肿瘤微环境免疫抑制细胞调控

肿瘤微环境免疫抑制细胞调控演讲人肿瘤微环境免疫抑制细胞调控01免疫抑制细胞的主要类型与功能机制02肿瘤微环境：免疫抑制细胞的“温床”与“战场”03靶向免疫抑制细胞的临床策略：从“理论”到“实践”04目录01肿瘤微环境免疫抑制细胞调控肿瘤微环境免疫抑制细胞调控在肿瘤研究领域，肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）的复杂性始终是制约治疗效果的关键瓶颈。作为一名长期浸润于肿瘤免疫基础与转化研究的工作者，我深刻体会到：肿瘤的发生发展不仅是癌细胞恶性增殖的结果，更是其与宿主免疫系统“博弈”的动态过程。在这一过程中，免疫抑制细胞作为TME中的“关键反派”，通过构建多重免疫屏障、抑制效应细胞功能、促进免疫逃逸，成为肿瘤治疗的核心障碍。理解这些细胞的调控机制，无异于拿到了解锁肿瘤免疫治疗的“密钥”。本文将从TME的基本特征出发，系统梳理主要免疫抑制细胞的类型与功能，深入解析其调控网络，并探讨基于此的靶向策略与未来方向，以期为同行提供从基础到临床的系统性参考。02肿瘤微环境：免疫抑制细胞的“温床”与“战场”肿瘤微环境：免疫抑制细胞的“温床”与“战场”肿瘤微环境是指由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、细胞外基质（ECM）以及信号分子等共同构成的复杂生态系统。与传统认为的“被动支持”角色不同，现代研究证实，TME是一个具有高度动态性和异质性的“主动参与者”，其核心特征之一便是“免疫抑制性”——通过招募和活化特定免疫细胞亚群，形成抑制性网络，为肿瘤免疫逃逸提供“土壤”。1肿瘤微环境的构成与免疫抑制特性TME的细胞组分中，除肿瘤细胞外，免疫细胞占据相当比例（可达40%-50%），但并非均为“抗肿瘤卫士”，反而包含大量免疫抑制细胞。这些细胞包括调节性T细胞（Tregs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、B调节细胞（Bregs）等，它们通过分泌抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）、表达免疫检查点分子（如PD-L1、CTLA-4）、消耗必需营养物质（如精氨酸、色氨酸）以及竞争性结合共刺激分子等机制，共同抑制CD8+T细胞、NK细胞等效应细胞的活化与功能。例如，在胰腺导管腺癌（PDAC）中，TME中超过50%的免疫细胞为TAMs，其M2型极化状态可分泌大量TGF-β，不仅直接抑制T细胞增殖，还能诱导初始T细胞分化为Tregs，形成“抑制-再抑制”的恶性循环。1肿瘤微环境的构成与免疫抑制特性这种免疫抑制状态并非孤立存在，而是与肿瘤的分期、转移风险及治疗响应密切相关——临床数据显示，高密度Tregs浸润的乳腺癌患者，其5年无病生存率显著低于低密度组（HR=1.8,P<0.01），这为靶向免疫抑制细胞提供了临床依据。2免疫抑制细胞在肿瘤进展中的动态调控值得注意的是，免疫抑制细胞在TME中的功能和表型并非一成不变，而是随着肿瘤进展和治疗干预发生动态演变。在肿瘤早期，以M1型巨噬细胞和活化CD8+T细胞为主的“促炎微环境”可能发挥免疫监视作用；但随着肿瘤体积增大、缺氧加剧及代谢产物积累，TME逐渐向“免疫抑制”倾斜：MDSCs从外周血大量募集至肿瘤组织，Tregs在TGF-β和IL-2的作用下扩增，TAMs向M2型极化，最终形成“免疫豁免”状态。以黑色素瘤为例，初发肿瘤中CD8+T/Tregs比值较高，患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）响应良好；但发生脑转移后，TME中MDSCs比例显著升高（从10%增至35%），同时高表达精氨酸酶1（ARG1），通过消耗精氨酸抑制T细胞功能，导致ICIs耐药。这种动态性提示我们：靶向免疫抑制细胞的策略需结合肿瘤进展阶段和TME状态进行个体化设计。03免疫抑制细胞的主要类型与功能机制免疫抑制细胞的主要类型与功能机制免疫抑制细胞是一个功能异质性的细胞群体，不同亚群通过独特且相互交织的机制发挥抑制作用。深入解析其生物学特性，是开发靶向治疗的基础。1调节性T细胞（Tregs）：免疫系统的“刹车踏板”Tregs是CD4+T细胞的一个亚群，以表达CD25、转录因子Foxp3及低表达CD127为典型特征，主要通过细胞接触依赖性抑制和抑制性细胞因子分泌两大途径维持免疫耐受。在TME中，Tregs的来源包括胸腺自然产生（nTregs）和外周诱导产生（iTregs，如由naiveCD4+T细胞在TGF-β诱导下分化而来），后者在肿瘤微环境中占比更高且更具可塑性。1调节性T细胞（Tregs）：免疫系统的“刹车踏板”1.1Tregs的抑制机制-细胞接触依赖性抑制：Tregs通过高表达CTLA-4与抗原提呈细胞（APCs）表面的CD80/CD86结合，竞争性阻断CD28共刺激信号，导致T细胞失能；同时，CTLA-4可传递抑制性信号，诱导IDO表达，进一步抑制T细胞活化。-抑制性细胞因子分泌：Tregs分泌IL-10和TGF-β，前者抑制APCs的MHCII类分子和共刺激分子表达，后者不仅直接抑制CD8+T细胞增殖，还能诱导naiveCD4+T细胞分化为iTregs，扩大抑制性队伍。-代谢干扰：Tregs高表达CD25，以高亲和力结合IL-2，剥夺效应T细胞的生长因子，导致其凋亡；此外，Tregs还表达腺苷受体A2R，通过腺苷信号抑制T细胞功能。1调节性T细胞（Tregs）：免疫系统的“刹车踏板”1.2Tregs在TME中的募集与扩增肿瘤细胞和基质细胞分泌的CCL22、CCL28等趋化因子是招募Tregs的关键“导航分子”。例如，卵巢癌细胞分泌的CCL22通过结合CCR4受体，将外周血Tregs招募至腹水中，局部Tregs比例可高达30%-40%。同时，TME中的TGF-β、IL-2及肿瘤抗原持续刺激，驱动iTregs的分化，形成“募集-扩增-再募集”的正反馈。1调节性T细胞（Tregs）：免疫系统的“刹车踏板”1.3临床意义尽管Tregs在维持自身免疫耐受中发挥重要作用，但在肿瘤中其过度浸润与不良预后密切相关。一项涵盖10种癌症、3200余例样本的Meta分析显示，Tregs高表达患者的总死亡风险增加34%（HR=1.34,95%CI:1.22-1.47），这使其成为肿瘤免疫治疗的重要靶点。2髓系来源抑制细胞（MDSCs）：免疫抑制的“多面手”MDSCs是一组不成熟的髓系细胞，在生理状态下分化为成熟巨噬细胞、树突状细胞（DCs）和粒细胞，但在肿瘤、感染等病理状态下异常扩增并抑制免疫功能。根据形态和表面标志物，MDSCs可分为两大类：粒系MDSCs（PMN-MDSCs，CD11b+CD15+）和单核系MDSCs（M-MDSCs，CD11b+CD14+），前者在血液中占比更高，后者在肿瘤组织中更具抑制活性。2髓系来源抑制细胞（MDSCs）：免疫抑制的“多面手”2.1MDSCs的活化与募集肿瘤细胞分泌的GM-CSF、IL-6、G-CSF等细胞因子是MDSCs扩增和活化的“启动信号”。例如，肺癌细胞分泌的GM-CSF通过激活JAK2/STAT3通路，阻断髓系细胞分化，使其停滞在不成熟状态。同时，肿瘤组织高表达的CCL2、CXCL1/2等趋化因子将MDSCs从骨髓、脾脏等部位募集至TME。2髓系来源抑制细胞（MDSCs）：免疫抑制的“多面手”2.2MDSCs的抑制机制MDSCs的抑制功能远比Tregs“多元化”，涉及代谢、酶解、信号干扰等多个层面：-精氨酸代谢紊乱：MDSCs高表达ARG1和一氧化氮合酶2（iNOS），通过分解精氨酸（T细胞增殖必需氨基酸）和产生一氧化氮（NO），抑制T细胞TCR表达和细胞周期进展。-活性氧（ROS）与活性氮（RNS）：MDSCs产生的ROS可诱导T细胞凋亡，RNS则通过硝化TCR和CD8分子，破坏T细胞与APCs的相互作用。-T细胞分化抑制：MDSCs分泌IL-10和TGF-β，抑制Th1和CTL分化，同时促进Tregs扩增；此外，MDSCs还可通过PD-L1介导的负性信号抑制T细胞功能。2髓系来源抑制细胞（MDSCs）：免疫抑制的“多面手”2.3与治疗耐药的关系MDSCs是导致肿瘤治疗耐药的关键因素之一。在吉西他滨治疗的胰腺癌模型中，MDSCs比例在用药后24小时内显著升高，其分泌的IL-6可激活STAT3通路，促进肿瘤细胞存活和上皮间质转化（EMT），导致化疗耐药。更值得关注的是，ICIs治疗可能进一步激活MDSCs：PD-1抗体阻断后，MDSCs通过分泌IFN-γ上调PD-L1表达，形成“代偿性抑制”，这提示我们需要联合靶向MDSCs的策略以增强ICIs疗效。3肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：TME中的“双面间谍”巨噬细胞是固有免疫系统的重要成员，具有高度的可塑性，在经典M1型（抗肿瘤）和替代M2型（促肿瘤）两种极化状态间切换。在TME中，M2型TAMs占据主导地位，通过分泌促血管生成因子、免疫抑制分子和基质重塑酶，促进肿瘤生长、转移和免疫逃逸。3肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：TME中的“双面间谍”3.1TAMs的极化调控TAMs的极化受多种因素影响：-细胞因子微环境：IL-4、IL-13、IL-10和M-CSF诱导M2型极化，而IFN-γ、TLR配体和GM-CSF驱动M1型极化。在TME中，肿瘤细胞和基质细胞持续分泌IL-4和IL-13，使TAMs稳定于M2状态。-代谢重编程：M1型巨噬细胞以糖酵解为主要能量来源，而M2型巨噬细胞则依赖氧化磷酸化和脂肪酸氧化，这种代谢偏好使其适应TME中的低氧和营养缺乏状态。-表观遗传调控：组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、DNA甲基转移酶（DNMT）等表观遗传修饰分子参与TAMs极化。例如，HDAC3通过抑制IRF4表达促进M2型极化，而HDAC抑制剂可逆转TAMs表型。3肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：TME中的“双面间谍”3.2TAMs的促瘤功能-血管生成：TAMs分泌VEGF、bFGF等促血管生成因子，诱导肿瘤血管新生，为肿瘤提供营养和氧supply，同时促进肿瘤细胞进入循环。-免疫抑制：TAMs通过分泌IL-10和TGF-β抑制T细胞功能，表达PD-L1和PD-L2传递抑制性信号，同时产生CCL17、CCL22等趋化因子招募Tregs，形成“免疫抑制联盟”。-基质重塑：TAMs分泌MMP-2、MMP-9等基质金属蛋白酶，降解ECM，为肿瘤细胞侵袭和转移创造条件；此外，TAMs还可通过分泌TGF-β诱导成纤维细胞活化，形成癌相关成纤维细胞（CAFs），进一步促进基质纤维化。3肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：TME中的“双面间谍”3.3临床靶向策略针对TAMs的靶向治疗主要包括：①抑制其募集（如抗CCL2抗体）；②促进M1型极化（如TLR激动剂、CSF-1R抑制剂）；③清除M2型TAMs（如抗CSF-1R抗体）。其中，CSF-1R抑制剂（如Pexidartinib）在临床试验中显示出一定疗效，但单药疗效有限，需与化疗、ICIs等联合使用。2.4B调节细胞（Bregs）：被低估的“免疫调节者”相较于Tregs、MDSCs和TAMs，Bregs在肿瘤免疫抑制中的作用长期被低估。Bregs是一群具有免疫抑制功能的B细胞亚群，以表达CD19、CD24、CD38等标志物为特征，主要通过分泌IL-10、TGF-β及直接接触T细胞发挥抑制作用。3肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：TME中的“双面间谍”4.1Bregs的来源与活化在TME中，Bregs可从naiveB细胞分化而来，也可由成熟B细胞在IL-10、TGF-β等因子作用下重编程。例如，在卵巢癌中，肿瘤细胞分泌的BAFF可促进Bregs分化，而Tregs分泌的IL-35进一步维持其抑制活性。3肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：TME中的“双面间谍”4.2抑制机制1-细胞因子依赖：Bregs分泌的IL-10可抑制DCs的成熟和Th1细胞分化，TGF-β则诱导Tregs扩增，形成“Bregs-Tregs协同抑制轴”。2-抗原提呈抑制：Bregs低表达MHCII类分子和共刺激分子（如CD80、CD86），通过提供“第二信号不足”使T细胞失能。3-自身抗体产生：部分Bregs可产生抗DNA抗体或抗核抗体，形成免疫复合物沉积于肿瘤组织，激活补体系统，促进慢性炎症和免疫抑制。3肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：TME中的“双面间谍”4.3临床意义Bregs在多种肿瘤中浸润增加，与预后不良相关。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，外周血Bregs比例>5%的患者，其化疗响应率显著低于低比例组（32%vs68%,P<0.05），这提示Bregs可能成为预测治疗反应的生物标志物。3免疫抑制细胞的调控网络：从“单靶点”到“系统互作”免疫抑制细胞并非孤立发挥作用，而是通过细胞因子、趋化因子、代谢产物及细胞接触等形成复杂的调控网络，彼此协作、相互放大，共同构建TME的免疫抑制状态。理解这一网络，是开发高效联合治疗策略的关键。1肿瘤细胞对免疫抑制细胞的“指挥”作用肿瘤细胞是TME的“核心指挥官”，通过分泌多种因子直接或间接调控免疫抑制细胞：-CSF-1：肿瘤细胞分泌的CSF-1与巨噬细胞表面的CSF-1R结合，促进TAMs存活和M2型极化，形成“肿瘤-TAMs正反馈”。在乳腺癌模型中，敲除肿瘤细胞的CSF-1基因可减少TAMs浸润60%，同时抑制肿瘤生长。-CCL2：肿瘤细胞分泌的CCL2通过CCR2受体招募MDSCs和单核细胞至TME，后者分化为TAMs，进一步放大免疫抑制。临床前研究显示，抗CCL2抗体联合化疗可显著减少胰腺癌TAMs浸润，延长生存期。-TGF-β：作为“多效性”细胞因子，TGF-β不仅诱导Tregs和iTregs分化，还可促进MDSCs扩增和TAMs向M2型极化，同时抑制DCs成熟，形成“全面抑制”状态。1肿瘤细胞对免疫抑制细胞的“指挥”作用值得注意的是，肿瘤细胞对免疫抑制细胞的调控具有“可塑性”——当某一通路被阻断时，肿瘤细胞会通过代偿机制激活其他通路。例如，阻断CSF-1R后，肿瘤细胞可上调IL-34表达（与CSF-1竞争结合CSF-1R），维持TAMs存活。这提示我们，靶向调控网络需考虑“多通路协同阻断”。2免疫抑制细胞之间的“协同效应”不同免疫抑制细胞之间通过旁分泌和直接接触形成“协同抑制联盟”：-Tregs与TAMs：Tregs分泌的IL-10和TGF-β促进TAMs向M2型极化，而TAMs分泌的PGE2和IL-6又可扩增Tregs，形成“Tregs-TAMs恶性循环”。在胶质母细胞瘤中，这种相互作用导致TME中Tregs占比达20%、TAMs占比达30%，共同抑制CD8+T细胞功能。-MDSCs与Tregs：MDSCs通过分泌IL-10和TGF-β促进Tregs分化，而Tregs则通过CTLA-4依赖性机制增强MDSCs的抑制活性。此外，MDSCs产生的ROS可上调Tregs表面的GITR分子，增强其稳定性。-Bregs与TAMs：Bregs分泌的IL-10可促进TAMs的M2型极化，而TAMs产生的BAFF又可维持Bregs的存活，形成“Bregs-TAMs互作轴”。2免疫抑制细胞之间的“协同效应”这种“协同效应”使得单一靶向某一免疫抑制细胞的疗效有限。例如，单独抗Tregs治疗可能导致MDSCs代偿性扩增，而联合靶向Tregs和MDSCs则可显著增强抗肿瘤免疫。3代谢与表观遗传：免疫抑制细胞的“幕后推手”TME的代谢重编程和表观遗传修饰是调控免疫抑制细胞功能的关键“幕后因素”：3代谢与表观遗传：免疫抑制细胞的“幕后推手”3.1代谢调控-葡萄糖竞争：肿瘤细胞和免疫抑制细胞（如TAMs、MDSCs）均通过Warburg效应大量摄取葡萄糖，导致TME中葡萄糖浓度降低，抑制效应T细胞的糖酵解和功能。-色氨酸代谢：肿瘤细胞和树突状细胞高表达吲胺2,3-双加氧酶（IDO），将色氨酸代谢为犬尿氨酸，后者通过激活芳烃受体（AhR）诱导Tregs分化并抑制CD8+T细胞功能。-腺苷积累：TME中高表达的CD39和CD73将ATP分解为腺苷，腺苷通过A2A/A2B受体抑制T细胞、NK细胞功能，同时促进Tregs和MDSCs扩增。3代谢与表观遗传：免疫抑制细胞的“幕后推手”3.2表观遗传调控-DNA甲基化：Tregs中Foxp3基因启动子区的CpG岛甲基化可维持其抑制功能，而在MDSCs中，DNMT1介导的STAT3甲基化促进其扩增。-非编码RNA：miR-21在TAMs中高表达，通过抑制PTEN/AKT通路促进M2型极化；lncRNA-HOTAIR可通过招募EZH2抑制Th1细胞分化，间接增强Tregs功能。-组蛋白修饰：TAMs中HDAC3介导的H3K27去乙酰化抑制M1型相关基因（如IL-12）表达，而HAT（组蛋白乙酰转移酶）p300则促进M2型相关基因（如IL-10）表达。这些代谢和表观遗传机制为调控免疫抑制细胞提供了新靶点。例如，IDO抑制剂（如Epacadostat）和腺苷受体拮抗剂（如Ciforadenant）已进入临床试验，联合ICIs显示出一定潜力。234104靶向免疫抑制细胞的临床策略：从“理论”到“实践”靶向免疫抑制细胞的临床策略：从“理论”到“实践”基于对免疫抑制细胞调控机制的深入理解，近年来多种靶向策略已从基础研究走向临床，部分药物已获批或处于临床试验阶段，为克服肿瘤免疫抑制提供了新武器。1单克隆抗体：精准阻断抑制性信号单克隆抗体是靶向免疫抑制细胞最成熟的策略，主要通过阻断关键细胞因子、趋化因子或免疫检查点发挥作用：-抗CSF-1R抗体：如Pexidartinib、AMG820，通过阻断CSF-1R信号抑制TAMs存活和极化。在晚期腱鞘巨细胞瘤临床试验中，Pexidartinib的客观缓解率（ORR）达39%，但单药在实体瘤中疗效有限，需与化疗或ICIs联合。-抗CCL2抗体：如Carlumab，通过阻断CCL2/CCR2轴减少MDSCs和单核细胞募集。I期试验显示，Carlumab联合吉西他滨可降低胰腺癌患者外周血MDSCs比例（从28%降至15%），但II期试验未改善总生存期，可能与代偿性CXCL12上调有关。1单克隆抗体：精准阻断抑制性信号-抗PD-L1抗体：如Atezolizumab、Durvalumab，虽主要靶向肿瘤细胞和免疫细胞的PD-1/PD-L1通路，但可通过解除T细胞抑制，间接减少Tregs和MDSCs的免疫抑制功能。在NSCLC中，Atezolizumab联合化疗使5年生存率翻倍（15.6%vs8.9%）。2小分子抑制剂：深入调控细胞内通路小分子抑制剂可靶向免疫抑制细胞内的关键信号分子，调控其分化和功能：-JAK/STAT抑制剂：如Ruxolitinib，通过阻断JAK1/STAT3信号抑制MDSCs扩增和Tregs功能。在骨髓增殖性肿瘤合并实体瘤的患者中，Ruxolitinib联合PD-1抗体可减少MDSCs比例（从35%降至12%），并增强T细胞应答。-PI3Kγ抑制剂：如EPI-7436，特异性抑制巨噬细胞中的PI3Kγ信号，促进其向M1型极化。临床前研究显示，EPI-7436联合抗PD-1抗体可完全清除小鼠结肠癌模型中的肿瘤，且无复发。-IDO抑制剂：如Epacadostat，通过阻断IDO减少犬尿氨酸产生，恢复T细胞功能。尽管III期试验（ECHO-301）单药联合PD-1抗体未改善黑色素瘤患者生存，但亚组分析显示，IDO高表达患者可能获益，提示需优化患者选择。3细胞疗法：重塑免疫平衡细胞疗法为靶向免疫抑制细胞提供了新思路，主要包括：-CAR-Tregs清除：设计靶向CD25或Foxp3的CAR-T细胞，特异性清除Tregs。在小鼠模型中，抗CD25CAR-T细胞可减少肿瘤内Tregs浸润70%，同时增强CD8+T细胞抗肿瘤活性。-CAR-M/MCAR-MDSCs：改造巨噬细胞或MDSCs，使其表达肿瘤抗原特异性CAR，同时抑制其免疫抑制功能。例如，CSF-1R基因编辑的CAR-M可定向浸润肿瘤，通过吞噬肿瘤细胞并分泌IL-12激活T细胞，在实体瘤模型中显示出疗效。-调节性DC疫苗：负载肿瘤抗原的耐受性DCs可诱导抗原特异性Tregs，但通过基因编辑敲除IDO或PD-L1后，这些DCs可转化为免疫刺激型DCs，激活CTL并抑制Tregs。4联合治疗：破解“代偿性抑制”的钥匙鉴于免疫抑制细胞调控网络的复杂性，单一治疗难以完全克服免疫逃逸，联合治疗已成为必然趋势：-ICIs联合靶向免疫抑制细胞：如抗PD-1抗体联合CSF-1R抑制剂（Pembrolizumab+Pexidartinib）在晚期胰腺癌中的II期试验显示，ORR达26%，显著高于历史数据（<10%）；抗CTLA-4抗体联合IDO抑制剂（Ipilimumab+Epacadostat）在黑色素瘤中可提高疾病控制率（DCR）至65%。-化疗/放疗联合免疫调节：化疗（如环磷酰胺）可选择性清除Tregs，放疗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原，二者联合ICIs可形成“免疫原性细胞死亡-效应T细胞活化-免疫抑制细胞清除”的正循环。例如，局部放疗联合抗PD-L1抗体可减少乳腺癌小鼠模型中TAMs浸润50%，并增强CD8+T细胞浸润。4联合治疗：破解“代偿性抑制”的钥匙-代谢调节联合免疫治疗：如腺苷受体拮抗剂（Ciforadenant）联合抗PD-1抗体，可阻断腺苷介导的抑制，在临床试验中使部分ICIs耐药患者肿瘤缩小；双糖酶抑制剂（如乙酰唑胺）通过阻断乳酸转运，改善TME酸性环境，增强T细胞功能。5挑战与展望：迈向个体化与精准化免疫治疗尽管靶向免疫抑制细胞的策略已取得显著进展，但临床实践中仍面临诸多挑战：免疫抑制细胞的异质性、肿瘤细胞的可塑性、治疗相关的免疫相关不良事件（irAEs）以及缺乏有效的生物标志物等。未来，我们需要从以下几个方面突破：1解析免疫抑制细胞的异质性：从“群体”到“单细胞”传统研究将免疫抑制细胞视为均一群体，但单细胞测序技术揭示其高度异质性。例如，TAMs可进一步分为促血管生成型、免疫抑制型、基质重塑型等多个亚群，不同亚群依赖不同的调控网络。未来，需通过单细胞测序、空间转录组等技术，绘制不同肿瘤、不同进展阶段的免疫抑制细胞“图谱”，识别关键亚群及其特异性靶点，实现“精准打击”。2克服肿瘤可塑性与代偿抑制肿瘤细胞和免疫抑制细胞具有极强的可塑性，当某一通路被阻断时，会激活代偿机制。例如，阻断Tregs后，MDSCs可能通过上调PD-L1发挥抑制作用；阻断MDSCs的ARG1后，iNOS活性可能增强。未来，需开发“动态监测”技术（如液体活检），实时评估TME状态，并根据代偿机制调整联合治疗方案，实现“自适应治疗”。3平衡疗效与安全性：irAEs的精细管理靶向免疫抑制细胞的联合治疗可能打破免疫稳态，导致irAEs，如结肠炎、肺炎等。例如，抗CTLA-4抗体联合抗PD-1抗体的