肿瘤双抗药物的HTA与真实世界证据

肿瘤双抗药物的HTA与真实世界证据演讲人2026-01-12

01引言：肿瘤双抗药物的创新浪潮与评估需求02肿瘤双抗药物的特点与临床价值：HTA评估的基础03HTA在肿瘤双抗药物评估中的核心维度与挑战04真实世界证据对肿瘤双抗药物HTA的补充与深化05总结与展望：以HTA与RWE协同驱动双抗药物价值最大化目录

肿瘤双抗药物的HTA与真实世界证据01ONE引言：肿瘤双抗药物的创新浪潮与评估需求

引言：肿瘤双抗药物的创新浪潮与评估需求作为深耕肿瘤药物研发与临床应用十余年的从业者，我亲历了从单抗到双抗、从化疗到靶向免疫治疗的迭代历程。近年来，肿瘤双抗药物凭借“一石二鸟”的作用机制——同时靶向两个肿瘤相关抗原或通路，如PD-1/CTLA-4、HER2/HER3等，在淋巴瘤、肺癌、实体瘤等领域展现出突破性疗效。例如，卡度尼利（PD-1/CTLA-4双抗）在晚期宫颈癌治疗中中位无进展生存期（PFS）达到5.8个月，较历史数据延长近一倍；埃万妥单抗（EGFR/MET双抗）在EGFRexon20ins突变肺癌患者中客观缓解率（ORR）达40%，填补了该领域无有效靶向药的空白。然而，双抗药物的“双靶点”特性也带来了复杂性：潜在的不良反应谱更广（如细胞因子释放综合征、免疫相关肺炎风险叠加），用药人群的选择更精准（需明确双靶点表达状态），药物经济学价值也更需审慎评估。

引言：肿瘤双抗药物的创新浪潮与评估需求在这一背景下，卫生技术评估（HTA）与真实世界证据（RWE）的协同作用愈发凸显——HTA为药物准入与定价提供“标尺”，RWE则填补临床试验与现实医疗场景间的“证据鸿沟”。本文将从双抗药物的特点出发，系统阐述HTA的核心维度、RWE的补充价值，以及两者协同应用的实践路径，为行业提供兼具理论深度与实践意义的思考。02ONE肿瘤双抗药物的特点与临床价值：HTA评估的基础

双抗药物的作用机制与独特优势肿瘤双抗药物是通过单克隆抗体技术将两个靶向片段连接而成的“多功能分子”，其核心优势在于“精准协同”：1.靶向双重通路：可同时阻断肿瘤细胞的增殖信号（如HER2/PI3K）与免疫逃逸通路（如PD-1/LAG-3），或介导双特异性杀伤（如CD3/CD19双抗激活T细胞）。例如，Blincyto（CD19/CD3双抗）通过“免疫突触”连接肿瘤细胞与T细胞，难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）患者完全缓解（CR）率达80%，彻底改变了传统化疗的疗效格局。2.克服耐药性：单靶点药物易因靶点突变产生耐药，双抗可通过“双靶点覆盖”降低耐药风险。如Amivantamab（EGFR/MET双抗）在EGFRT790M突变耐药患者中ORR达33%，对MET扩增患者同样有效。

双抗药物的作用机制与独特优势3.优化治疗窗口：部分双抗通过“肿瘤微环境靶向”减少对正常组织的损伤，如靶向PD-1/VEGF的双抗，在抗血管生成的同时降低免疫相关不良反应发生率。

双抗药物的临床应用挑战尽管潜力巨大，双抗药物的临床应用仍面临三大挑战，这也是HTA需重点关注的维度：1.人群选择复杂性：需明确双靶点共表达状态（如HER2/HER3双抗需检测HER2和HER3表达率），而现有检测标准（如IHC评分）尚未完全统一，可能导致实际用药人群与临床试验人群存在差异。2.安全性管理难度：双靶点激活可能引发“叠加毒性”，如PD-1/CTLA-4双抗的3级以上免疫相关不良反应发生率高达30%-40%，显著高于单抗（10%-15%），需建立个体化毒性监测方案。3.治疗定位模糊：与化疗、单抗、免疫联合治疗相比，双抗在特定瘤种中的“一线/二线”治疗地位尚未明确，如PD-1/TIGIT双抗与PD-1单抗联合化疗的头对头研究仍在进行中，缺乏充分的疗效对比证据。

HTA评估的必要性：从“疗效”到“价值”的全面审视HTA是通过多维度证据评估医疗技术“临床价值、经济学价值、社会价值”的科学体系。对双抗药物而言，HTA的核心意义在于：-为医保准入提供依据：双抗药物研发成本高（平均约20亿美元），定价多在10万-20万美元/年，HTA可通过成本-效果分析（CEA）、成本-效用分析（CUA）判断其“是否值得医保报销”；-指导临床合理用药：通过HTA形成“适用人群、用药时机、联合方案”的推荐意见，避免过度使用或滥用；-推动研发方向优化：HTA对“未满足临床需求”的识别，可引导药企聚焦高价值适应症（如罕见突变、难治性肿瘤）。03ONEHTA在肿瘤双抗药物评估中的核心维度与挑战

临床有效性的科学评估：从“替代终点”到“临床获益”HTA评估的首要任务是明确双抗药物的“真实疗效”，需解决三大核心问题：1.终点的选择与解读：双抗临床试验常以ORR、PFS为主要终点，但ORR无法反映缓解持续时间，PFS能否转化为总生存期（OS）存在不确定性。例如，某PD-1/LAG-3双抗在黑色素瘤中PFS延长4.2个月，但OS未达到统计学差异，HTA需分析“PFS获益是否转化为患者长期获益”。2.亚组人群的精准分析：双抗的疗效可能依赖于特定生物标志物，如HER2/HER3双抗对HER2高表达患者的ORR达60%，而对低表达患者仅15%。HTA需评估“生物标志物指导下的精准用药”是否比“广谱使用”更具价值，避免“平均效应掩盖个体差异”。

临床有效性的科学评估：从“替代终点”到“临床获益”3.头对头试验的必要性：当双抗与标准治疗（如单抗+化疗）直接比较时，HTA需优先采用头对头试验证据；若缺乏，则需通过间接比较（如网络Meta分析）论证优势，但需警惕间接比较的偏倚风险。

安全性的全面权衡：从“发生率”到“可管理性”双抗的安全性评估不能仅关注“不良反应发生率”，更需评估“风险的可控性”：1.特殊毒性谱的识别：如双特异性T细胞engager（BiTE）类药物易引发细胞因子释放综合征（CRS），需分级管理（1级：观察；2级：用IL-6抑制剂托珠单抗；3级：用皮质激素）。HTA需结合临床试验和真实数据，制定“毒性管理路径图”。2.长期安全性的未知性：双抗药物上市时间多不足5年，其远期毒性（如免疫相关心肌炎、继发肿瘤）尚不明确。HTA可通过“上市后风险管理计划（RMP）”要求药企开展长期随访，并定期更新证据。3.特殊人群的安全性：老年患者（肝肾功能减退）、合并症患者（自身免疫病）在临床试验中占比不足10%，HTA需通过真实世界数据补充这些人群的安全性证据。

经济性与可及性的平衡：从“成本”到“支付意愿”双抗药物的高定价给医保体系带来巨大压力，HTA的经济性评估需回答：“其疗效是否值得支付？”1.成本-效果分析（CEA）：通常认为增量成本效果比（ICER）低于3倍人均GDP（中国约21万元）具有成本效果，但双抗药物ICER多在50万-100万元，需结合“生命质量调整年（QALY）”和“患者支付意愿”综合判断。例如，某双抗在肺癌中QALYgained为1.2，ICER为45万元/QALY，若患者年支付意愿超过50万元，则具有经济性。2.预算影响分析（BIA）：需评估双抗进入医保对年度医保基金的冲击。如某双抗年用药量1万例，单价15万元/年，则每年需新增15亿元医保支出，需结合“医保基金结余率”和“疾病负担”判断可行性。

经济性与可及性的平衡：从“成本”到“支付意愿”3.创新支付模式探索：针对高价值双抗，可探索“疗效付费（PBR）”“分期付款”等模式，如“若患者用药6个月PFS未达到预设标准，医保退还部分费用”，降低医保风险。

HTA实践中的核心挑战1.早期HTA介入不足：双抗药物研发周期长（8-10年），若HTA仅在上市后评估，难以及时影响研发方向。理想状态是“在II期临床试验即启动HTA预评估”，明确关键临床终点和安全性指标，提高后期证据质量。2.多学科协作壁垒：HTA需临床专家、药企、经济学家、患者代表共同参与，但实际操作中常因“数据不共享”“意见不一致”导致评估延迟。例如，某双抗的“疗效争议”因临床专家与经济学专家对“终点权重”的看法分歧，评估周期延长6个月。3.国际经验本土化适配：欧美HTA机构（如NICE、EMA）已发布双抗药物评估指南，但中国患者瘤种分布（如肝癌、胃癌高发）、医疗资源（如基层检测能力不足）与欧美存在差异，需建立“中国特色双抗HTA标准”。04ONE真实世界证据对肿瘤双抗药物HTA的补充与深化

RWE的价值定位：从“证据补充”到“决策支撑”真实世界证据（RWE）是通过真实医疗环境（电子病历、医保数据、患者报告结局等）生成的数据，其核心价值在于“填补临床试验与现实世界的鸿沟”。对双抗药物而言，RWE可在三大场景弥补HTA的不足：1.扩大人群外推：临床试验纳入人群多为“年轻、无合并症、依从性好”的理想患者，而真实世界中老年（≥65岁）、合并肝肾功能障碍、多病共存患者占比超60%。例如，某PD-1/CTLA-4双抗在临床试验中65岁以下患者ORR为45%，而真实世界数据显示65-75岁患者ORR仍达35%，且安全性可控，这为老年患者用药提供了关键依据。

RWE的价值定位：从“证据补充”到“决策支撑”2.延长随访时间：双抗药物的长期疗效（如3年OS率、5年生存获益）需长期随访，但临床试验随访周期多不足2年。RWE可通过“真实世界数据库（如美国SEER、中国CancerRegistry）”追踪患者10-20年生存数据，例如某CD20/CD3双抗在真实世界中5年OS率达35%，较化疗提高15个百分点，证实了长期生存获益。3.探索真实世界用法用量：临床试验中的“固定剂量”可能不适用于真实世界患者（如体重轻、肾功能减退需减量）。RWE可分析“不同剂量下的疗效与安全性”，如某EGFR/MET双抗在真实世界中“减量使用（120mgvs160mg）”的ORR无显著差异，但3级以上不良反应发生率从25%降至15%，为个体化用药提供依据。

RWE在HTA中的具体应用场景1.支持适应症扩展：双抗药物初始上市适应症多为“单瘤种、晚期患者”，RWE可探索“跨瘤种”“早期使用”的价值。例如，某HER2/HER3双抗初始获批用于晚期乳腺癌，RWE数据显示其在早期乳腺癌新辅助治疗中病理完全缓解（pCR）率达50%，较传统化疗提高20%，为适应症扩展至早期提供了证据。2.验证联合方案优势：双抗常与化疗、免疫联合使用，但临床试验多探索“固定联合方案”，RWE可分析“不同联合顺序”的疗效差异。例如，某PD-1/TIGIT双抗联合化疗的RWE数据显示，“先双抗后化疗”的中位PFS为8.2个月，显著优于“先化疗后双抗”（5.6个月），为临床用药顺序提供参考。

RWE在HTA中的具体应用场景3.评估药物经济学参数：HTA中的CEA依赖临床试验数据，而真实世界的“医疗资源消耗”（如住院天数、辅助用药成本）可能与临床试验存在差异。例如，某双抗在临床试验中“住院管理成本”为5000元/周期，而RWE数据显示因“早期出院、居家护理”降至3000元/周期，ICER从65万元/QALY降至48万元/QALY，显著提升经济性。

RWE的实践挑战与应对策略1.数据质量与标准化：真实世界数据（RWD）来源多样（电子病历、医保数据、患者报告），存在“记录不完整、编码错误、缺失值多”等问题。应对策略包括：建立“多中心RWD联盟”（如中国肿瘤真实世界研究联盟），制定统一的数据采集标准（如OMOP-CDOM标准）；利用AI技术进行“自然语言处理（NLP）”提取非结构化数据（如病理报告中的HER2表达状态）。2.因果推断的可靠性：RWE多为观察性研究，存在“混杂偏倚”（如病情严重程度影响用药选择）。解决方法包括：采用“倾向性评分匹配（PSM）”平衡混杂因素；使用“工具变量法”“中断时间序列设计”增强因果推断可信度。例如，某双抗在真实世界中的疗效研究通过PSM匹配“用药组”与“非用药组”的年龄、分期等基线特征，得出ORR为38%（vs历史对照组20%），降低了混杂偏倚。

RWE的实践挑战与应对策略3.监管与医保的认可度：尽管FDA已发布《RWE计划指南》，允许RWE支持新药审批和医保决策，但国内对RWE的接受度仍较低。推动策略包括：开展“RWE与临床试验的一致性验证”（如某双抗的RWE疗效与临床试验ORR误差<10%）；建立“RWE质量评价体系”（如ROBINS-I工具），确保证据可靠性。五、HTA与RWE的协同应用策略：构建双抗药物全生命周期评估体系

“早期介入-动态评估-持续优化”的协同路径HTA与RWE的协同需贯穿双抗药物研发、上市后全生命周期，形成“证据闭环”：1.研发阶段（早期HTA与RWE预设计）：在II期临床试验即启动HTA，明确“关键疗效终点”“目标人群”“安全性警戒信号”；同步设计“真实世界数据采集计划”（如嵌入电子病历CRF模块），为后续RWE积累基础。例如，某CD3/CD19双抗在II期试验中即纳入“老年患者比例”“CRS管理路径”等HTA指标，并计划在III期后开展真实世界长期随访研究。2.上市阶段（HTA与RWE互补论证）：HTA主要基于III期临床试验数据，RWE可补充“真实世界人群安全性”“超说明书用药情况”，为医保决策提供全面证据。例如，某PD-1/CTLA-4双抗在HTA申报中，除提交临床试验ORR数据外，还同步提交了500例真实世界患者的安全性数据（3级以上不良反应发生率28%，与临床试验一致），加速了医保准入。

“早期介入-动态评估-持续优化”的协同路径3.上市后阶段（动态评估与证据更新）：通过“上市后RWE监测”（如主动药物安全监测、医保数据追踪），及时发现新的疗效信号或安全性风险，更新HTA评估结论。例如，某HER2/HER3双抗上市后RWE发现“对HER2低表达患者仍有疗效”，推动药企开展III期临床试验，扩大适应症范围。

多方参与的证据共识机制HTA与RWE的协同需政府、药企、医疗机构、患者组织共同参与，形成“证据共同体”：1.政府层面：建立“国家双抗药物HTA与RWE协作平台”，整合医保、药监、卫健部门数据，制定《双抗药物RWE研究技术指南》，明确数据标准、分析方法、质量控制要求。2.药企层面：主动公开RWD（在保护隐私前提下），与医疗机构合作开展“药物经济学评价”“患者报告结局（PRO）研究”，为HTA提供高质量证据。3.医疗机构层面：建立“肿瘤双抗药物真实世界研究网络”，统一数据采集模板，培训研究人员，提升RWD质量。4.患者层面：通过“患者报告结局（PRO）”收集生活质量数据，参与HTA中“价值权重”制定，确保评估结果反映患者真实需求。

技术赋能：AI与大数据在协同评估中的应用1.AI驱动的RWE分析：利用机器学习算法（如随机森林、深度学习）从海量RWD中提取关键信息，例如通过NLP分析电子病历中的“免疫相关不良反应”描述，自动识别毒性等级；通过预测模型预测“特定人群的疗效”，如