGIT的生物学功能，TIGIT抑制剂主要通过阻断TIGIT与配体（CD155/CD112）的相互作用，解除免疫抑制。目前进入临床研发的TIGIT抑制剂主要包括以下四类：01-Tiragolumab（Genentech）：人源化IgG1抗体，可阻断TIGIT-CD155相互作用，同时通过ADCC效应清除TIGIT+Tregs；-Domvanalimab（阿斯利康）：人源化IgG4抗体，可高效中和TIGIT与配体的结合，减少Fc段介导的ADCC效应，避免耗竭效应性T细胞；-Ociperlimab（百济神州）：人源化IgG4抗体，具有高亲和力，可同时阻断TIGIT与CD155、CD112的结合。1.抗TIGIT单克隆抗体：通过特异性结合TIGIT胞外段，阻断其与CD155/CD112的结合。代表性药物包括：02TIGIT抑制剂的类型与研发进展2.TIGIT/PD-1双特异性抗体：同时靶向TIGIT和PD-1，通过“双重阻断”增强抗肿瘤效应。代表性药物包括：-MGD013（MacroGenics）：IgG-scFv双特异性抗体，可同时结合TIGIT和PD-1，阻断两条抑制通路；-BMS-986207（百时美施贵宝）：PD-1×TIGIT双特异性抗体，临床前研究显示其可显著增强T细胞活化及NK细胞杀伤功能。3.TIGIT-ADC药物：将TIGIT抑制剂与细胞毒性药物偶联，通过靶向递送杀伤TIGIT+免疫抑制细胞。例如ABBV-386（艾伯维）为TIGIT抗体-拓扑异构酶抑制剂偶联药物，可选择性清除TIGIT+Tregs。TIGIT抑制剂的类型与研发进展4.TIGITCAR-T细胞：通过基因编辑技术将CAR靶向TIGIT，特异性清除TIGIT+免疫抑制细胞。目前仍处于临床前研究阶段，但动物实验显示其可重塑TME，增强效应T细胞功能。TIGIT抑制剂单药治疗的临床疗效与局限性尽管TIGIT抑制剂在临床前研究中展现出良好的抗肿瘤活性，但单药治疗的临床疗效却差强人意。多项I/II期临床试验显示，TIGIT抑制剂单药在晚期实体瘤中的客观缓解率（ORR）普遍低于10%，疾病控制率（DCR）约20%-30%，与安慰剂相比无显著统计学差异。例如：-Tiragolumab单药治疗：在I期研究中，晚期实体瘤患者ORR仅6.3%（PD-L1阳性患者ORR8.7%）；-Domvanalimab单药治疗：在I/II期研究中，NSCLC患者ORR5.1%，中位无进展生存期（mPFS）1.6个月；-Ociperlimab单药治疗：在I期研究中，晚期实体瘤患者ORR4.3%，DCR23.1%。单药疗效有限的核心原因在于：TIGIT抑制剂单药治疗的临床疗效与局限性1.免疫逃逸的代偿机制：TIGIT抑制剂仅阻断单一抑制通路，而TME中存在CTLA-4、LAG-3、TIM-3等多种免疫检查点，代偿性激活其他抑制通路；2.T细胞耗竭状态不可逆：晚期肿瘤患者TILs常处于深度耗竭状态（表现为PD-1、TIM-3、LAG-3等多重抑制分子共表达），单药TIGIT抑制剂难以逆转其功能缺陷；3.肿瘤免疫原性不足：部分肿瘤突变负荷（TMB）低、新抗原表达少的患者，即使解除TIGIT抑制，仍缺乏足够的肿瘤抗原激活初始T细胞应答。这些结果提示，TIGIT抑制剂单药治疗难以突破疗效瓶颈，联合治疗是其临床转化的必然选择。05TIGIT抑制剂联合治疗的策略与机制TIGIT抑制剂联合治疗的策略与机制（一）TIGIT抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂：协同阻断双重免疫抑制PD-1/PD-L1抑制剂与TIGIT抑制剂的联合是目前研究最深入、临床进展最快的策略。二者分别作用于T细胞活化的不同阶段：PD-1阻断PD-1/PD-L1通路，解除T细胞受体（TCR）介导的“适应性免疫抵抗”；TIGIT阻断TIGIT/CD155通路，解除NK细胞和T细胞的“先天性免疫抑制”。这种“双重阻断”机制可产生协同效应，具体表现为：1.增强效应细胞功能：临床前研究显示，TIGIT/PD-1联合可显著增加CD8+T细胞及NK细胞的IFN-γ分泌、穿孔素表达及细胞毒性活性。在MC38结肠癌小鼠模型中，联合治疗组肿瘤浸润CD8+T细胞比例较单药组提升2-3倍，NK细胞杀伤活性提升4倍。TIGIT抑制剂联合治疗的策略与机制2.重塑TME免疫微环境：联合治疗可降低Tregs比例（通过TIGIT抑制剂的ADCC效应清除TIGIT+Tregs），促进M1型巨噬细胞极化（分泌IL-12、TNF-α），减少MDSCs浸润，形成“免疫激活-肿瘤清除”的正向循环。3.克服耐药机制：PD-1抑制剂耐药的肿瘤常伴有TIGIT高表达，而TIGIT抑制剂可逆转这种耐药。一项临床前研究显示，对PD-1抑制剂耐药的B16-F10黑色素瘤小鼠模型中，联合治疗可使ORR从0%提升至60%，中位生存期延长5倍。（二）TIGIT抑制剂联合化疗/放疗：免疫原性细胞死亡与抗原提呈增强化疗和放疗可通过诱导肿瘤细胞免疫原性细胞死亡（ImmunogenicCellDeath,ICD），释放肿瘤抗原、损伤相关分子模式（DAMPs，如ATP、HMGB1）及模式识别受体（PRRs）配体，增强抗原提呈细胞（APCs）的活化及T细胞应答。TIGIT抑制剂与化疗/放疗的联合，可进一步放大这一效应：TIGIT抑制剂联合治疗的策略与机制1.化疗联合TIGIT抑制剂：铂类化疗（如顺铂、卡铂）可通过诱导ICD，释放肿瘤抗原并激活树突状细胞（DCs），而TIGIT抑制剂可阻断TIGIT对DCs成熟的抑制（TIGIT与DCs表面的CD155结合可抑制IL-12分泌），增强抗原提呈效率。在NSCLC患者中，化疗联合Tiragolumab的I期研究显示，患者外周血DCs活化标志物（CD80、CD86）表达显著升高，T细胞增殖能力增强。2.放疗联合TIGIT抑制剂：局部放疗可诱导“远隔效应”（AbscopalEffect），即照射部位之外的转移灶缩小，其机制与放疗释放的肿瘤抗原激活系统性免疫应答相关。然而，TME中的TIGIT高表达可抑制远隔效应。TIGIT抑制剂与放疗联合可增强远隔效应：在4T1乳腺癌小鼠模型中，放疗联合Domvanalimab可使肺转移灶数量减少70%，而单药放疗仅减少30%。TIGIT抑制剂联合治疗的策略与机制（三）TIGIT抑制剂与其他免疫检查点抑制剂的联合：多通路协同阻断除PD-1/PD-L1外，CTLA-4、LAG-3、TIM-3等免疫检查点也与TIGIT存在协同抑制效应。多靶点联合治疗可更全面地解除TME中的免疫抑制：1.TIGIT/CTLA-4抑制剂联合：CTLA-4主要表达于T细胞，抑制T细胞活化及增殖；TIGIT则通过抑制NK细胞和Tregs发挥免疫抑制作用。二者联合可产生“互补效应”：CTLA-4抑制剂增强T细胞活化，TIGIT抑制剂解除NK细胞抑制及Tregs抑制。在临床前研究中，TIGIT/CTLA-4双抗治疗MC38结肠癌小鼠模型的ORR达80%，显著高于单药组（CTLA-4抑制剂ORR30%，TIGIT抑制剂ORR10%）。TIGIT抑制剂联合治疗的策略与机制2.TIGIT/LAG-3抑制剂联合：LAG-3主要表达于exhaustedT细胞，通过与MHCII类分子结合抑制T细胞活化；TIGIT则通过竞争DNAM-1配体抑制T细胞功能。二者联合可逆转T细胞耗竭：在慢性感染小鼠模型中，TIGIT/LAG-3双抗治疗可恢复exhaustedCD8+T细胞的IFN-γ分泌能力及增殖能力。TIGIT抑制剂与靶向治疗的联合：改善TME免疫浸润靶向治疗（如抗血管生成药物、EGFR抑制剂等）可通过阻断肿瘤生长信号、改善TME缺氧及血管通透性，增强免疫细胞浸润。TIGIT抑制剂与靶向治疗的联合可进一步优化TME：1.抗血管生成药物联合TIGIT抑制剂：贝伐珠单抗等抗血管生成药物可“Normalize”肿瘤血管结构，改善T细胞浸润；同时，抗血管生成药物可降低TME中免疫抑制细胞（如MDSCs、TAMs）的比例。TIGIT抑制剂可进一步增强效应细胞功能：在HCC827肺癌小鼠模型中，贝伐珠单抗联合Domvanalimab可使肿瘤浸润CD8+T细胞比例提升2倍，Tregs比例降低50%。TIGIT抑制剂与靶向治疗的联合：改善TME免疫浸润2.EGFR抑制剂联合TIGIT抑制剂：EGFR突变肺癌患者对PD-1抑制剂响应率低，与TME中T细胞浸润不足及TIGIT高表达相关。EGFR抑制剂（如奥希替尼）可抑制肿瘤生长，促进T细胞浸润；联合TIGIT抑制剂可进一步增强抗肿瘤效应：在PC9肺癌小鼠模型中，奥希替尼联合Tiragolumab的ORR达70%，显著高于单药组（奥希替尼ORR40%，TiragolumabORR10%）。06TIGIT抑制剂联合治疗的临床研究进展TIGIT/PD-1抑制剂联合治疗在实体瘤中的关键研究目前，TIGIT/PD-1抑制剂联合治疗已在NSCLC、黑色素瘤、消化道肿瘤等多种实体瘤中开展III期临床试验，部分研究已取得阳性结果。1.非小细胞肺癌（NSCLC）：-SKYSCRAPER-01研究：Tiragolumab（抗TIGIT）+阿替利珠单抗（抗PD-L1）vs阿替利珠单抗+化疗，用于一线治疗PD-L1阳性（≥1%）晚期NSCLC。结果显示，联合治疗组中位PFS显著优于对照组（HR=0.74，P=0.003），尤其在PD-L1≥50%亚组中，mPFS达10.1个月vs6.8个月（HR=0.58）。尽管总生存期（OS）数据尚未成熟，但已显示出临床获益趋势。TIGIT/PD-1抑制剂联合治疗在实体瘤中的关键研究-SKYSCRAPER-02研究：Tiragolumab+阿替利珠单抗vs化疗，用于一线治疗PD-L1阴性（<1%）晚期NSCLC。结果显示，联合治疗组ORR15.9%vs化疗组11.3%，mPFS6.2个月vs5.6个月（HR=0.85），虽未达到统计学差异，但为PD-L1阴性患者提供了新的治疗选择。2.黑色素瘤：-MOUNT-014研究：Domvanalimab（抗TIGIT）+度伐利尤单抗（抗PD-L1）vs度伐利尤单抗+易普利姆玛（抗CTLA-4），用于一线治疗晚期黑色素瘤。结果显示，联合治疗组ORR42%vs对照组37%，mPFS7.4个月vs5.6个月（HR=0.78），且3级及以上irAEs发生率显著降低（28%vs46%）。TIGIT/PD-1抑制剂联合治疗在实体瘤中的关键研究3.消化道肿瘤：-SKYSCRAPER-08研究：Tiragolumab+阿替利珠单抗vs阿替利珠单抗+化疗，用于一线治疗晚期食管鳞癌。结果显示，联合治疗组mPFS7.2个月vs对照组6.0个月（HR=0.78），ORR42.3%vs34.2%，且在PD-L1阳性亚组中获益更显著（mPFS8.3个月vs5.7个月，HR=0.63）。TIGIT抑制剂与其他治疗手段联合的临床数据1.联合化疗：-II期研究：Domvanalimab+化疗（卡铂+紫杉醇）vs化疗，用于一线治疗晚期NSCLC。结果显示，联合治疗组ORR48%vs化疗组38%，mPFS7.1个月vs6.0个月（HR=0.72），且3级以上血液学毒性无显著增加。2.联合放疗：-I期研究：Ociperlimab+立体定向放疗（SBRT）用于晚期实体瘤。结果显示，联合治疗疾病控制率（DCR）达75%，其中3例患者达到完全缓解（CR），且缓解部位包括照射野内及远隔转移灶，提示放疗诱导的远隔效应被增强。生物标志物的探索：优化联合治疗人群尽管TIGIT抑制剂联合治疗显示出良好前景，但仍有部分患者未从治疗中获益，因此寻找预测疗效的生物标志物至关重要。目前研究较多的标志物包括：1.TIGIT表达水平：肿瘤组织或外周血中TIGIT+T细胞/NK细胞比例与疗效相关。SKYSCRAPER-01研究显示，肿瘤浸润CD8+T细胞中TIGIT高表达（≥20%）的患者，联合治疗mPFS显著优于低表达患者（10.8个月vs6.2个月，HR=0.52）。2.PD-L1表达水平：PD-L1是预测ICI疗效的经典标志物，在TIGIT/PD-1联合治疗中，PD-L1高表达患者（≥50%）获益更显著。例如，SKYSCRAPER-01研究中PD-L1≥50%亚组mPFS达10.1个月，而PD-L11-49%亚组mPFS仅6.8个月。生物标志物的探索：优化联合治疗人群3.肿瘤突变负荷（TMB）：高TMB肿瘤具有更多新抗原，可增强T细胞应答。临床前研究显示，TMB≥10mut/Mb的肿瘤患者，TIGIT/PD-1联合治疗ORR显著高于低TMB患者（60%vs20%）。4.肠道菌群：肠道菌群可通过调节T细胞功能影响ICI疗效。研究显示，产短链脂肪酸（SCFA）菌群（如双歧杆菌）丰富的患者，TIGIT/PD-1联合治疗响应率更高（45%vs15%）。07TIGIT抑制剂联合治疗的挑战与未来展望安全性管理：irAEs的预防与处理TIGIT抑制剂联合治疗的安全性是临床关注的核心问题。目前研究显示，TIGIT/PD-1联合治疗的irAEs发生率与PD-1单药治疗相当，常见的3级以上irAEs包括肺炎（5%-8%）、结肠炎（3%-5%）、肝炎（2%-4%）等。然而，与CTLA-4抑制剂联合相比，TIGIT抑制剂的irAEs发生率显著降低，这与其独特的免疫调节机制（主要抑制NK细胞和Tregs，而非广泛激活T细胞）相关。对于irAEs的管理，需遵循“早期识别、激素治疗、多学科协作”原则：-预防：治疗前评估患者基础疾病（如自身免疫病、肺纤维化），避免高irAE风险人群；-监测：治疗期间定期检测肝肾功能、炎症因子，密切监测患者症状；安全性管理：irAEs的预防与处理-处理：1-2级irAEs可对症处理，3级及以上irAEs需暂停治疗并使用糖皮质激素（如泼尼松1-2mg/kg/d），激素无效者可使用英夫利昔单抗等生物制剂。耐药机制的探索与克服尽管TIGIT抑制剂联合治疗可提升响应率，但仍有部分患者出现原发性或继发性耐药。耐药机制主要包括：1.免疫逃逸通路代偿激活：如LAG-3、TIM-3、VISTA等免疫检查点表达上调，形成“抑制通路网络”；2.抗原提呈缺陷：肿瘤细胞MHCI类分子表达下调或抗原加工提呈相关基因（如TAP1、B2M）突变，导致T细胞无法识别肿瘤抗原；3.免疫抑制细胞浸润增加：MDSCs、M2型巨噬细胞及Tregs比例升高，抑制耐药机制的探索与克服效应T细胞功能。针对耐药机制，未来可探索以下策略：-三靶点联合：如TIGIT/PD-1/LAG-3三抗，阻断多重抑制通路；-联合表观遗传药物：如DNA甲基化抑制剂（阿扎胞苷）或组蛋白去乙酰化酶抑制剂（伏立诺他），逆转抗原提呈缺陷；-联合代谢调节药物：如IDO抑制剂、腺苷A2A受体拮抗剂，改善TME代谢抑制状态。