肿瘤干细胞代谢重编程与免疫代谢

肿瘤干细胞代谢重编程与免疫代谢演讲人2026-01-13CONTENTS肿瘤干细胞代谢重编程与免疫代谢引言：肿瘤微环境中的代谢交叉对话肿瘤免疫代谢：免疫细胞功能的代谢决定论肿瘤干细胞代谢重编程与免疫代谢的相互作用机制临床转化前景：靶向CSCs代谢-免疫代谢轴的治疗策略总结与展望目录01肿瘤干细胞代谢重编程与免疫代谢ONE02引言：肿瘤微环境中的代谢交叉对话ONE引言：肿瘤微环境中的代谢交叉对话在肿瘤研究领域，肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）的发现颠覆了传统对肿瘤异质性和治疗抵抗的认知。作为肿瘤发生、转移、复发的“种子细胞”，CSCs凭借其自我更新、多向分化及耐药等特性，成为肿瘤难以根治的关键。与此同时，肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）作为肿瘤细胞生长的“土壤”，其免疫细胞与肿瘤细胞间的代谢互作已成为近年来的研究焦点。代谢重编程是CSCs的核心特征之一，不仅为其提供生存优势，更通过代谢产物、信号分子重塑TME，影响免疫细胞的分化与功能。而免疫代谢作为连接免疫反应与能量代谢的桥梁，既受CSCs代谢调控，又反向参与CSCs的干性维持。这种双向交互构成了“CSCs代谢-免疫代谢轴”，深刻影响肿瘤进展与治疗响应。本文将从CSCs代谢重编程的机制、免疫代谢的调控网络、二者相互作用及临床转化潜力四个维度，系统阐述这一前沿领域的研究进展与挑战，以期为肿瘤治疗提供新的理论视角。引言：肿瘤微环境中的代谢交叉对话2.肿瘤干细胞代谢重编程：干性维持的metabolicengine1肿瘤干细胞的核心特性与代谢依赖肿瘤干细胞是一小群具备自我更新、无限增殖及多向分化能力的细胞亚群，其表型特征与正常干细胞相似，但信号通路存在异常激活。在多种肿瘤（如乳腺癌、白血病、胶质瘤）中，CSCs表面标志物（如CD44、CD133、EpCAM）被用于其鉴定与分选。与肿瘤bulk细胞相比，CSCs对微环境压力（如缺氧、营养匮乏、氧化应激）具有更强的耐受性，这与其独特的代谢模式密不可分。代谢重编程是CSCs适应恶劣TME的基础，其核心并非简单的代谢途径改变，而是“代谢可塑性”（metabolicplasticity）——即根据微环境动态切换代谢途径的能力。例如，在氧供应充足时，CSCs可能偏好氧化磷酸化（OXPHOS）而非糖酵解；而在营养限制下，则通过自噬或脂质分解维持能量供应。这种可塑性确保了CSCs在不同压力下的生存优势，也是其治疗抵抗的重要机制。2.2糖代谢重编程：从“Warburg效应”到CSCs的特异性能量获取1肿瘤干细胞的核心特性与代谢依赖2.1糖酵解与OXPHOS的动态平衡传统观点认为，肿瘤细胞普遍依赖糖酵解（Warburg效应），即使在有氧条件下也大量摄取葡萄糖并产生乳酸。然而，CSCs的糖代谢更为复杂：部分CSCs亚群（如乳腺癌CD44+/CD24-细胞）表现出OXPHOS依赖，其线粒体功能活跃，通过电子传递链（ETC）高效产生ATP；而另一些CSCs（如胶质瘤干细胞）则依赖糖酵解，但与bulk细胞的“低效糖酵解”不同，其糖酵解途径与线粒体功能偶联，形成“氧化糖酵解”（oxidativeglycolysis）模式。这种差异源于CSCs的分化状态：未分化的CSCs主要利用OXPHOS和脂肪酸氧化（FAO）维持干性，而分化后的肿瘤细胞则倾向于糖酵解。例如，在白血病干细胞中，BCL-2家族蛋白通过抑制线粒体凋亡，同时促进OXPHOS相关基因（如ETC复合物亚基）的表达，维持其代谢稳态。1肿瘤干细胞的核心特性与代谢依赖2.2糖代谢关键酶与干性调控糖代谢中的关键酶不仅参与能量产生，更直接调控CSCs的干性。例如：-己糖激酶2（HK2）：结合线粒体外膜，通过催化葡萄糖-6-磷酸生成，促进糖酵解并抑制线粒体凋亡。在乳腺癌干细胞中，HK2高表达通过激活mTOR-HIF-1α信号轴增强干性。-丙酮酸脱氢激酶M（PDKM）：抑制丙酮酸进入三羧酸循环（TCA），减少线粒体底物，促进乳酸生成。PDKM在胶质瘤干细胞中高表达，其抑制剂DCA可通过恢复OXPHOS抑制干性。-葡萄糖转运蛋白（GLUTs）：GLUT1和GLUT3在CSCs中高表达，增强葡萄糖摄取。例如，肺癌干细胞中GLUT3通过激活STAT3信号维持自我更新。3脂代谢重编程：脂质合成与分解的动态平衡脂质是细胞膜结构、信号分子及能量储备的关键组分，CSCs的脂代谢重编程主要表现为“脂质合成增强”与“脂质分解利用”的协同。3脂代谢重编程：脂质合成与分解的动态平衡3.1脂质合成与干性维持CSCs通过上调脂质合成相关基因（如FASN、ACC、SCD1）促进内源性脂质合成。例如，在胰腺导管腺癌干细胞中，FASN催化硬脂酸合成，通过激活Wnt/β-catenin信号增强自我更新；而SCD1催化单不饱和脂肪酸生成，维持膜流动性，保护CSCs免受氧化应激损伤。此外，脂滴（lipiddroplets）作为脂质储存的细胞器，在CSCs中大量积累，其表面蛋白Perilipin1通过抑制脂质过氧化，增强化疗耐药性。3脂代谢重编程：脂质合成与分解的动态平衡3.2脂质分解与能量供应在营养匮乏或氧化应激下，CSCs通过激活自噬或脂解（lipolysis）分解脂滴提供能量。肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）是脂肪酸β-氧化的限速酶，其在肝癌干细胞中高表达，通过促进FAO产生乙酰辅酶A进入TCA循环，支持OXPHOS。此外，CSCs可利用外源性脂质（如TME中的氧化低密度脂蛋白ox-LDL），通过清道夫受体CD36摄取并储存于脂滴，形成“脂质自噬循环”，维持干性。4氨基酸代谢重编程：氮代谢的核心地位氨基酸不仅是蛋白质合成的原料，更是TCA循环中间体、还原型辅酶（NADPH、GSH）及信号分子的前体，CSCs的氨基酸代谢重编程聚焦于谷氨酰胺、丝氨酸、甲硫氨酸等关键氨基酸的利用。4氨基酸代谢重编程：氮代谢的核心地位4.1谷氨酰胺代谢：TCA循环的“燃料补充”谷氨酰胺是CSCs最丰富的外源性氨基酸，通过谷氨酰胺酶（GLS）转化为谷氨酸，再通过谷氨酸脱氢酶（GLUD）或谷丙转氨酶（GPT）生成α-酮戊二酸（α-KG），补充TCA循环（“谷氨酰胺解”过程）。在前列腺癌干细胞中，GLS抑制剂CB-839可通过阻断谷氨酰胺代谢，降低线粒体膜电位，诱导细胞凋亡。此外，谷氨酰胺衍生的谷胱甘肽（GSH）是CSCs抗氧化系统的核心，其清除活性氧（ROS）的能力是CSCs抵抗放化疗的关键。2.4.2丝氨酸/甘氨酸代谢：一碳单位与NADPH的来源丝氨酸可通过丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）转化为甘氨酸，同时生成N5,N10-亚甲基四氢叶酸（-CH2-THF），为一碳单位代谢提供原料。一碳单位参与嘌呤、胸苷酸的合成，支持CSCs快速增殖；同时，其衍生的NADPH通过磷酸戊糖途径（PPP）生成，维持细胞氧化还原平衡。例如，在胶质瘤干细胞中，SHMT2高表达通过促进丝氨酸分解，增强NADPH产生，抵抗γ-射线诱导的氧化损伤。4氨基酸代谢重编程：氮代谢的核心地位4.3甲硫氨酸循环：甲基化修饰的调控枢纽甲硫氨酸是必需氨基酸，通过甲硫腺苷合成酶（MAT）生成S-腺苷甲硫氨酸（SAM），后者是DNA、蛋白质、脂质甲基化的供体。CSCs对甲硫氨酸的高度依赖被称为“甲硫氨酸成瘾”（methionineaddiction），其机制与甲基化修饰调控干性基因（如OCT4、NANOG）相关。在结直肠癌干细胞中，甲硫氨酸剥夺可降低组蛋白H3K4me3水平，抑制干性基因表达，诱导分化。5核苷酸代谢重编程：快速增殖的物质基础CSCs的快速自我更新需要大量核苷酸（嘌呤、嘧啶）合成，其代谢重编程主要表现为“从头合成途径增强”与“补救途径激活”的协同。5核苷酸代谢重编程：快速增殖的物质基础5.1嘌呤与嘧啶的从头合成谷氨酰胺、天冬氨酸、一碳单位是核苷酸合成的关键前体。CSCs通过上调酰胺磷酸核糖转移酶（PPAT）、二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）等关键酶，促进核苷酸从头合成。例如，在急性髓系白血病干细胞中，DHODH抑制剂Brequinar可阻断嘧啶合成，选择性杀伤CSCs。5核苷酸代谢重编程：快速增殖的物质基础5.2核苷酸补救途径的能量节约核苷酸补救途径通过回收降解的核苷酸（如次黄嘌呤、胸腺嘧啶）重新合成核苷酸，节约能量与原料。在乳腺癌干细胞中，次黄嘌呤磷酸核糖转移酶（HPRT）高表达，通过补救途径维持嘌呤池稳态，其抑制剂霉酚酸可抑制CSCs增殖。6肿瘤干细胞代谢重编程的调控网络CSCs代谢重编程并非独立事件，而是由信号通路、转录因子及表观遗传调控共同构成的复杂网络。6肿瘤干细胞代谢重编程的调控网络6.1信号通路的交叉调控-HIF-1α信号：在缺氧条件下，HIF-1α激活GLUT1、LDHA、PDKM等基因，促进糖酵解；同时上调CA9（碳酸酐酶9），维持细胞内pH稳态，支持CSCs生存。01-mTOR信号：mTORC1通过激活SREBP1（脂质合成转录因子）和MYC（糖代谢转录因子），促进脂质合成与糖酵解，抑制自噬，维持CSCs干性。02-Notch信号：Notchintracellulardomain(NICD)激活HES1、HEY1等靶基因，上调GLUT3和CPT1A，促进糖酵解与FAO，在乳腺癌干细胞中维持自我更新。036肿瘤干细胞代谢重编程的调控网络6.2转录因子的核心作用MYC、OCT4、SOX2、NANOG等核心干性转录因子直接调控代谢基因表达。例如：-MYC：结合糖酵解（HK2、LDHA）、谷氨酰胺代谢（GLS）基因启动子，增强代谢通量；-OCT4：通过激活PPARγ促进FAO，同时抑制糖酵解关键酶，维持CSCs的OXPHOS表型。3216肿瘤干细胞代谢重编程的调控网络6.3表观遗传的动态调控DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA通过改变代谢基因的可及性调控代谢重编程。例如：01-DNMT1介导的DNA甲基化：在胶质瘤干细胞中，DNMT1高表达沉默抑癌基因PTEN，激活PI3K-AKT-mTOR信号，促进糖酵解；02-组蛋白乙酰化：p300/CBP介导的H3K27乙酰化激活GLUT1和LDHA表达，增强CSCs糖代谢；03-miRNA调控：miR-145靶向OCT4和MYC，抑制糖酵解；而miR-21通过抑制PTEN激活AKT-mTOR信号，促进脂质合成。0403肿瘤免疫代谢：免疫细胞功能的代谢决定论ONE肿瘤免疫代谢：免疫细胞功能的代谢决定论肿瘤微环境中的免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞、髓系来源抑制细胞）的代谢状态直接影响其抗肿瘤功能，而CSCs代谢重编程通过塑造免疫抑制性代谢微环境，削弱免疫应答。1免疫细胞的代谢特征与功能极化1.1T细胞的代谢重编程与功能状态T细胞静息时主要依赖OXPHOS和FAO，活化后转向糖酵解，以支持快速增殖和效应功能；而耗竭T细胞（Tcellexhaustion）则表现为代谢紊乱，OXPHOS与糖酵解均受损。-细胞毒性T细胞（CTLs）：活化CTLs通过增强葡萄糖摄取（GLUT1）、糖酵解（HK2、PKM2）和PPP产生NADPH，维持ROS平衡，同时通过TCA循环生成ATP，支持IFN-γ、TNF-α等细胞因子分泌。-调节性T细胞（Tregs）：Tregs通过上调FOXP3表达，依赖糖酵解和FAO，抑制mTOR信号，维持免疫抑制功能。在TME中，Tregs可通过摄取IL-2和表达CD25（高亲和力IL-2受体）竞争营养，抑制CTLs活化。1231免疫细胞的代谢特征与功能极化1.2巨噬细胞的代谢极化与表型转换1巨噬细胞分为M1型（促炎、抗肿瘤）和M2型（抑炎、促瘤），其代谢模式与表型密切相关：2-M1型巨噬细胞：依赖糖酵解和iNOS（诱导型一氧化氮合酶）产生的NO，通过ROS和NO杀伤肿瘤细胞；3-M2型巨噬细胞：依赖OXPHOS和FAO，通过精氨酸酶1（ARG1）分解精氨酸，产生鸟氨酸和尿素，抑制T细胞功能，促进血管生成和肿瘤转移。1免疫细胞的代谢特征与功能极化1.3髓系来源抑制细胞（MDSCs）的代谢抑制特性MDSCs是TME中主要的免疫抑制细胞，通过精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和活性氧（ROS）抑制T细胞活化。其代谢特征表现为糖酵解增强，同时通过摄取精氨酸和色氨酸，剥夺T细胞必需氨基酸，诱导T细胞凋亡。2肿瘤微环境中的代谢竞争与免疫抑制CSCs与免疫细胞在TME中存在激烈的代谢竞争，CSCs通过高亲和力摄取营养、分泌代谢抑制物，塑造免疫抑制微环境。2肿瘤微环境中的代谢竞争与免疫抑制2.1葡萄糖竞争与T细胞功能障碍CSCs高表达GLUT1和GLUT3，优先摄取葡萄糖，导致TME中葡萄糖浓度降低。葡萄糖剥夺可抑制T细胞糖酵解，减少ATP和NADPH生成，降低IFN-γ分泌，同时诱导T细胞凋亡。此外，CSCs分泌的乳酸通过MCT1（单羧酸转运蛋白1）外排，酸化TME，抑制CTLs的细胞毒性功能，并促进M2型巨噬细胞极化。2肿瘤微环境中的代谢竞争与免疫抑制2.2氨基酸剥夺与免疫抑制-精氨酸竞争：CSCs和M2型巨噬细胞高表达ARG1，分解精氨酸为鸟氨酸（促进胶原合成）和尿素，导致TME中精氨酸耗竭，抑制T细胞CD3ζ链表达，阻碍T细胞受体（TCR）信号传导。01-色氨酸竞争：CSCs和髓系细胞高表达吲胺2,3-双加氧酶（IDO），将色氨酸代谢为犬尿氨酸，激活芳烃受体（AHR），诱导Treg分化，抑制CTLs功能。02-谷氨酰胺剥夺：CSCs通过GLS大量摄取谷氨酰胺，导致TME中谷氨酰胺耗竭，抑制T细胞mTOR信号，降低IL-2产生，促进T细胞耗竭。032肿瘤微环境中的代谢竞争与免疫抑制2.3脂质代谢异常与免疫抑制CSCs分泌的外泌体富含脂质（如胆固醇、脂肪酸），可被巨噬细胞摄取，促进M2型极化。同时，TME中高浓度的氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）通过CD36被CSCs摄取，激活NF-κB信号，增强其干性和侵袭能力；而T细胞则因脂质过氧化损伤，功能受损。3代谢产物作为免疫调节信号分子CSCs代谢重编程产生的代谢产物不仅是能量来源，更作为信号分子直接调控免疫细胞功能。3代谢产物作为免疫调节信号分子3.1乳酸：免疫抑制的双刃剑乳酸是CSCs糖酵解的主要产物，通过以下机制抑制免疫应答：-促进巨噬细胞向M2型极化，激活HIF-1α-TGF-β信号轴；-抑制树突状细胞（DCs）的成熟，减少MHCII和共刺激分子表达，削弱抗原提呈；-诱导T细胞表达PD-1，促进耗竭表型形成。3代谢产物作为免疫调节信号分子3.2腺苷：免疫抑制的“放大器”CD39和CD73是腺苷生成的关键酶，CSCs高表达CD73，将ATP代谢为腺苷。腺苷通过A2A受体（A2AR）抑制T细胞和NK细胞的细胞毒性，促进Treg分化，增强MDSCs的免疫抑制功能。3代谢产物作为免疫调节信号分子3.3酮体：M2型巨噬细胞的“燃料”CSCs在缺氧条件下通过FAO生成酮体（β-羟丁酸、乙酰乙酸），酮体被M2型巨噬细胞摄取，通过OXPHOS支持其存活和功能，形成“CSCs-酮体-M2型巨噬细胞”正反馈环路。04肿瘤干细胞代谢重编程与免疫代谢的相互作用机制ONE肿瘤干细胞代谢重编程与免疫代谢的相互作用机制CSCs代谢重编程与免疫代谢并非独立事件，而是通过代谢产物、信号分子和细胞互作构成的复杂调控网络，形成“CSCs免疫逃逸-代谢适应”的恶性循环。1CSCs代谢重编程对免疫代谢的抑制1.1乳酸介导的免疫抑制微环境如前所述，CSCs分泌的乳酸通过酸化TME、抑制DC成熟、促进M2极化、诱导T细胞耗竭等多种机制抑制抗免疫应答。此外，乳酸还可通过组蛋白乳酸化修饰（如H3K18la）抑制DCs中抗原呈递相关基因（如CIITA、MHCII）的表达，形成“代谢-表观遗传-免疫”抑制轴。1CSCs代谢重编程对免疫代谢的抑制1.2色氨酸代谢与Treg分化CSCs高表达IDO，将色氨酸代谢为犬尿氨酸，犬尿氨酸通过激活AHR，诱导FOXP3表达，促进Treg分化。Tregs进一步分泌IL-10和TGF-β，抑制CTLs活化，形成“CSCs-IDO-犬尿氨酸-Treg”免疫抑制环路。1CSCs代谢重编程对免疫代谢的抑制1.3腺苷-PD-1/PD-L1信号轴CSCs高表达CD73，通过腺苷-A2AR信号抑制T细胞功能，同时上调PD-L1表达，形成“腺苷-PD-1/PD-L1”双重抑制通路。例如，在黑色素瘤干细胞中，CD73抑制剂联合PD-1抗体可显著增强T细胞抗肿瘤活性。2免疫代谢对CSCs干性的反向调控免疫细胞分泌的细胞因子和代谢产物不仅调控自身功能，更直接影响CSCs的干性维持。2免疫代谢对CSCs干性的反向调控2.1M2型巨噬细胞促进CSCs自我更新M2型巨噬细胞通过分泌IL-6、IL-10和TGF-β，激活CSCs中STAT3和Smad信号，促进OCT4、SOX2等干性基因表达。例如，在胰腺癌中，M2型巨噬细胞分泌的IL-6通过gp130/JAK2-STAT3信号，增强CSCs的自我更新能力。2免疫代谢对CSCs干性的反向调控2.2T细胞耗竭与CSCs存活耗竭T细胞分泌的TGF-β可通过诱导CSCs上皮-间质转化（EMT），增强其侵袭和转移能力。同时，TGF-β激活CSCs中FAO，促进OXPHOS，增强其治疗抵抗性。2免疫代谢对CSCs干性的反向调控2.3MDSCs与CSCs的“共生关系”MDSCs通过分泌EGF、HGF等生长因子，激活CSCs中EGFR/c-Met信号，促进其增殖和干性维持；而CSCs则通过分泌CSF-1招募MDSCs，形成“CSCs-MDSCs”共生环路。3代谢检查点：CSCs与免疫代谢互作的枢纽代谢检查点（metaboliccheckpoints）是调控CSCs与免疫细胞代谢互作的关键节点，靶向这些节点可打破恶性循环。3代谢检查点：CSCs与免疫代谢互作的枢纽3.1IDO1/CD73-A2AR轴IDO1和CD73是腺苷生成途径的关键酶，CSCs高表达这些酶，通过腺苷抑制免疫应答。IDO1抑制剂（如Epacadostat）和CD73抑制剂（如AB680）与PD-1抗体联合，在临床试验中显示出抗肿瘤活性。3代谢检查点：CSCs与免疫代谢互作的枢纽3.2PD-L1-CD28信号与代谢重编程CSCs高表达PD-L1，通过与T细胞CD28结合，抑制TCR信号，同时上调GLUT1和LDHA表达，促进糖酵解。PD-L1抑制剂可逆转CSCs的糖代谢重编程，恢复T细胞功能。3代谢检查点：CSCs与免疫代谢互作的枢纽3.3CSF-1/CSF-1R轴与髓系细胞极化CSCs分泌CSF-1，通过激活巨噬细胞CSF-1R，促进M2型极化。CSF-1R抑制剂（如Pexidartinib）可减少M2型巨噬细胞浸润，抑制CSCs干性，增强免疫治疗效果。05临床转化前景：靶向CSCs代谢-免疫代谢轴的治疗策略ONE临床转化前景：靶向CSCs代谢-免疫代谢轴的治疗策略基于CSCs代谢重编程与免疫代谢的相互作用，开发联合代谢调节与免疫治疗的策略，是克服肿瘤耐药、提高治愈率的重要方向。1靶向CSCs代谢重编程的药物开发1.1糖代谢抑制剂STEP3STEP2STEP1-2-DG（2-脱氧葡萄糖）：己糖激酶抑制剂，阻断糖酵解，与放疗联合可增强CSCs敏感性；-CB-839（Telaglenastat）：GLS抑制剂，阻断谷氨酰胺代谢，在临床试验中与PD-1抗体联合显示抗肿瘤活性；-DCA（二氯乙酸）：PDK抑制剂，恢复OXPHOS，逆转CSCs的糖酵解依赖。1靶向CSCs代谢重编程的药物开发1.2脂代谢抑制剂-FASN抑制剂（如TVB-2640）：抑制脂肪酸合成，在乳腺癌和胰腺癌中可降低CSCs比例；-CPT1A抑制剂（如Etomoxir）：阻断FAO，抑制肝癌干细胞的自我更新。1靶向CSCs代谢重编程的药物开发1.3氨基酸代谢抑制剂-Epacadostat（I