肿瘤微环境与免疫治疗临床试验关联

肿瘤微环境与免疫治疗临床试验关联演讲人2026-01-12肿瘤微环境与免疫治疗临床试验关联作为深耕肿瘤免疫治疗领域十余年的临床研究者，我亲历了免疫治疗从“少数患者的希望”到“多瘤种标准治疗”的跨越式发展。然而，在临床实践中，我们始终面临一个核心问题：为何部分患者对免疫治疗响应持久，而另一些患者却原发性或继发性耐药？随着对肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）研究的深入，我逐渐意识到，TME不仅是肿瘤细胞生长的“土壤”，更是决定免疫治疗成败的“战场”。本文将从TME的基本特征出发，系统剖析其与免疫治疗疗效的内在关联，并结合临床试验设计、生物标志物开发及联合治疗策略，探讨如何通过调控TME优化免疫治疗outcomes。1.肿瘤微环境的组成与功能特征：免疫治疗的“背景板”与“调节器”肿瘤微环境是指肿瘤细胞在生长过程中，与周围免疫细胞、基质细胞、血管、细胞外基质（ECM）及signalingmolecules相互作用形成的复杂生态系统。不同于正常组织微环境的稳态，TME呈现显著的免疫抑制、代谢重编程及物理屏障特征，这些特征直接决定了免疫治疗的响应模式。1肿瘤细胞的核心调控作用：TME的“指挥官”011肿瘤细胞的核心调控作用：TME的“指挥官”肿瘤细胞并非孤立存在，而是通过分泌细胞因子、趋化因子及表达免疫检查点分子，主动塑造免疫抑制性TME。例如，黑色素瘤细胞高表达PD-L1，通过与T细胞表面的PD-1结合，传递抑制性信号，导致T细胞耗竭；此外，肿瘤细胞还可分泌TGF-β，一方面促进调节性T细胞（Tregs）分化，另一方面抑制树突状细胞（DCs）的成熟，削弱抗原提呈功能。在我参与的PD-1单抗治疗黑色素瘤的临床试验中，我们观察到肿瘤组织PD-L1表达水平与客观缓解率（ORR）呈正相关，但部分PD-L1阳性患者仍不响应，这提示肿瘤细胞对TME的调控远不止PD-L1单一通路。2免疫细胞的异质性与功能极化：TME的“双刃剑”022免疫细胞的异质性与功能极化：TME的“双刃剑”免疫细胞是TME中最活跃的组分，其表型与功能状态直接影响免疫治疗的疗效。以巨噬细胞为例，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）由单核细胞募集至肿瘤微环境后，可极化为M1型（抗肿瘤）或M2型（促肿瘤）。在肝癌TME中，M2型TAMs占据主导，通过分泌IL-10、VEGF促进肿瘤血管生成和免疫逃逸；而PD-1/PD-L1抑制剂治疗可部分逆转TAMs极化，增强其抗肿瘤活性。此外，CD8+T细胞的浸润程度与免疫治疗响应显著相关——“热肿瘤”（T细胞浸润丰富）患者更易从免疫治疗中获益，而“冷肿瘤”（缺乏T细胞浸润）则需通过联合策略打破免疫抑制状态。3基质细胞的物理与生化屏障：TME的“护城河”033基质细胞的物理与生化屏障：TME的“护城河”癌症相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤基质细胞的主要组成部分，通过分泌胶原蛋白、纤维连接蛋白等形成致密的ECM网络，形成物理屏障阻碍免疫细胞浸润。在胰腺癌TME中，CAFs活化产生的透明质酸可使肿瘤组织间质压力升高，血管受压变形，导致T细胞无法有效到达肿瘤病灶。此外，CAFs还可通过分泌CXCL12等趋化因子，将T细胞“排斥”至肿瘤外区域，进一步削弱抗免疫应答。我们团队通过单细胞测序发现，CAFs高表达的生长因子受体（FGFR）与胰腺癌患者免疫治疗耐药密切相关，这一发现为FGFR抑制剂联合免疫治疗提供了理论依据。4细胞外基质的重塑与信号传导：TME的“通讯网络”044细胞外基质的重塑与信号传导：TME的“通讯网络”ECM不仅提供结构支持，还通过整合素、基质金属蛋白酶（MMPs）等分子参与细胞信号传导。在乳腺癌TME中，MMPs可降解ECM中的层粘连蛋白，释放TGF-β等生长因子，促进肿瘤上皮间质转化（EMT），增强肿瘤细胞的侵袭能力；同时，MMPs还可切割细胞表面的CD16/CD32，抗体的Fc段无法与效应细胞结合，从而影响抗体类药物（如PD-L1单抗）的疗效。因此，靶向ECM重塑的药物（如MMP抑制剂、透明质酸酶）正在成为免疫治疗联合策略的重要方向。2.肿瘤微环境对免疫治疗疗效的影响机制：从“理论”到“临床”的桥梁理解TME的组成特征后，我们更需深入探究其如何具体影响不同免疫治疗方式的疗效。无论是免疫检查点抑制剂（ICIs）、CAR-T细胞治疗，还是治疗性癌症疫苗，TME均通过多种机制调控治疗响应，这些机制正是优化临床试验设计的核心依据。4细胞外基质的重塑与信号传导：TME的“通讯网络”2.1免疫检查点抑制剂：TME免疫抑制网络的“解锁”与“抵抗”ICIs通过阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等抑制性通路，重新激活T细胞的抗肿瘤功能。然而，TME中的多重抑制机制常导致原发性或继发性耐药。以PD-1单抗为例，其疗效依赖于肿瘤组织中CD8+T细胞的预先浸润（“pre-existingimmunity”）。在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，若肿瘤组织缺乏CD8+T细胞浸润（“冷肿瘤”），即使PD-L1阳性，PD-1单抗的ORR也不足20%。此外，TME中的Tregs可通过CTLA-4与DCs结合，抑制其抗原提呈功能，导致CTLA-4抑制剂疗效受限；而腺苷通路（通过CD73/CD39产生）则可通过抑制T细胞增殖和细胞因子分泌，介导ICIs耐药。我们曾报道一例NSCLC患者，使用PD-1单抗治疗后进展，活检显示其TME中腺苷水平显著升高，联合CD73抑制剂后肿瘤负荷明显下降，这一案例印证了TME多重抑制通路是联合治疗的靶点。4细胞外基质的重塑与信号传导：TME的“通讯网络”2.2CAR-T细胞治疗：TME物理与代谢屏障的“阻碍”CAR-T细胞治疗在血液肿瘤中取得突破性进展，但在实体瘤中疗效欠佳，核心障碍在于TME的抑制性屏障。实体瘤的ECM密度高可阻碍CAR-T细胞浸润；肿瘤微环境中的缺氧区域可通过诱导PD-L1表达和腺苷产生，抑制CAR-T细胞活性；此外，肿瘤细胞分泌的TGF-β可诱导CAR-T细胞“耗竭”，使其失去杀伤功能。在胶质母细胞瘤CAR-T细胞治疗的临床试验中，研究者发现CAR-T细胞难以穿透血脑屏障且在肿瘤内浸润有限，因此通过联合ECM降解酶（如透明质酸酶）和TGF-β抑制剂，显著提高了CAR-T细胞在肿瘤内的分布和疗效。3治疗性癌症疫苗：TME抗原提呈缺陷的“绕过”053治疗性癌症疫苗：TME抗原提呈缺陷的“绕过”癌症疫苗通过激活肿瘤特异性T细胞发挥抗肿瘤作用，但其疗效受TME中抗原提呈功能缺陷的严重制约。DCs是抗原提呈的关键细胞，但在TME中，DCs常因肿瘤细胞分泌的VEGF、IL-10瀑布效应而处于未成熟状态，无法有效提呈肿瘤抗原。在黑色素瘤疫苗的临床试验中，我们观察到，若患者TME中DCs成熟度低（低表达CD80、CD86），即使疫苗诱导了抗原特异性T细胞产生，这些T细胞也无法有效浸润肿瘤并杀伤肿瘤细胞。因此，疫苗联合TLR激动剂（如Poly-ICLC）以激活DCs，或联合抗VEGF抗体以改善DCs成熟微环境，成为提升疫苗疗效的重要策略。4肿瘤代谢重编程对免疫治疗的“双重作用”064肿瘤代谢重编程对免疫治疗的“双重作用”TME的代谢重编程是影响免疫治疗疗效的另一关键因素。肿瘤细胞通过糖酵解途径大量摄取葡萄糖，导致TME中葡萄糖浓度降低，抑制T细胞的糖酵解代谢，使其功能受损；同时，肿瘤细胞产生的乳酸可通过酸化微环境，诱导巨噬细胞向M2型极化，并抑制T细胞增殖。然而，代谢重编程也为联合治疗提供了靶点。例如，在肾细胞癌临床试验中，PD-1单抗联合IDO1抑制剂（阻断色氨酸代谢）可改善T细胞功能，提高ORR；而联合双特异性抗体（同时靶向PD-1和CTLA-4）则可通过调节T细胞代谢，增强其持久性。3.针对肿瘤微环境的免疫治疗临床试验策略：从“单一疗法”到“协同作战”基于TME对免疫治疗疗效的复杂影响，临床试验设计已从单一免疫检查点抑制剂向“免疫联合靶向、化疗、放疗”等多维策略拓展。这些策略的核心在于“重塑TME”，使其从“免疫抑制”转向“免疫激活”。1免疫联合化疗：TME的“破冰船”071免疫联合化疗：TME的“破冰船”化疗药物不仅可直接杀伤肿瘤细胞，还可通过“免疫原性死亡”（ImmunogenicCellDeath,ICD）释放肿瘤抗原，激活DCs成熟，从而将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。在NSCLC临床试验中，铂类化疗联合PD-1单抗的疗效显著优于单纯化疗，其机制包括：化疗诱导肿瘤细胞释放HMGB1、ATP等危险信号，促进DCs对抗原的捕获和提呈；同时，化疗可减少Tregs和MDSCs的浸润，降低TME的免疫抑制水平。我们团队的一项研究发现，接受化疗联合PD-1单抗的NSCLC患者，其肿瘤组织中CD8+/Tregs比值显著升高，且PD-L1表达水平上调，这些变化与患者无进展生存期（PFS）延长显著相关。2免疫联合抗血管生成治疗：TME的“正常化改造”082免疫联合抗血管生成治疗：TME的“正常化改造”抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、阿昔替尼）可通过抑制VEGF信号，改善肿瘤血管结构和功能，促进T细胞浸润。在肝癌临床试验中，PD-1单抗联合阿昔替尼可显著降低肿瘤组织中的微血管密度，减少血管渗漏，同时增加CD8+T细胞的浸润比例。此外，抗血管生成治疗还可降低TME中的缺氧水平，抑制腺苷和TGF-β的产生，逆转免疫抑制状态。然而，需要注意的是，过度抑制血管生成可能导致“血管塌陷”，反而阻碍免疫细胞浸润，因此“血管正常化”的时机和剂量是联合治疗的关键。3免疫联合靶向TAMs：TME的“免疫重塑”093免疫联合靶向TAMs：TME的“免疫重塑”TAMs是TME中主要的免疫抑制细胞，靶向TAMs的联合策略成为研究热点。CSF-1R抑制剂（如PLX3397）可阻断单核细胞向TAMs分化，减少M2型TAMs的浸润；在霍奇金淋巴瘤临床试验中，PD-1单抗联合CSF-1R抑制剂可显著降低TAMs密度，增加CD8+T细胞比例，提高ORR。此外，CD47抑制剂（如magrolimab）可通过阻断“别吃我”信号，促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，在急性髓系白血病临床试验中，CD47抑联合azacitidine可诱导免疫原性死亡，激活T细胞应答。4免疫联合放疗：TME的“原位疫苗”104免疫联合放疗：TME的“原位疫苗”放疗可通过诱导DNA损伤和ICD释放肿瘤抗原，发挥“原位疫苗”效应，激活系统性抗肿瘤免疫反应。在转移性前列腺癌临床试验中，骨转移病灶放疗联合PD-1单抗可诱导“远隔效应”（AbscopalEffect），即未照射的转移灶也出现退缩，其机制包括：放疗促进肿瘤抗原释放，增强DCs的抗原提呈功能；同时，放疗可上调肿瘤细胞PD-L1表达，增强ICIs的敏感性。然而，放疗的剂量和分割方式对TME影响显著，大分割放疗（如8Gy×3）更易诱导ICD，而常规分割放疗（如2Gy×25）则更侧重于调节免疫微环境，因此需根据肿瘤类型和治疗目的优化放疗方案。4免疫联合放疗：TME的“原位疫苗”4.临床试验中的肿瘤微环境生物标志物：从“经验性用药”到“精准医疗”生物标志物是指导免疫治疗临床试验设计和患者选择的核心工具。基于TME的生物标志物可帮助预测疗效、监测耐药并优化联合策略，推动免疫治疗从“一刀切”向“个体化”转型。4.1免疫细胞浸润相关标志物：“热肿瘤”的“身份证”T细胞浸润程度是最经典的TME生物标志物。通过免疫组化（IHC）检测CD8+T细胞密度，或通过基因表达谱（GEP）评估“T细胞炎症基因特征”（T-cell-inflamedGeneExpressionProfile,GEP），可有效预测ICIs的疗效。在黑色素瘤临床试验中，GEP高表达患者的ORR是低表达患者的3倍以上。4免疫联合放疗：TME的“原位疫苗”此外，T细胞受体（TCR）克隆多样性也是重要标志物，高TCR克隆多样性提示T细胞异质性强，更易识别肿瘤抗原，从而对免疫治疗响应更佳。我们团队通过TCR测序发现，NSCLC患者接受PD-1单抗治疗后，若TCR克隆多样性增加，其PFS显著延长。4.2免疫检查分子表达标志物：“免疫抑制”的“晴雨表”PD-L1表达是最广泛应用的免疫治疗生物标志物，但其存在局限性：不同检测抗体（如22C3、SP263）、cut-off值及检测部位（原发灶vs转移灶）均可影响结果判读。为克服这一局限，研究者提出“综合评分系统”，如联合PD-L1表达、CD8+T细胞密度及肿瘤突变负荷（TMB），可提高预测准确性。在NSCLC临床试验中，PD-L1阳性（≥1%）且CD8+T细胞高浸润患者的ORR可达50%，而PD-L1阴性且CD8+T细胞低浸润患者的ORR不足10%。3代谢与基质相关标志物：“微环境状态”的“监测器”113代谢与基质相关标志物：“微环境状态”的“监测器”TME的代谢和基质特征也可作为生物标志物。乳酸水平是反映TME酸化程度的指标，高乳酸血症患者对ICIs的响应率显著降低；透明质酸酶（如PEGPH20）表达水平与胰腺癌ECM密度相关，其高表达患者更需联合ECM降解药物。此外，通过影像学技术（如DW-MRI、DCE-MRI）可无创评估TME的血管功能和基质密度，为联合治疗策略提供依据。在肾细胞癌临床试验中，DCE-MRI显示“血管正常化”的患者，PD-1单抗联合抗血管生成治疗的疗效更优。4动态监测标志物：“治疗响应”的“导航仪”124动态监测标志物：“治疗响应”的“导航仪”静态活检仅能反映TME的“瞬时状态”，而动态监测标志物可实时追踪TME变化，指导治疗调整。液体活检是重要手段，通过检测外周血中循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）及细胞因子水平，可评估肿瘤负荷、免疫应答及耐药机制。在黑色素瘤临床试验中，ctDNA水平快速下降的患者，其PFS显著延长；而IL-6、IL-10等促炎因子水平升高，则提示TME免疫抑制状态加重，需调整联合方案。此外，通过重复穿刺活检获取治疗中TME样本，可直观观察免疫细胞浸润和标志物表达变化，为个体化治疗提供直接证据。4动态监测标志物：“治疗响应”的“导航仪”5.当前挑战与未来展望：TME研究的“星辰大海”尽管TME与免疫治疗的关联研究已取得显著进展，但在临床试验转化中仍面临诸多挑战：TME的异质性（同一肿瘤内不同区域TME特征差异大）、动态性（治疗过程中TME持续重塑）及复杂性（多细胞、多信号通路交叉作用）使得单一靶点干预效果有限；此外，TME生物标志物的标准化检测和临床应用仍需进一步完善。1多组学整合：解码TME的“生命密码”131多组学整合：解码TME的“生命密码”未来研究需通过基因组、转录组、蛋白组及代谢组等多组学技术，系统解析TME的分子网络。单细胞测序技术可揭示TME中细胞亚群的异质性和功能状态，例如通过scRNA-seq可区分TAMs的不同亚型（如促炎性的M1型、促血管生成的M2型、免疫抑制性的M2c型），为靶向TAMs的联合治疗提供更精准的靶点。空间转录组技术则可保留细胞的空间位置信息，揭示免疫细胞与肿瘤细胞、基质细胞的相互作用关系，帮助理解“免疫排斥”或“免疫浸润”的机制。2新型药物开发：靶向TME的“未知领域”142新型药物开发：靶向TME的“未知领域”针对TME的复杂性，新型药物的开发需从“单一靶点”向“多靶点协同”转变。例如，双特异性抗体可同时靶向PD-1和TAMs表面分子（如CSF-1R），既激活T细胞又重塑免疫微环境；抗体药物偶联物（ADC）可通过靶向肿瘤相关抗原（如FAP，高表达于CAFs），特异性递送化疗药物或免疫调节剂，减少对正常组织的毒性；此外，细胞因子（如IL-2、IL-15）的改良版本（如长效IL-2、聚乙二醇化IL-15）可增强其抗肿瘤活性，同时降低系统性毒性。3人工智能与大数据：TME研究的“加速器”153人工智能与大数据：TME研究的“加速器”人工智能（AI）技术可通过分析大规模临床数据和TME图像特征，预测免疫治疗疗效并优化联合策略。例如，深度学习算法可从HE染色切片中自动识别免疫细胞浸润模式和基质密度，无需特异性抗体即可评估TME状态；机器学习模型可整合患者临床特征、TME生物标志物及基因表达数据，构