肿瘤坏死抑制剂治疗结核病筛查与预防方案

肿瘤坏死抑制剂治疗结核病筛查与预防方案演讲人04/结核病筛查方案03/TNF-α抑制剂与结核病发病机制的关联02/引言01/肿瘤坏死抑制剂治疗结核病筛查与预防方案06/特殊人群的筛查与预防策略05/结核病预防方案08/总结与展望07/治疗期间监测与长期管理目录01肿瘤坏死抑制剂治疗结核病筛查与预防方案02引言引言随着生物制剂在自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、炎症性肠病等）治疗中的广泛应用，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂已成为中重度患者的核心治疗药物。然而，TNF-α在结核病免疫防御中扮演关键角色——其可促进巨噬细胞活化、肉芽肿形成及结核分枝杆菌（MTB）清除，而TNF-α抑制剂通过阻断TNF-α信号通路，不仅削弱机体对MTB的清除能力，还可能导致潜伏结核感染（LTBI）复燃或新发结核病。据研究，TNF-α抑制剂使用者结核病发病风险较普通人群升高2-20倍，且病情进展更快、病死率更高。因此，建立系统、规范的结核病筛查与预防方案，是保障TNF-α抑制剂安全应用的核心环节。本文将从发病机制、筛查策略、预防方案、特殊人群管理及长期监测五个维度，结合临床实践经验，为行业同仁提供全面、可操作的参考框架。03TNF-α抑制剂与结核病发病机制的关联1TNF-α在结核病免疫中的核心作用TNF-α是由活化的巨噬细胞、T细胞等分泌的前炎性细胞因子，通过结合TNF受体（TNFR1/TNFR2）调控结核病免疫进程：1-肉芽肿形成与维持：TNF-α促进上皮样细胞、巨噬细胞及淋巴细胞聚集，形成“肉芽肿屏障”，限制MTB扩散；2-巨噬细胞活化：TNF-α协同干扰素-γ（IFN-γ）增强巨噬细胞杀菌活性，诱导一氧化氮（NO）和活性氧（ROS）产生，直接杀伤胞内MTB；3-免疫细胞募集：TNF-α上调黏附分子表达，促进T细胞、NK细胞向感染部位迁移，协调细胞免疫应答。42TNF-α抑制剂致结核风险增加的机制0504020301TNF-α抑制剂（如英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普等）通过中和可溶性TNF-α或阻断TNF-α与受体结合，破坏上述免疫过程：-肉芽肿结构破坏：TNF-α水平下降导致肉芽肿崩解，MTB重新增殖播散；-巨噬细胞功能抑制：TNF-α信号缺失削弱巨噬细胞对MTB的吞噬和杀伤能力，胞内MTB持续存活；-免疫记忆功能受损：TNF-α参与调节性T细胞（Treg）与效应T细胞的平衡，抑制后可能导致免疫耐受，增加LTBI复燃风险。临床启示：TNF-α抑制剂所致结核病多为“内源性复燃”（即潜伏的MTB活化），而非外源性感染，这一特点决定了筛查LTBI是预防的关键环节。04结核病筛查方案结核病筛查方案筛查是TNF-α抑制剂治疗前“安全关口”的核心，需结合患者流行病学史、临床表现及实验室检查，系统评估结核风险。1筛查对象所有计划启动TNF-α抑制剂治疗的患者均需接受结核病筛查，尤其以下高危人群需强化筛查：1-流行病学高危因素：来自结核高发地区（我国中西部农村、东南亚等）、近期与活动性结核患者密切接触、职业暴露风险（如医务人员、监狱工作人员）；2-基础疾病相关：合并HIV感染、糖尿病、慢性肾病、硅肺病、长期使用糖皮质激素（泼尼松≥15mg/天≥4周）；3-免疫状态异常：外周血CD4+T细胞计数降低（如HIV感染者或器官移植受者）、既往使用其他免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、JAK抑制剂）。42筛查方法筛查需采用“联合检测+影像学验证”的多维模式，避免单一方法的局限性。2筛查方法2.1结核菌素皮肤试验（TST）-原理：皮内注射结核菌素纯蛋白衍生物（PPD），72小时观察硬结直径，反映细胞免疫介导的MTB迟发型超敏反应。-操作规范：采用PPD-RT23（2TU）在前臂掌侧皮内注射，形成5-8mm皮丘；由专人测量硬结横径与纵径，取平均值。-结果判读：-免疫正常者：硬结直径≥5mm为阳性；-免疫抑制者（如使用糖皮质激素、HIV感染者）：硬结直径≥5mm即为阳性；-高危人群（如近期接触者、硅肺病患者）：硬结直径≥10mm为强阳性。-局限性：受卡介苗（BCG）接种影响（BCG接种后可致阳性持续5-10年）；免疫缺陷患者（如晚期HIV感染、使用TNF-α抑制剂者）可能出现假阴性（灵敏度降低30%-50%）。2筛查方法2.2γ-干扰素释放试验（IGRA）-原理：检测外周血单个核细胞对MTB特异性抗原（ESAT-6、CFP-10）的γ-干扰素释放反应，不受BCG接种影响。-常用方法：QuantiFERON-TBGoldPlus（QFT-Plus）和T-SPOT.TB，两者均需在24小时内完成样本处理。-结果判读：-QFT-Plus：IFN-γ释放值≥0.35IU/mL为阳性；-T-SPOT.TB：斑点形成细胞（SFCs）数≥8个/2.5×10⁵PBMCs，且阴性对照孔<5个、阳性对照孔正常为阳性。-优势：特异性高（>95%）、不受BCG干扰、仅需一次采血，适用于BCG接种率高或免疫抑制患者。2筛查方法2.2γ-干扰素释放试验（IGRA）-局限性：成本较高；部分免疫缺陷患者（如CD4+T细胞<100/μL）可能出现假阴性；既往结核感染治愈者可长期阳性（无法区分活动与潜伏感染）。2筛查方法2.3胸部影像学检查-常规方法：胸部X线片（CXR）或高分辨率CT（HRCT）。1-筛查指征：2-TST或IGRA任一阳性者；3-有结核中毒症状（发热、盗汗、体重下降、咳嗽咳痰≥2周）者；4-流行病学高危因素且TST/IGRA阴性但临床高度怀疑者。5-影像学特征：6-活动性结核：肺浸润影、空洞、结节、树芽征、纵隔淋巴结肿大；7-陈旧性结核：钙化灶、纤维条索影（需结合既往病史判断是否为活动性病变）。82筛查方法2.4其他辅助检查-病原学检测：痰涂片抗酸染色、MTB培养（金标准，但耗时2-8周）、XpertMTB/RIF（快速检测MTB及利福平耐药性，2小时内出结果）；-分子标志物：血清或痰液IFN-γ诱导蛋白10（IP-10）、腺苷脱氨酶（ADA）等，辅助判断活动性结核（尤其IGRA阳性但影像学不典型者）。3筛查流程```mermaidgraphTDA[计划使用TNF-α抑制剂患者]-->B[详细病史采集：结核接触史、BCG接种史、基础疾病]B-->C[实验室筛查：TST+IGRA联合检测]C-->D{任一阳性或两者均阳性？}D-->|是|E[胸部影像学检查：HRCT优先]D-->|否|F[排除LTBI，启动TNF-α抑制剂治疗]E-->G{活动性结核证据？}G-->|是|H[转感染科抗结核治疗，暂缓TNF-α抑制剂]G-->|否|I[诊断LTBI，启动预防性治疗]4筛查结果解读与临床决策|筛查结果|活动性结核判断|LTBI判断|临床决策||-------------------------|----------------|-------------------|-------------------------------------------||TST阴性，IGRA阴性，影像学正常|排除|排除|可安全使用TNF-α抑制剂，定期随访||TST或IGRA任一阳性，影像学正常|排除|高度可疑|启动LTBI预防性治疗，完成后再用TNF-α抑制剂||TST/IGRA阳性，影像学异常|高度可疑|需鉴别活动性结核|先抗结核治疗，活动性结核控制后再评估TNF-α抑制剂使用|4筛查结果解读与临床决策|TST/IGRA阴性，但结核中毒症状|需警惕|不能完全排除|行病原学/分子检测，必要时诊断性抗结核治疗|05结核病预防方案结核病预防方案筛查发现LTBI后，规范的预防性治疗（IPT）是降低TNF-α抑制剂使用者结核病风险的关键。1预防性治疗的适应症-绝对适应症：TST或IGRA阳性（排除活动性结核）且计划使用TNF-α抑制剂者；-相对适应症：流行病学高危因素（如密切接触者）虽TST/IGRA阴性，但临床高度怀疑LTBI（如影像学提示陈旧性结核但无活动性证据）。2预防性治疗方案选择药物时需兼顾疗效、安全性及药物相互作用（TNF-α抑制剂与抗结核药物可能存在代谢竞争）。2预防性治疗方案2.1异烟肼单药方案-剂量与疗程：成人5mg/kg（最大300mg/d）口服，儿童10-15mg/kg/d，疗程9个月（WHO推荐）或6个月（美国CDC推荐，依从性更好）；-优势：杀菌力强、成本低、药物相互作用少；-局限性：肝毒性风险（尤其年龄>35岁、酗酒、慢性肝病患者），需每月监测肝功能；-特殊人群：妊娠中晚期或哺乳期妇女可用，但需补充维生素B6（25mg/d预防周围神经炎）。2预防性治疗方案2.2利福平单药方案-剂量与疗程：成人10mg/kg（最大600mg/d）口服，疗程4个月；-优势：疗程短、对异烟肼耐药株有效；-局限性：药物相互作用显著（如与TNF-α抑制剂联用可能降低后者血药浓度，需调整剂量）；尿液、体液呈橘红色，需提前告知患者；-适用人群：异烟肼不耐受或肝功能异常者。2预防性治疗方案2.3吡嗪酰胺+利福平方案-剂量与疗程：吡嗪酰胺25mg/kg（最大2g/d）+利福平10-15mg/kg/d，疗程2个月；1-优势：杀菌作用强，疗程短；2-局限性：肝毒性、高尿酸血症风险增加，不适用于肝肾功能不全者；目前仅推荐用于HIV感染者或高流行地区人群。32预防性治疗方案2.4利福喷丁方案-剂量与疗程：成人15mg/kg（最大900mg）每周1-2次口服，疗程3个月；-优势：每周给药依从性高，药物相互作用较利福平少；-局限性：成本较高，需监测肝功能及血常规。临床推荐：优先选择异烟肼9个月方案（证据等级最高）；若依从性差，可考虑利福平4个月方案；TNF-α抑制剂与利福平联用时，需监测药物浓度并调整剂量（如英夫利西单抗剂量可能需增加50%）。3预防性治疗的疗程与依从性管理-疗程完成率：LTBI预防性治疗中断率高达30%-50%，主要原因为药物不良反应或患者认知不足；-依从性提升策略：-患者教育：明确告知“预防性治疗可降低90%结核风险”，强调全程服药的重要性；-直接面视下督导（DOT）：由社区医生或家属监督服药；-提醒系统：通过短信、电话定期随访；-不良反应处理：出现轻度肝功能异常（ALT<3倍正常值上限）可继续保肝治疗并监测，ALT≥3倍或伴黄疸需立即停药。4不良反应监测与处理|不良反应|发生率|监测频率|处理措施||----------------|----------|----------------|-------------------------------------------||肝毒性|5%-10%|治疗前、治疗中每月1次，疗程结束时|ALT<3倍：保肝治疗继续用药；ALT≥3倍：停药保肝||周围神经炎|1%-2%|定期询问症状|加用维生素B6，症状明显者停药||胃肠道反应|10%-15%|出现时对症处理|调整服药时间（如餐后服），止吐治疗|4不良反应监测与处理|过敏反应|<1%|用药后30分钟观察|立即停药，抗过敏治疗（严重者肾上腺素抢救）|5预防性治疗的禁忌症-活动性结核病（需先抗结核治疗）；01-急性精神病、癫痫未控制者（异烟肼可能诱发神经毒性）。04-严重肝肾功能不全（Child-PughC级、eGFR<30mL/min）；02-异烟肼或利福平过敏史；0306特殊人群的筛查与预防策略1儿童与青少年1-筛查特点：TST在儿童中特异性高（BCG接种影响小），但IGRA在<5岁儿童中灵敏度较低（推荐TST优先）；2-预防性治疗：异烟肼10-15mg/kg/d（最大300mg/d）疗程9个月；若密切接触耐多药结核（MDR-TB）患者，可考虑吡嗪酰胺+左氧氟沙星方案；3-注意事项：家长需监督服药，避免药物过量；监测周围神经炎（如易激惹、步态不稳）。2老年患者03-注意事项：合并多种药物时需相互作用评估（如华法林、降糖药）；每月监测肝肾功能、血常规。02-预防性治疗：优先选择利福平4个月方案（肝毒性风险低于异烟肼）；起始剂量需根据体重调整（避免因体重低估导致过量）；01-筛查特点：免疫衰老可能导致TST/IGRA假阴性，需结合影像学（HRCT）和临床表现；3既往有结核病史者No.3-风险评估：即使已治愈的结核病患者，使用TNF-α抑制剂后复发风险仍较普通人群升高3-5倍；-筛查方案：除常规TST/IGRA外，需行胸部HRCT评估有无活动性病灶；痰液XpertMTB/RIF检测（若有呼吸道症状）；-预防性治疗：若影像学提示陈旧性结核但无活动性证据，建议启动异烟肼9个月预防性治疗；若曾患MDR-TB，需根据药敏结果选择敏感药物（如左氧氟沙星+乙胺丁醇）预防。No.2No.14合并HIV感染者-筛查特点：CD4+T细胞计数<200/μL时，TST/IGRA假阴性率高达50%-70%，需结合CD4+水平分层管理：-CD4+≥200/μL：常规TST/IGRA+胸片；-CD4+<200/μL：行胸片+痰液分子检测（XpertMTB/RIF）；-预防性治疗：无论TST/IGRA结果，只要排除活动性结核，均需启动IPT；方案选择：异烟肼+利福平（2个月）或利福平（4个月）；-注意事项：抗逆转录病毒治疗（ART）与IPT需间隔2周启动（避免免疫重建炎症综合征IRIS）；ART药物与利福平存在相互作用（如依非韦伦需增加剂量）。5合并其他免疫抑制状态者-长期糖皮质激素使用者：泼尼松≥15mg/天≥4周时，TST/IGRA灵敏度下降，需将阳性阈值降低（硬结≥5mm即视为阳性）；预防性治疗期间需监测骨质疏松（补充钙剂、维生素D）；-器官移植受者：需在移植前完成结核筛查；若使用TNF-α抑制剂（如预防移植后排斥反应），需与移植团队共同制定IPT方案，避免与钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司、环孢素）相互作用。07治疗期间监测与长期管理治疗期间监测与长期管理TNF-α抑制剂治疗期间，结核病风险并非仅局限于启动前，全程监测对早期识别复发至关重要。1用药前基线评估-完整筛查（TST/IGRA+胸片+肝肾功能）；01-记录结核风险因素（如糖尿病、吸烟史）；02-疫苗接种史：避免在TNF-α抑制剂接种活疫苗（如麻疹、腮腺炎、风疹疫苗），需提前2-4周完成接种。032用药中定期监测21-症状监测：每3个月询问结核中毒症状（发热、盗汗、体重下降、咳嗽咳痰≥2周）；-影像学监测：对高危人群（如LTBI预防性治疗未完成、长期使用TNF-α抑制剂≥1年），每年复查胸片；若出现新发呼吸道症状，立即行HRCT。-实验室监测：每6个月复查肝功能、血常规（尤其使用利福平者）；33用药后随访与结核风险再评估-停