肿瘤干细胞代谢重编程的治疗靶点

肿瘤干细胞代谢重编程的治疗靶点演讲人2026-01-1304/肿瘤干细胞代谢重编程的治疗靶点03/肿瘤干细胞代谢重编程的分子机制02/引言：肿瘤干细胞代谢重编程的临床意义与研究背景01/肿瘤干细胞代谢重编程的治疗靶点06/临床转化前景与未来方向05/肿瘤干细胞代谢靶向治疗的验证策略与挑战07/总结与展望目录肿瘤干细胞代谢重编程的治疗靶点01引言：肿瘤干细胞代谢重编程的临床意义与研究背景02引言：肿瘤干细胞代谢重编程的临床意义与研究背景肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）作为肿瘤组织中具有自我更新、多向分化及治疗抵抗能力的亚群，被认为是肿瘤复发、转移和耐药的“种子细胞”。传统放化疗主要针对快速增殖的肿瘤细胞，但对CSCs的杀伤效果有限，导致残余CSCs在治疗重获生长空间。近年来，研究发现CSCs通过代谢重编程（MetabolicReprogramming）适应肿瘤微环境的压力（如缺氧、营养匮乏），并维持其干性特征。这种代谢重编程不仅是CSCs生存的基础，更成为潜在的治疗突破口。代谢重编程最早由Warburg在20世纪20年提出，描述肿瘤细胞即使在有氧条件下也倾向于糖酵解供能的现象。而CSCs的代谢重编程更为复杂，表现为糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢及线粒体功能的动态重塑，以支持其自我更新、侵袭转移及治疗抵抗等恶性表型。深入解析CSCs代谢重编程的分子机制，并筛选特异性治疗靶点，对攻克肿瘤耐药、改善患者预后具有重要意义。本文将从CSCs代谢重编程的核心机制、关键靶点、验证策略及临床转化前景等方面展开系统阐述，旨在为肿瘤治疗提供新的理论依据和实践方向。肿瘤干细胞代谢重编程的分子机制03肿瘤干细胞代谢重编程的分子机制CSCs的代谢重编程并非单一途径的改变，而是多代谢网络协同调控的结果，其核心是通过代谢酶的异常表达、信号通路的激活及细胞器功能的重塑，满足CSCs在恶劣微环境下的生存需求。以下将从糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢及线粒体功能四个维度，详细解析其分子机制。糖代谢重编程：从“Warburg效应”到动态代谢适应糖代谢是CSCs能量代谢的核心，表现为有氧糖酵解的增强、磷酸戊糖途径（PPP）的激活及三羧酸循环（TCA循环）的重构，以快速生成ATP、生物合成前体及还原当量。糖代谢重编程：从“Warburg效应”到动态代谢适应有氧糖酵解的强化与普通肿瘤细胞类似，CSCs通过上调糖酵解关键酶（如己糖激酶2、HK2；磷酸果糖激酶-2，PFKFB3；丙酮酸激酶M2，PKM2）增强糖酵解效率。HK2通过结合线粒体外膜，利用线粒体提供的ATP将葡萄糖-6-磷酸（G6P）转化为葡萄糖-6-磷酸（G6P），避免G6P进入糖酵解途径被分解，同时抑制线粒体凋亡途径。PFKFB3通过生成2,6-二磷酸果糖（F2,6BP），激活PFK1（糖酵解限速酶），促进糖酵解流。PKM2作为糖酵解的最后一个关键酶，其在CSCs中主要表现为二聚体形式，将磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）转化为丙酮酸，同时促进核转位，作为转录共激活因子调控干性基因（如c-Myc、Oct4）的表达。糖代谢重编程：从“Warburg效应”到动态代谢适应有氧糖酵解的强化此外，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和c-Myc是驱动CSCs糖酵解的核心转录因子。HIF-1α在缺氧条件下稳定表达，上调GLUT1（葡萄糖转运蛋白）、HK2、LDHA（乳酸脱氢酶A）等糖酵解相关基因；c-Myc则通过激活LDHA、PKM2等促进乳酸生成，维持细胞内酸碱平衡，同时通过PPP生成NADPH，清除活性氧（ROS），保护CSCs免受氧化应激损伤。糖代谢重编程：从“Warburg效应”到动态代谢适应磷酸戊糖途径的激活PPP是CSCs还原当量（NADPH）和核糖-5-磷酸（核酸合成前体）的主要来源。其限速酶6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）在CSCs中高表达，将G6P转化为6-磷酸葡萄糖酸内酯，生成NADPH。NADPH不仅是谷胱甘肽（GSH）还原的关键辅酶，维持细胞内氧化还原平衡，还通过抑制ROS水平，保护CSCs的DNA完整性，维持其自我更新能力。此外，PPP中间产物赤藓糖-4-磷酸（E4P）是磷酸核糖焦磷酸（PRPP）的前体，参与嘌呤和嘧啶的合成，支持CSCs的快速增殖。糖代谢重编程：从“Warburg效应”到动态代谢适应TCA循环的“断裂”与重构传统观点认为TCA循环是高效氧化供能途径，但CSCs的TCA循环呈“断裂”状态，中间产物被大量用于生物合成。例如，柠檬酸从线粒体输出到细胞质，在ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）作用下裂解为乙酰辅酶A和草酰乙酸，乙酰辅酶A用于脂肪酸合成，草酰乙酸通过苹果酸酶（ME1）转化为苹果酸，再进入线粒体补充TCA循环。这种“柠檬酸-乙酰辅酶A-脂肪酸”轴为CSCs提供膜结构所需的脂质，同时通过“谷氨酰胺-α-酮戊二酸（α-KG）-琥珀酸”途径，利用谷氨酰胺作为替代碳源，维持TCA循环的运转。脂质代谢重编程：膜合成与信号调控的双重角色脂质是细胞膜结构、能量储存及信号分子的前体，CSCs通过增强脂质合成与摄取，支持其膜流动性、能量储备及干性维持。脂质代谢重编程：膜合成与信号调控的双重角色脂肪酸合成的增强乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FASN）是脂肪酸合成的关键酶。ACC将乙酰辅酶A羧化为丙二酰辅酶A，FASN则催化丙二酰辅酶A与乙酰辅酶A合成棕榈酸。在CSCs中，FASN高表达，其产物棕榈酸用于合成磷脂（如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺），构成细胞膜和细胞器膜的基本骨架。同时，FASN可通过调控SREBP-1c（固醇调节元件结合蛋白-1c）信号通路，促进胆固醇合成，维持膜脂筏结构，利于信号分子（如Wnt、Hedgehog）的聚集和激活。脂质代谢重编程：膜合成与信号调控的双重角色脂肪酸氧化的利用在营养匮乏或代谢应激条件下，CSCs通过增强脂肪酸氧化（FAO）获取能量。肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）是FAO的限速酶，负责将长链脂肪酸转运至线粒体进行β氧化。研究发现，CSCs中CPT1A高表达，抑制CPT1A可显著降低CSCs的成球能力和体内致瘤性。FAO产生的乙酰辅酶A进入TCA循环生成ATP，同时通过NADH和FADH2维持电子传递链（ETC）的活性，支持OXPHOS供能。脂质代谢重编程：膜合成与信号调控的双重角色脂质摄取与储存除从头合成外，CSCs通过上调脂蛋白受体（如CD36、LDLR）摄取外源性脂质，以满足快速增殖的需求。CD36作为脂肪酸转运蛋白，在乳腺癌、胶质瘤等CSCs中高表达，其抑制剂（如抗CD36抗体）可抑制CSCs的侵袭和转移。此外，CSCs通过脂滴（LipidDroplets,LDs）储存过量脂质，LDs不仅作为能量仓库，还可通过隔离脂质毒性分子（如游离脂肪酸）维持细胞稳态，抵抗化疗药物（如阿霉素）诱导的脂质过氧化损伤。氨基酸代谢重编程：氮源利用与表观遗传调控氨基酸是蛋白质合成、核酸代谢及氧化还原平衡的关键底物，CSCs通过对特定氨基酸代谢途径的重编程，维持干性特征并抵抗治疗。氨基酸代谢重编程：氮源利用与表观遗传调控谷氨酰胺代谢的依赖谷氨酰胺是CSCs中最丰富的氨基酸，作为“氮供体”和“碳供体”参与多种代谢过程。谷氨酰胺酶（GLS）将谷氨酰胺转化为谷氨酸，谷氨酸再通过谷氨酸脱氢酶（GLUD）或转氨酶生成α-KG，补充TCA循环。同时，谷氨酰胺通过谷胱甘肽合成酶（GSS）参与GSH合成，清除ROS。此外，谷氨酰胺代谢产物氨基葡萄糖可用于糖基化修饰，调控干性相关受体（如Notch）的活性。GLS抑制剂（如CB-839）在体外和体内均可抑制CSCs的自我更新，联合化疗可显著增强疗效。氨基酸代谢重编程：氮源利用与表观遗传调控丝氨酸-甘氨酸代谢的调控丝氨酸和甘氨酸是合成一碳单位、核苷酸及谷胱甘肽的重要前体。CSCs通过上调磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）将3-磷酸甘油酸（糖酵解中间产物）转化为3-磷酸羟基丙酮酸，进入丝氨酸合成途径。丝氨酸再通过丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）转化为甘氨酸，甘氨酸在甘氨酸脱羧酶（GLDC）作用下产生一碳单位，参与嘌呤和胸腺嘧啶的合成。PHGDH抑制剂（如NCT-503）可耗竭丝氨酸和甘氨酸，抑制CSCs的增殖和干性维持。氨基酸代谢重编程：氮源利用与表观遗传调控支链氨基酸（BCAA）代谢的重塑亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸是BCAA的主要成员，CSCs通过上调BCAA转氨酶（BCAT1）和支链α-酮酸脱氢酶复合物（BCKDC）分解BCAA，生成乙酰辅酶A和琥珀酰辅酶A，补充TCA循环。此外，BCAA代谢产物（如α-酮异己酸）可通过激活mTORC1信号通路，促进蛋白质合成和细胞增殖。BCAT1在胶质瘤CSCs中高表达，其沉默可抑制CSCs的成球能力和体内致瘤性。线粒体功能重塑：代谢枢纽与信号平台线粒体是细胞代谢的中心，CSCs通过调控线粒体生物合成、动力学及自噬，维持代谢灵活性，抵抗外界压力。线粒体功能重塑：代谢枢纽与信号平台线粒体生物合成的激活PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α）是线粒体生物合成的关键调控因子，通过激活核呼吸因子（NRF1/2）和线粒体转录因子A（TFAM），促进线粒体DNA复制和电子传递链复合物组装。在CSCs中，PGC-1α高表达，增强线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）能力，支持其在低糖、低氧条件下的能量供应。PGC-1α抑制剂（如SR-18292）可降低CSCs的线粒体膜电位和ATP水平，诱导细胞凋亡。线粒体功能重塑：代谢枢纽与信号平台线粒体动力学平衡的调控线粒体融合（由MFN1/2、OPA1介导）与分裂（由DRP1、MFF介导）的动态平衡维持线粒体形态和功能。CSCs倾向于融合状态，通过延长线粒体嵴结构，增强OXPHOS效率。DRP1作为线粒体分裂的关键蛋白，在CSCs中低表达，其过表达可促进线粒体分裂，增加ROS产生，抑制CSCs的干性。DRP1抑制剂（如Mdivi-1）虽可抑制线粒体分裂，但需警惕其对正常干细胞代谢的影响。线粒体功能重塑：代谢枢纽与信号平台线粒体自噬的选择性激活自噬是细胞清除受损细胞器的过程，线粒体自噬（Mitophagy）通过PINK1/Parkin途径或受体介导途径（如BNIP3、FUNDC1）降解受损线粒体，维持线粒体质量。CSCs在化疗或放疗后，通过激活线粒体自噬清除受损线粒体，减少ROS积累，避免DNA损伤，从而产生治疗抵抗。抑制线粒体自噬（如PINK1敲除或溶酶体抑制剂氯喹）可增强CSCs对放化疗的敏感性。肿瘤干细胞代谢重编程的治疗靶点04肿瘤干细胞代谢重编程的治疗靶点基于上述代谢机制，CSCs代谢重编程中的关键酶、转运蛋白及信号分子成为潜在的治疗靶点。以下将从糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢及线粒体功能四个维度，系统阐述靶向治疗策略及研究进展。糖代谢靶点：阻断能量供应与生物合成己糖激酶2（HK2）抑制剂HK2是糖酵解的第一个关键酶，在CSCs中高表达且与线粒体外膜结合，避免线粒体凋亡途径激活。2-脱氧葡萄糖（2-DG）是HK2的竞争性抑制剂，可减少G6P生成，抑制糖酵解流。研究发现，2-DG联合顺铂可显著降低肺癌CSCs的成球能力，抑制体内肿瘤生长。然而，2-DG对正常细胞糖代谢的影响限制了其临床应用，开发HK2选择性抑制剂（如Lonidamine）是未来方向。糖代谢靶点：阻断能量供应与生物合成乳酸脱氢酶A（LDHA）抑制剂LDHA催化丙酮酸转化为乳酸，同时再生NAD+以维持糖酵解流。FX11是LDHA的小分子抑制剂，可阻断乳酸生成，增加细胞内丙酮酸积累，诱导ROS产生，抑制乳腺癌CSCs的干性。此外，LDHA抑制剂（如GNE-140）联合免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体），可通过减少乳酸对T细胞的抑制，增强抗肿瘤免疫应答。6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）抑制剂G6PD是PPP的限速酶，调控NADPH生成。乙胺苯乙腈（6-AN）是G6PD的经典抑制剂，可耗竭NADPH，增加ROS水平，诱导CSCs凋亡。在胶质瘤中，6-AN联合替莫唑胺（TMZ）可显著提高CSCs对化疗的敏感性，降低复发率。然而，6-AN的脱靶效应较强，开发高选择性G6PD抑制剂（如Dehydroepiandrosterone,DHEA）是当前研究热点。脂质代谢靶点：抑制膜合成与能量储备脂肪酸合酶（FASN）抑制剂FASN是脂肪酸合成的关键酶，其产物棕榈酸用于膜磷脂合成。奥利司他（Orlistat）是FDA批准的FASN抑制剂，可通过抑制FASN的酮脂酰合酶结构域，减少棕榈酸合成，抑制乳腺癌CSCs的增殖和转移。此外，FASN抑制剂（如TVB-2640）联合紫杉醇可显著降低卵巢癌CSCs的比例，延长患者无进展生存期。脂质代谢靶点：抑制膜合成与能量储备肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）抑制剂CPT1A是脂肪酸氧化的限速酶，调控长链脂肪酸进入线粒体。Etomoxir是CPT1A的抑制剂，可阻断FAO，耗竭ATP，诱导CSCs凋亡。在肝癌中，Etomoxir联合索拉非尼可通过抑制CSCs的FAO，逆转其耐药性。然而，Etomoxir的心脏毒性限制了其临床应用，开发肝靶向CPT1A抑制剂是未来方向。脂质代谢靶点：抑制膜合成与能量储备脂滴相关蛋白抑制剂脂滴（LDs）是CSCs储存脂质的主要场所，perilipin-2（PLIN2）是LDs表面的关键蛋白，调控脂质储存和动员。PLIN2抑制剂（如BT13）可促进脂质分解，增加游离脂肪酸浓度，诱导脂质过氧化损伤，抑制胰腺癌CSCs的成球能力。此外，靶向PLIN2的纳米递药系统可提高药物在CSCs中的富集，降低全身毒性。氨基酸代谢靶点：阻断氮源与表观遗传调控谷氨酰胺酶（GLS）抑制剂GLS是谷氨酰胺代谢的限速酶，将谷氨酰胺转化为谷氨酸。CB-839（Telaglenastat）是GLS的选择性抑制剂，可阻断谷氨酰胺分解，减少α-KG生成，抑制TCA循环。在急性髓系白血病（AML）中，CB-839联合阿糖胞苷可显著降低CSCs的比例，延长小鼠生存期。目前，CB-839已进入I/II期临床试验，联合治疗血液系统肿瘤和实体瘤的初步结果显示出良好疗效。氨基酸代谢靶点：阻断氮源与表观遗传调控磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）抑制剂PHGDH是丝氨酸合成的限速酶，调控丝氨酸和甘氨酸的生成。NCT-503是PHGDH的小分子抑制剂，可减少丝氨酸和甘氨酸的合成，抑制核苷酸合成，诱导CSCs周期阻滞。在乳腺癌中，NCT-503联合多西他赛可显著抑制CSCs的增殖和转移，降低肿瘤复发率。此外，PHGDH抑制剂（如CBR-5884）可增强CSCs对放疗的敏感性，其机制与耗竭NADPH、增加ROS水平有关。氨基酸代谢靶点：阻断氮源与表观遗传调控支链氨基酸转氨酶1（BCAT1）抑制剂BCAT1是BCAA代谢的关键酶，将BCAA转化为支链α-酮酸。CBAT-11是BCAT1的选择性抑制剂，可减少α-酮异己酸生成，抑制mTORC1信号通路，降低蛋白质合成效率。在胶质瘤中，CBAT-11可抑制CSCs的自我更新，联合替莫唑胺可延长患者生存期。此外，BCAT1抑制剂（如BCH）可通过调控表观遗传修饰（如降低组蛋白H3K4me3水平），抑制干性基因表达。线粒体功能靶点：破坏代谢灵活性线粒体复合物I抑制剂电子传递链复合物I（NADH脱氢酶）是OXPHOS的限速步骤，调控ATP生成。IACS-010759是复合物I的选择性抑制剂，可阻断电子传递，增加ROS产生，诱导CSCs凋亡。在非小细胞肺癌中，IACS-010759可抑制CSCs的OXPHOS，逆转其对EGFR-TKI的耐药性。然而，IACS-010759的神经毒性较强，开发肿瘤选择性复合物I抑制剂是关键。线粒体功能靶点：破坏代谢灵活性线粒体分裂蛋白抑制剂DRP1是线粒体分裂的关键蛋白，其激活可促进线粒体碎片化，增加ROS产生。Mdivi-1是DRP1的抑制剂，可抑制线粒体分裂，维持线粒体融合状态，减少ROS积累，保护CSCs免受氧化应激损伤。然而，Mdivi-1对正常干细胞也有保护作用，需联合其他治疗策略（如化疗）以提高疗效。线粒体功能靶点：破坏代谢灵活性线粒体自噬抑制剂PINK1/Parkin途径是线粒体自噬的经典调控通路。UrolithinA是线粒体自噬激活剂，可促进受损线粒体清除，增强CSCs的代谢适应性。然而，抑制线粒体自噬（如PINK1敲除或溶酶体抑制剂氯喹）可阻断这一保护机制，增强CSCs对放化疗的敏感性。在结直肠癌中，氯喹联合5-FU可显著降低CSCs的比例，抑制肿瘤生长。肿瘤干细胞代谢靶向治疗的验证策略与挑战05肿瘤干细胞代谢靶向治疗的验证策略与挑战尽管CSCs代谢靶点的研究取得了显著进展，但其临床转化仍面临诸多挑战。如何提高靶点的特异性、克服肿瘤微环境干扰及个体化治疗需求，是当前研究的关键问题。靶点特异性验证：从基础到临床的桥梁CSCs特异性代谢标志物的筛选靶点特异性是代谢靶向治疗的核心，需明确靶分子在CSCs与正常干细胞中的表达差异。例如，GLS在AMLCSCs中高表达，而在正常造血干细胞中低表达，提示GLS可作为治疗AML的特异性靶点。通过单细胞代谢组学技术（如单细胞RNA-seq、代谢流分析），可筛选出CSCs特异性代谢标志物（如CD44+ALDH1+细胞中的PHGDH），为靶向治疗提供依据。靶点特异性验证：从基础到临床的桥梁体外和体内模型的验证体外类器官模型（如肿瘤类器官、类器官-免疫共培养系统）可模拟肿瘤微环境的代谢压力，评估靶向药物对CSCs的抑制作用。体内患者来源异种移植（PDX）模型和基因工程小鼠模型（如KrasG12D/+p53-/-小鼠）可反映药物在体内的疗效和毒性。例如，CB-839在PDX模型中可显著降低乳腺癌CSCs的比例，且对正常组织无明显毒性。靶点特异性验证：从基础到临床的桥梁代谢动态监测技术的应用代谢成像技术（如FDG-PET、MRS）可实时监测肿瘤代谢状态的变化，评估靶向治疗的疗效。例如，FDG-PET可检测糖酵解抑制剂治疗后CSCs的葡萄糖摄取降低，反映药物作用效果。此外，质谱成像技术（如MALDI-IMS）可检测肿瘤组织中代谢物的空间分布，揭示靶向药物对代谢网络的调控作用。克服肿瘤微环境干扰：代谢互作与免疫逃逸代谢互作与靶向策略肿瘤微环境中的基质细胞（如癌症相关成纤维细胞，CAFs）可通过分泌代谢物（如乳酸、酮体）支持CSCs的生存。例如，CAFs分泌的乳酸可通过单羧酸转运体1（MCT1）进入CSCs，转化为丙酮酸进入TCA循环，提供能量。靶向MCT1（如AZD3965）可阻断乳酸摄取，抑制CSCs的代谢适应性。此外，靶向CAFs的代谢重编程（如抑制CAFs的糖酵解）可切断对CSCs的营养供应，增强疗效。克服肿瘤微环境干扰：代谢互作与免疫逃逸免疫微环境的调控CSCs通过代谢重编程抑制免疫细胞功能，如乳酸分泌可抑制T细胞的增殖和活性，腺苷可通过CD39/CD73通路诱导T细胞凋亡。靶向CSCs代谢（如抑制LDHA减少乳酸生成）可逆转免疫抑制微环境，增强免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）的疗效。例如，LDHA抑制剂联合抗PD-1抗体可显著提高黑色素瘤小鼠模型的生存率。个体化治疗的挑战：肿瘤异质性与动态适应肿瘤异质性的影响肿瘤内异质性导致CSCs的代谢状态存在差异，同一肿瘤中可能存在糖酵解依赖型、OXPHOS依赖型等多种代谢亚群。单细胞代谢组学分析显示，胶质瘤CSCs可分为“糖酵解型”和“氧化型”，前者对HK2抑制剂敏感，后者对复合物I抑制剂敏感。因此，需根据患者的代谢亚型选择个体化靶向策略。个体化治疗的挑战：肿瘤异质性与动态适应代谢动态适应的应对CSCs可通过代谢可塑性（MetabolicPlasticity）应对靶向治疗压力，如从糖酵解依赖转向OXPHOS依赖。联合靶向不同代谢途径的药物（如糖酵解抑制剂+FAO抑制剂）可阻断代谢代偿，提高疗效。例如，2-DG联合Etomoxir可同时抑制糖酵解和FAO，诱导CSCs凋亡，在肝癌模型中显示出协同抗肿瘤作用。临床转化前景与未来方向06临床转化前景与未来方向CSCs代谢靶向治疗的临床转化需要多学科交叉合作，从靶点发现、药物开发到临床试验的系统推进。以下结合当前研究进展，展望未来发展方向。已进入临床研究阶段的代谢靶向药物目前，部分CSCs代谢靶向药物已进入I/II期临床试验，初步显示出良好的疗效和安全性。例如：-CB-839（GLS抑制剂）：联合紫杉醇治疗晚期实体瘤的I期试验显示，疾病控制率（DCR）为45%，且耐受性良好；-TVB-2640（FASN抑制剂）：联合紫杉醇治疗HER2阴性乳腺癌的II期试验显示，无进展生存期（PFS）显著延长（中位PFS6.2个月vs4.1个月）；-AZD3965（MCT1抑制剂）：治疗晚期淋巴瘤的I期试验显示，部分患者肿瘤缩小，且未出现严重不良反应。这些临床试验数据为CSCs代谢靶向治疗的临床应用提供了有力支持。联合治疗策略：提高疗效与克服耐药联合治疗是提高CSCs代谢靶向疗效的关键策略，主要包括：1.靶向代谢+传统放化疗：如GLS抑制剂联合顺铂，可增强CSCs对化疗的敏感性，降低复发率；2.靶向代谢+免疫治疗：如LDHA抑制剂联合抗PD-1