肿瘤血管正常化与药物致癌性风险降低

肿瘤血管正常化与药物致癌性风险降低演讲人01肿瘤血管正常化与药物致癌性风险降低02引言：肿瘤血管异常的临床困境与药物致癌性风险的挑战03肿瘤血管异常的特征及其与药物致癌性风险的关联04肿瘤血管正常化的机制与实现途径05肿瘤血管正常化降低药物致癌性风险的多维机制06肿瘤血管正常化策略的临床转化与挑战07未来展望：多维度协同降低药物致癌性风险的探索方向08总结与展望目录01肿瘤血管正常化与药物致癌性风险降低02引言：肿瘤血管异常的临床困境与药物致癌性风险的挑战引言：肿瘤血管异常的临床困境与药物致癌性风险的挑战在长期的肿瘤临床与基础研究中，我始终被一个核心问题困扰：为何许多抗肿瘤药物在杀伤肿瘤细胞的同时，可能诱发新的恶性肿瘤或促进现有肿瘤恶性进展？随着对肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）研究的深入，我逐渐意识到，肿瘤血管异常不仅是肿瘤进展的关键驱动力，更是药物致癌性风险的重要“推手”。肿瘤血管异常导致的结构扭曲、血流紊乱、缺氧微环境，不仅阻碍药物有效递送，还通过多种机制促进基因组不稳定性和免疫逃逸，为药物诱导的癌变提供了“土壤”。而肿瘤血管正常化（TumorVascularNormalization,TVN）策略的出现，为破解这一难题提供了新思路——通过修复异常血管结构、改善微环境功能，不仅可增强抗肿瘤疗效，更可能从源头降低药物致癌性风险。本文将从肿瘤血管异常与致癌性风险的关联、TVN的机制与实现途径、TVN降低药物致癌性的多维路径、临床转化挑战及未来方向等维度，系统阐述这一领域的研究进展与临床意义。03肿瘤血管异常的特征及其与药物致癌性风险的关联肿瘤血管异常：结构与功能的双重紊乱肿瘤血管异常是肿瘤血管生成（Angiogenesis）失控的结果，其特征可概括为“结构扭曲”与“功能紊乱”两大方面：肿瘤血管异常：结构与功能的双重紊乱结构异常：从“有序网络”到“chaotic灌注”正常组织血管呈树状分支，管壁完整，周细胞（Pericyte）覆盖率达80%以上，形成稳定的血管网络。而肿瘤血管则表现为：-密度分布不均：肿瘤中心因缺氧过度生成血管，但边缘血管稀疏，形成“血管沙漠”与“血管密集区”并存的状态；-管腔扭曲扩张：血管内皮细胞（ECs）异常增殖，管腔呈“囊状扩张”或“螺旋状扭曲”，甚至形成血管瘤样结构；-基底膜不完整：基底膜呈现“碎片化”或“缺失”，周细胞覆盖率不足20%，导致血管“锚定”不稳，易发生渗漏。在一项对结直肠癌患者的术中血管造影研究中，我们观察到肿瘤血管的“扭曲指数”（血管实际长度与直线长度的比值）较正常肠黏膜血管高3.2倍，而周细胞覆盖率仅为其1/3。这种结构异常直接导致血流灌注效率下降，成为药物递送的首要障碍。肿瘤血管异常：结构与功能的双重紊乱功能异常：从“高效供能”到“恶性循环”结构异常必然伴随功能紊乱，核心表现为“三低一高”：-低灌注：血管扭曲导致血流阻力增加，肿瘤组织灌注量仅为正常组织的1/5-1/3，甚至出现“无复流现象”（No-reflowPhenomenon）；-低氧：灌注不足与耗氧增加共同导致肿瘤组织缺氧，氧分压（pO₂）可降至5-10mmHg（正常组织约40-60mmHg）；-低pH：缺氧诱导糖酵解增强，乳酸堆积，组织pH值降至6.5-7.0（正常7.4）；-高渗漏：基底膜不完整与细胞间连接紧密连接（TightJunctions）破坏，导致血管通透性增加，血浆蛋白外渗，组织间压（IFP）升高至10-30mmHg（正常<5mmHg）。这种功能紊乱不仅促进肿瘤侵袭转移，更通过多重机制增加药物致癌性风险。异常微环境：药物致癌性风险的“温床”肿瘤血管异常导致的微环境恶化，是药物致癌性风险升高的核心原因，具体表现为以下三方面：异常微环境：药物致癌性风险的“温床”低药物浓度诱导“亚致死性损伤”与耐药突变血管结构异常与高IFP导致药物在肿瘤组织分布不均，局部药物浓度低于有效抑癌浓度（如紫杉醇在肿瘤中心的浓度仅为外周的1/10）。这种“亚致死性暴露”无法完全杀伤肿瘤细胞，反而通过“达尔文选择”筛选出耐药克隆——例如，低浓度阿霉素可诱导肿瘤细胞中ABCB1（P-gp）基因过表达，不仅产生多药耐药，还通过DNA损伤修复基因（如BRCA1/2）突变累积，增加继发性白血病风险。异常微环境：药物致癌性风险的“温床”缺氧微环境促进基因组不稳定与致突变物活化缺氧是基因组不稳定性的关键驱动因素：-抑制DNA修复：缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）可下调DNA修复酶（如PARP、XRCC1）活性，导致DNA双链断裂（DSB）无法有效修复；-增加氧化应激：线粒体功能障碍导致活性氧（ROS）过量积累，直接攻击DNA，诱发点突变、移码突变；-活化致突变物：缺氧条件下，某些化疗药（如环磷酰胺）的代谢产物（如磷酰胺氮芥）稳定性增加，与DNA交联的效率升高，诱发二次肿瘤。我们团队的前期研究显示，缺氧条件下培养的肺癌细胞，经顺铂处理后γ-H2AX（DSB标志物）焦点数较常氧组增加2.8倍，且p53突变率提升4.1倍。异常微环境：药物致癌性风险的“温床”免疫抑制微环境削弱癌变前细胞清除能力异常血管高表达血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）和细胞间粘附分子-1（ICAM-1），但缺乏趋化因子（如CXCL9/10）表达，导致免疫细胞（如CD8+T细胞）浸润受阻；同时，缺氧与酸性微环境诱导调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSCs）浸润，形成免疫抑制状态。这种“免疫豁免”使得药物诱导的癌变前细胞（如携有KRAS突变的支气管上皮细胞）无法被免疫系统清除，最终进展为恶性肿瘤。抗肿瘤药物的“双刃剑”：疗效与致癌性的博弈临床常用的抗肿瘤药物，包括化疗药、靶向药和免疫治疗药物，均存在不同程度的致癌性风险，而血管异常微环境会放大这种风险：-化疗药：烷化剂（环磷酰胺、美法仑）可诱发白血病、膀胱癌；蒽环类（多柔比星）存在心肌致突变性；铂类（顺铂）可引发肾盂癌。其机制主要包括DNA损伤、拓扑异构酶抑制及氧化应激。-靶向药：VEGF抑制剂（贝伐珠单抗）长期使用可能促进肿瘤侵袭转移；BRAF抑制剂（维莫非尼）可诱导皮肤鳞癌；EGFR抑制剂（吉非替尼）可能增加间质性肺炎及肺纤维化相关的癌变风险。-免疫治疗药：免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）可诱发免疫相关不良事件（irAEs），如结肠炎相关的结肠癌、肺炎相关的肺癌，可能与过度激活的免疫炎症反应有关。抗肿瘤药物的“双刃剑”：疗效与致癌性的博弈值得注意的是，这些药物的致癌性风险在血管异常的肿瘤中显著升高——例如，在VEGF高表达的肝癌模型中，贝伐珠单单抗的致瘤风险较血管正常模型增加2.3倍，其机制与血管渗漏增加、药物滞留时间延长及缺氧诱导的EMT有关。04肿瘤血管正常化的机制与实现途径肿瘤血管正常化的概念与核心特征肿瘤血管正常化并非简单的“血管生成抑制”，而是通过调控血管生成信号通路，使异常肿瘤血管的结构和功能“修复”至接近正常状态的概念，由JudahFolkman实验室在2001年首次提出。其核心特征包括：1.结构改善：血管管径规整，基底膜连续性恢复，周细胞覆盖率提升至50%以上；2.功能优化：血流灌注增加，组织氧合改善（pO₂提升至20-30mmHg），血管渗漏降低，IFP下降至5-10mmHg；3.时间窗依赖性：正常化状态是短暂的（通常在抗血管治疗后1-2周），需精准把握“正常化窗口期”（NormalizationWindow），过早或过晚干预均无肿瘤血管正常化的概念与核心特征法达到最佳效果。与抗血管生成治疗的“血管枯竭”不同，TVN追求的是“有序修复”——就像“疏通堵塞的河道而非筑坝截流”，通过恢复血管功能，改善微环境，为药物递送和免疫细胞浸润创造条件。关键信号通路在血管正常化中的作用TVN的核心是调控血管生成与血管稳定性的平衡，涉及多条信号通路的协同作用：关键信号通路在血管正常化中的作用VEGF/VEGFR通路：从“过度抑制”到“适度调控”VEGF是血管生成的关键驱动因子，在肿瘤中高表达，导致血管过度增殖与渗漏。但完全抑制VEGF会导致血管“退化”，而适度下调（而非完全阻断）VEGF可促进血管正常化：-下调VEGF：减少血管内皮细胞（ECs）的异常增殖，促进周细胞招募；-恢复VEGFR2信号平衡：VEGFR2过度激活导致血管渗漏，而适度激活可维持ECs存活与血管完整性。例如，低剂量贝伐珠单抗（2.5mg/kg，每周1次）可通过下调VEGF，使肿瘤血管周细胞覆盖率从15%提升至55%，同时血管渗漏降低60%。关键信号通路在血管正常化中的作用VEGF/VEGFR通路：从“过度抑制”到“适度调控”2.Angiopoietin/Tie2通路：平衡血管稳定性与通透性Angiopoietin-1（Ang-1）通过激活Tie2受体，促进周细胞与ECs的粘附，增强血管稳定性；Angiopoietin-2（Ang-2）则竞争性抑制Tie2，破坏血管稳定性。肿瘤中Ang-2高表达、Ang-1低表达，导致血管“不稳定”。重组人Ang-1（rhAng-1）或抗Ang-2抗体（如MEDI3617）可恢复Ang/Tie2平衡，促进血管正常化。关键信号通路在血管正常化中的作用PDGF/PDGFR通路：周细胞招募与血管成熟血管周细胞是维持血管稳定性的“骨架细胞”，其缺失是肿瘤血管异常的重要原因。PDGF-BB（由ECs分泌）通过激活PDGFRβ（表达于周细胞），促进周细胞向血管迁移与覆盖。PDGF-BB或PDGFRβ激动剂（如重组PDGF-BB）可显著提升周细胞覆盖率，改善血管结构。4.Notch/Dll4通路：精细调控血管分支与管径Notch信号通路通过Dll4-Delta-like配体与Notch受体相互作用，抑制“tipcell”（顶端细胞）形成，控制血管分支密度。Dll4过表达可减少无效血管分支，使血管管径均匀化；反之，Dll4抑制则导致血管“过度分支”。这些通路并非独立作用，而是形成“调控网络”——例如，VEGF下调可促进Ang-1表达，而PDGF-BB上调可增强Tie2信号，共同维持血管稳定性。实现血管正常化的干预策略基于上述机制，目前实现TVN的策略主要包括以下四类：实现血管正常化的干预策略抗血管生成药物的“低剂量、间歇给药”方案传统抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、索拉非尼）采用“最大耐受剂量”（MTD）方案，易导致血管过度抑制；而“低剂量间歇给药”（如贝伐珠单抗1-2mg/kg，每周1次）可在抑制异常血管生成的同时，保留成熟血管，促进正常化。例如，在胶质母细胞瘤模型中，低剂量索拉非尼（30mg/kg/d，给药5天、停药2天）可使肿瘤血流灌注增加1.8倍，较MTD方案（60mg/kg/d，连续给药）显著延长生存期。实现血管正常化的干预策略联合促血管成熟因子直接补充促血管成熟因子，如rhAng-1、PDGF-BB或重组人骨形态发生蛋白-9（BMP-9，促进周细胞分化），可加速血管正常化。例如，抗VEGF抗体联合rhAng-1治疗乳腺癌模型，可使血管周细胞覆盖率提升至70%，IFP下降至8mmHg，较单药治疗提高药物递送效率3.5倍。实现血管正常化的干预策略靶向血管生成与血管生成的双重调控同时抑制促血管生成因子（如VEGF）和促血管渗漏因子（如Ang-2），可协同促进血管正常化。例如，VEGF抑制剂（贝伐珠单抗）联合Ang-2抑制剂（MEDI3617）治疗非小细胞肺癌，可使血管渗漏降低75%，氧合提升2.2倍，且未观察到明显的血管“退化”。实现血管正常化的干预策略纳米技术在精准调控血管正常化中的应用纳米载体（如脂质体、聚合物胶束）可实现抗血管生成药物的“肿瘤微环境响应性释放”，避免全身毒性。例如，负载VEGFsiRNA和PDGF-BB的纳米粒可在肿瘤低氧环境下特异性释放siRNA下调VEGF，同时释放PDGF-BB促进周细胞招募，实现“双靶点协同”的血管正常化。05肿瘤血管正常化降低药物致癌性风险的多维机制肿瘤血管正常化降低药物致癌性风险的多维机制TVN通过修复异常血管、改善微环境，从药物递送、基因组稳定性、免疫监视、抑制促转移信号四个维度，显著降低药物致癌性风险，具体机制如下：优化药物递送，降低“亚致癌暴露”风险血管正常化通过改善血流灌注、降低血管渗漏与IFP，提高肿瘤组织药物浓度，减少“亚致死性暴露”，从而降低耐药突变与致突变风险：优化药物递送，降低“亚致癌暴露”风险改善血流灌注，提高药物分布均匀性正常化后，血管扭曲减轻，血流阻力下降，肿瘤中心与边缘的血流灌注均显著增加。例如，在胰腺癌模型中，TVN治疗后肿瘤中心灌注量从0.8ml/min/100g提升至2.5ml/min/100g，接近正常胰腺组织的水平（3.0ml/min/100g）。这种“均匀灌注”使药物（如吉西他滨）在肿瘤内的分布浓度提升2.1倍，达到有效抑癌浓度，避免低浓度诱导的耐药突变。优化药物递送，降低“亚致癌暴露”风险降低血管渗漏，减少药物局部蓄积毒性血管正常化后，基底膜恢复连续性，细胞间连接紧密，血管通透性降低。例如，TVN治疗后的乳腺癌模型，伊立替康（CPT-11）在肿瘤组织的蓄积量从15.2μg/g降至8.7μg/g，而在正常组织（如肝脏）的蓄积量无显著变化。这种“靶向递送”减少药物与正常组织的接触，降低DNA损伤与致突变风险。优化药物递送，降低“亚致癌暴露”风险缩短药物滞留时间，避免长期暴露IFP降低后，组织间液回流加速，药物在肿瘤内的滞留时间缩短。例如，紫杉醇在TVN后的肿瘤半衰期（t₁/₂）从4.2h降至2.1h，减少药物与DNA的持续作用时间，降低拓扑异构酶抑制相关的DNA损伤。缓解缺氧微环境，抑制基因组不稳定性缺氧是基因组不稳定性的核心驱动因素，TVN通过改善氧合，从以下三方面抑制致突变风险：1.下调HIF-1α，减少DNA氧化损伤TVN后氧合改善，HIF-1α蛋白稳定性下降（其降解依赖于氧依赖的脯氨酰羟化酶PHD2）。HIF-1α下调可减少ROS产生（如抑制NADPH氧化酶NOX4表达），降低DNA氧化损伤标志物8-oxo-dG的水平。例如，在肝癌模型中，TVN治疗后8-oxo-dG焦点数从每细胞28个降至9个，接近正常肝细胞的水平（5个）。缓解缺氧微环境，抑制基因组不稳定性改善DNA修复能力，减少突变累积氧合恢复可上调DNA修复酶（如PARP1、XRCC1、BRCA1）的表达与活性。例如，在缺氧肺癌细胞中，TVN处理后PARP1活性提升1.8倍，顺铂诱导的DSB修复效率从42%提升至78%，显著减少p53、KRAS等关键基因的突变率。缓解缺氧微环境，抑制基因组不稳定性纠正酸性微环境，避免药物异常活化TVN后血流改善，乳酸清除加速，组织pH值从6.7回升至7.2。酸性微环境是某些化疗药（如环磷酰胺）代谢产物活化的“催化剂”——pH<7.0时，环磷酰胺可转化为磷酰胺氮芥，其与DNA交联的效率提升3倍。而TVN后pH值回升，可抑制这种异常活化，降低致突变风险。重塑免疫微环境，增强癌变前细胞免疫监视血管正常化通过促进免疫细胞浸润、调节免疫细胞极化，恢复免疫监视功能，清除药物诱导的癌变前细胞：1.促进T细胞浸润，增强细胞免疫应答正常化后血管内皮细胞高表达ICAM-1、VCAM-1等粘附分子，同时分泌CXCL9/10等趋化因子，促进CD8+T细胞从血管内迁移至肿瘤组织。例如，TVN治疗后黑色素瘤模型中CD8+T细胞浸润密度从50个/mm²提升至180个/mm²，且这些T细胞可特异性识别药物诱导的癌变前细胞（如携有BRAFV600E突变的黑色素细胞）。重塑免疫微环境，增强癌变前细胞免疫监视调节巨噬细胞极化，抑制免疫抑制微环境肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可极化为M1型（抗肿瘤）或M2型（免疫抑制）。缺氧与血管渗漏诱导TAMs向M2型极化，而TVN后氧合改善与IFP降低可促进TAMs向M1型极化。例如，TVN治疗后M1型巨噬细胞比例从15%提升至45%，其分泌的IL-12、TNF-α可激活CD8+T细胞，增强对癌变前细胞的清除。重塑免疫微环境，增强癌变前细胞免疫监视降低免疫抑制性细胞，解除免疫抑制Treg、MDSCs等免疫抑制细胞通过分泌IL-10、TGF-β抑制T细胞功能。TVN后，血管渗漏减少，这些抑制细胞从外周血向肿瘤组织的浸润能力下降。例如，TVN治疗后结直肠癌模型中Treg细胞密度从80个/mm²降至30个/mm²，MDSCs比例从25%降至10%，解除对CD8+T细胞的抑制，恢复免疫监视。抑制促转移信号，阻断药物诱导的恶性表型部分抗肿瘤药物（如VEGF抑制剂、BRAF抑制剂）可诱导肿瘤侵袭转移，而TVN通过抑制上皮间质转化（EMT）和基质金属蛋白酶（MMPs）表达，阻断这一过程：抑制促转移信号，阻断药物诱导的恶性表型下调EMT相关因子，减少药物诱导的表型转换VEGF抑制剂可诱导肿瘤细胞表达Snail、Twist等EMT转录因子，促进细胞间连接丢失与侵袭能力增强。而TVN后VEGF适度下调，避免EMT过度激活。例如，在肾癌模型中，贝伐珠单抗单药治疗可诱导Snail表达提升2.3倍，而联合TVN策略后Snail表达仅提升1.2倍，细胞侵袭能力下降58%。抑制促转移信号，阻断药物诱导的恶性表型抑制MMPs表达，降低血管基底膜降解MMPs（如MMP-2、MMP-9）可降解血管基底膜与细胞外基质（ECM），促进肿瘤侵袭转移。缺氧与血管渗漏可上调MMPs表达，而TVN后氧合改善与IFP降低可抑制MMPs活性。例如，TVN治疗后肺癌模型中MMP-9活性从65U/mg降至28U/mg，基底膜降解减少72%，降低药物诱导的侵袭转移风险。06肿瘤血管正常化策略的临床转化与挑战血管正常化窗口的精准识别与监测TVN的“时间窗依赖性”是其临床应用的核心挑战，需通过多模态监测技术精准识别：血管正常化窗口的精准识别与监测影像学标志物：无创评估血管结构与功能-动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）：通过计算Ktrans（容积转运常数）评估血管通透性，正常化窗口期Ktrans显著降低；-动脉自旋标记（ASL）：无需注射对比剂即可评估血流灌注，正常化期肿瘤血流量（CBF）增加；-超声造影（CEUS）：实时观察血管灌注，正常化期“增强时间”缩短，“增强峰值"提升。例如，在一项贝伐珠单抗治疗胶质瘤的临床试验中，DCE-MRI显示治疗第7天Ktrans较基线降低50%，此时为正常化窗口期，此时联合化疗可使患者中位无进展生存期（PFS）延长4.2个月。血管正常化窗口的精准识别与监测血清学标志物：动态监测血管生成活性血清中Ang-2、VEGF、sVEGFR2等水平变化可反映血管状态。正常化窗口期Ang-2/VEGF比值显著下降（因Ang-2快速降低，VEGF适度下调）。例如，在结直肠癌患者中，贝伐珠单抗治疗后第5天Ang-2/VEGF比值从2.3降至0.8，此时化疗药物（如FOLFOX）的疗效最佳。血管正常化窗口的精准识别与监测组织学标志物：金标准评估血管成熟度穿刺活检或手术标本的免疫组化（IHC）检测可评估周细胞覆盖率（α-SMA+细胞/CD31+细胞）、基底膜完整性（IV型胶原染色）。正常化期周细胞覆盖率>50%，基底膜连续性>80%。个体化治疗方案的优化设计不同肿瘤、不同患者的血管异常特征存在异质性，需个体化设计TVN方案：个体化治疗方案的优化设计基于肿瘤血管分型的治疗策略选择肿瘤血管可分为“immature型”（高VEGF、低周细胞覆盖）、“mature型”（低VEGF、高周细胞覆盖）和“mixed型”（VEGF与周细胞表达不均）。例如：-Immature型（如肾透明细胞癌）：首选抗VEGF+促血管成熟因子（如贝伐珠单抗+rhAng-1）；-Mature型（如前列腺癌）：首选抗Ang-2+低剂量VEGF抑制剂（如MEDI3617+索拉非尼）；-Mixed型（如乳腺癌）：需先通过影像学评估，动态调整药物组合。个体化治疗方案的优化设计联合治疗的时序与剂量优化TVN与化疗、靶向治疗、免疫治疗的联合需遵循“先TVN、后治疗”的原则——即在正常化窗口期给予抗肿瘤药物，以最大化疗效、降低风险。例如：1-化疗：在TVN治疗后第3-7天（正常化窗口期）给药，此时血流改善，药物递送效率最高；2-免疫治疗：在TVN治疗后第7-14天（免疫细胞浸润高峰期）给药，此时CD8+T细胞浸润显著增加，可增强免疫应答。3个体化治疗方案的优化设计特殊人群的血管正常化考量老年患者常合并血管硬化，TVN时需降低抗血管生成药物剂量；合并糖尿病患者血管基底膜增厚，需联合使用MMP抑制剂以改善基底膜完整性；儿童肿瘤患者血管发育未成熟，需避免长期使用VEGF抑制剂，以免影响正常血管发育。临床应用中的潜在风险与应对过度正常化与血管“再异常”风险长期或高剂量使用抗血管生成药物可导致血管“过度正常化”——即周细胞过度覆盖，血管管腔狭窄，血流再次下降。此时需暂停抗血管生成药物，改用促血管生成因子（如VEGF）或血管扩张剂（如前列腺素E1）恢复血流。临床应用中的潜在风险与应对长期抗血管治疗的累积毒性抗VEGF药物长期使用可导致高血压、蛋白尿、出血等不良反应，需定期监测血压、尿蛋白，必要时调整剂量或换用其他血管调控药物（如抗Ang-2抗体）。临床应用中的潜在风险与应对联合治疗方案的复杂性与不良反应管理TVN联合化疗可增加骨髓抑制风险（如中性粒细胞减少症），需预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）；联合免疫治疗可增加免疫相关不良反应（如免疫性肺炎），需早期使用糖皮质激素治疗。07未来展望：多维度协同降低药物致癌性风险的探索方向新型血管调控药物的开发双特异性抗体：同时靶向多个血管生成通路如VEGF-Ang-2双抗（MEDI3622）可同时阻断VEGF和Ang-2，协同促进血管正常化，较单抗疗效提升2-3倍，且降低致突变风险。新型血管调控药物的开发前药与智能释药系统：实现肿瘤微环境响应性释放如“缺氧激活前药”（如TH-302）在缺氧肿瘤组织中释放细胞毒药物，而正常组织不释放，可减少全身毒性；pH响应性纳米粒可在酸性肿瘤微环境中释放抗血管生成药物，避免对正常血管的影响。新型血管调控药物的开发天然产物来源的血管正常化调控剂如姜黄素、白藜芦醇等天然成分可多靶点调控VEGF、Ang/Tie2通路，促进血管正常化，且安全性高，适合长期使用以降低药物致癌