脂质代谢重编程与免疫检查点阻断疗效

脂质代谢重编程与免疫检查点阻断疗效演讲人01引言：脂质代谢重编程——肿瘤免疫微环境中的“隐形推手”02脂质代谢重编程：肿瘤免疫微环境的“代谢底色”03脂质代谢重编程调控免疫检查点阻断疗效的机制网络04靶向脂质代谢重编程：增强免疫检查点阻断疗效的新策略05结论与展望：脂质代谢重编程——免疫治疗的“新战场”目录脂质代谢重编程与免疫检查点阻断疗效01引言：脂质代谢重编程——肿瘤免疫微环境中的“隐形推手”引言：脂质代谢重编程——肿瘤免疫微环境中的“隐形推手”作为一名长期致力于肿瘤免疫治疗研究的临床转化工作者，我亲历了免疫检查点阻断（ImmuneCheckpointBlockade,ICB）疗法从实验室走向临床的突破性进程。从PD-1/PD-L1抑制剂在黑色素瘤、非小细胞肺癌等瘤种中掀起的“治愈”曙光，到如今其在泛瘤种应用中的“响应率瓶颈”，一个核心问题始终萦绕在研究者心头：为何部分患者对ICB治疗“无动于衷”？近年来，随着肿瘤代谢免疫学的兴起，我们逐渐意识到，肿瘤细胞及其微环境的代谢重编程——尤其是脂质代谢重编程，可能是影响ICB疗效的关键“幕后玩家”。脂质，作为生物膜的基本组成、能量的储存形式及信号分子前体，其代谢网络在免疫细胞功能调控中扮演着不可或缺的角色。在肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）中，肿瘤细胞通过“劫持”脂质资源、重塑代谢通路，引言：脂质代谢重编程——肿瘤免疫微环境中的“隐形推手”不仅满足自身快速增殖的需求，更通过代谢产物直接或间接抑制效应T细胞功能、促进免疫抑制性细胞浸润，从而形成免疫逃逸的“保护伞”。而ICB疗法的核心在于解除免疫细胞的“刹车”，若脂质代谢失衡持续压制免疫细胞的“战斗力”，则治疗效果必然大打折扣。因此，深入解析脂质代谢重编程与ICB疗效的关联机制，不仅有助于我们理解ICB耐药的本质，更为开发“代谢-免疫”联合治疗策略提供了理论基石。本文将从脂质代谢重编程的基础特征入手，系统阐述其对免疫检查点阻断疗效的影响机制，并展望靶向脂质代谢以优化免疫治疗的前景与挑战。02脂质代谢重编程：肿瘤免疫微环境的“代谢底色”脂质代谢的核心通路与生理功能脂质代谢是一个高度复杂的网络，涵盖脂肪酸合成（FattyAcidSynthesis,FAS）、脂肪酸氧化（FattyAcidOxidation,FAO）、胆固醇代谢、磷脂代谢及脂质过氧化等多个关键环节。在生理状态下，这些通路处于动态平衡：当能量充足时，多余葡萄糖通过乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FASN）转化为脂肪酸，以甘油三酯形式储存于脂滴；当能量匮乏时，激素敏感性脂肪酶（HSL）水解甘油三酯释放游离脂肪酸（FreeFattyAcids,FFAs），经肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）转运至线粒体进行β-氧化，产生ATP以供细胞利用。脂质代谢的核心通路与生理功能值得注意的是，脂质不仅是能量分子，更是重要的信号介质。花生四烯酸（ArachidonicAcid,AA）经环氧合酶（COX）和脂氧合酶（LOX）代谢后，可产生前列腺素（PGE2）、白三烯（LTs）等炎症介质，参与免疫细胞活化与迁移；胆固醇及其氧化产物（如27-羟基胆固醇）可通过调控LXR、FXR等核受体，影响T细胞分化与巨噬细胞极化；而脂质过氧化产物（如4-羟基壬烯醛,4-HNE）则可通过修饰蛋白功能，诱导细胞氧化应激与凋亡。这些脂质代谢产物构成的“代谢信号网络”，精准调控着免疫细胞的“命运”——是成为抗肿瘤的“战士”，还是沦为免疫抑制的“帮凶”。肿瘤微环境中脂质代谢重编程的特征与正常细胞不同，肿瘤细胞的脂质代谢呈现出明显的“合成-分解失衡”特征，表现为“内源性合成增强、外源性摄取增加、脂解活性上调、脂质过氧化积累”的四重重编程模式。这一模式不仅服务于肿瘤自身的增殖与转移，更通过“代谢竞争”与“代谢旁分泌”重塑免疫微环境，为ICB疗效设置障碍。肿瘤微环境中脂质代谢重编程的特征内源性脂肪酸合成（FAS）的“失控激活”在缺氧、癌基因（如Her2、Akt）及抑癌基因（如p53）失活等驱动下，肿瘤细胞中FAS通路被异常激活。ACC和FASN作为FAS的限速酶，在多种肿瘤（如乳腺癌、前列腺癌、肝癌）中高表达，将葡萄糖、谷氨酰胺等前体大量转化为饱和脂肪酸（如棕榈酸）和单不饱和脂肪酸（如油酸）。这些脂肪酸一方面用于合成生物膜以支持快速分裂，另一方面通过棕榈酰化修饰蛋白（如Ras家族），激活促存活信号通路。更重要的是，FASN代谢产物可通过直接浸润TME，抑制树突状细胞（DCs）的成熟与抗原呈递，促进调节性T细胞（Tregs）的分化，从而削弱效应T细胞的抗肿瘤活性。肿瘤微环境中脂质代谢重编程的特征外源性脂质摄取的“贪婪扩张”当内源性合成无法满足肿瘤需求时，肿瘤细胞会通过上调脂质转运蛋白（如CD36、SR-B1、FATP）大量摄取TME中的FFAs、胆固醇及氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）。这一过程在“饥饿”的TME中尤为显著：肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌脂质结合蛋白（如FABP4、FABP5），将储存的脂质转运至肿瘤细胞；肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）则通过“胞葬作用”吞噬凋亡细胞，释放脂质供肿瘤细胞利用。这种“脂质掠夺”导致TME中效应T细胞（如CD8+T细胞）因缺乏必需脂肪酸（如油酸、花生四烯酸）而增殖受阻，同时胆固醇酯的积累会抑制TCR信号通路，使T细胞进入“无能”状态。肿瘤微环境中脂质代谢重编程的特征脂解与β-氧化的“双轨并行”脂滴作为细胞内脂质储存的主要形式，在肿瘤细胞中不仅体积增大，且与线粒体紧密接触，形成“代谢枢纽”。在饥饿、压力等条件下，激素敏感性脂肪酶（HSL）和甘油三酯脂肪酶（ATGL）被激活，水解脂滴中的甘油三酯释放FFAs；后者经CPT1进入线粒体进行β-氧化，产生大量乙酰辅酶A以支持TCA循环和氧化磷酸化（OXPHOS），为肿瘤细胞提供能量。值得注意的是，肿瘤细胞中β-氧化并非孤立存在：一方面，其代谢中间体（如柠檬酸、琥珀酸）可通过“代谢旁分泌”激活免疫抑制性细胞（如MDSCs、TAMs）；另一方面，FFAs的过度消耗会加剧TME的脂质匮乏，迫使效应T细胞依赖FAO供能，而FAO的持续激活会诱导T细胞耗竭（Tcellexhaustion）。肿瘤微环境中脂质代谢重编程的特征脂质过氧化的“双刃剑效应”肿瘤细胞中活性氧（ROS）的过量产生与抗氧化系统（如谷胱甘肽GSH）的不足，导致脂质过氧化反应异常活跃。多不饱和脂肪酸（PUFAs）如花生四烯酸、DHA易被ROS攻击，生成脂质过氧化物（如4-HNE、MDA）。这些产物一方面可通过诱导铁死亡（Ferroptosis）杀伤肿瘤细胞，另一方面则通过修饰免疫细胞蛋白（如T细胞表面的PD-1、CTLA-4），增强免疫检查点的表达与功能，同时抑制效应T细胞的细胞因子分泌（如IFN-γ、TNF-α），形成“免疫抑制-脂质过氧化”的恶性循环。03脂质代谢重编程调控免疫检查点阻断疗效的机制网络脂质代谢重编程调控免疫检查点阻断疗效的机制网络ICB疗法的核心是通过阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等检查点分子，恢复效应T细胞的抗肿瘤活性。然而，脂质代谢重编程通过多重机制削弱T细胞功能、促进免疫抑制，导致ICB疗效受限。其机制可归纳为“T细胞功能抑制”“免疫抑制性细胞活化”“抗原呈递障碍”及“检查点分子上调”四大维度，各维度间相互交织，形成复杂的调控网络。抑制效应T细胞的活化、增殖与效应功能效应CD8+T细胞是抗免疫治疗的“主力军”，其功能高度依赖脂质代谢的动态平衡。而TME中脂质代谢重编程通过剥夺脂质资源、破坏代谢稳态，直接抑制T细胞的“战斗力”。抑制效应T细胞的活化、增殖与效应功能脂质剥夺导致T细胞“能量危机”肿瘤细胞通过高表达CD36、SR-B1等脂质转运蛋白，大量摄取TME中的FFAs和胆固醇，导致局部脂质浓度显著降低。CD8+T细胞在活化过程中需要大量脂质合成生物膜（支持快速增殖）及产生信号分子（如IP3、DAG），而脂质匮乏会抑制mTORC1信号通路，阻碍IL-2等关键细胞因子的产生，使T细胞停滞在G0/G1期，无法完成克隆扩增。此外，胆固醇的缺乏会降低细胞膜流动性，影响TCR与MHC-抗原肽复合物的结合效率，削弱T细胞的抗原识别能力。抑制效应T细胞的活化、增殖与效应功能β-氧化过度激活诱导T细胞耗竭在脂质匮乏的TME中，CD8+T细胞被迫依赖FAO供能。然而，持续的FAO激活会通过以下机制诱导T细胞耗竭：①代谢中间体（如乙酰辅酶A）通过表观遗传修饰（如组蛋白乙酰化）上调抑制性受体（如PD-1、TIM-3、LAG-3）的表达，形成“代谢-表观遗传-耗竭”的正反馈；②FAO产生的ROS会损伤线粒体DNA，降低OXPHOS效率，导致T细胞能量代谢失衡；③长期FAO依赖会促进T细胞向“记忆耗竭表型”（Stem-likeTcell,TSCM）分化，虽然这类细胞具有自我更新能力，但其效应功能显著弱于效应记忆T细胞（TEM），难以发挥抗肿瘤作用。抑制效应T细胞的活化、增殖与效应功能脂质毒性直接损伤T细胞功能肿瘤细胞来源的过量饱和脂肪酸（如棕榈酸）和脂质过氧化物（如4-HNE）对T细胞具有直接毒性作用。棕榈酸可通过激活内质网应激（ERS）和NLRP3炎症小体，诱导CD8+T细胞凋亡；而4-HNE则可通过修饰T细胞表面的关键蛋白（如LCK、ZAP70），阻断TCR信号通路的下游转导，抑制IFN-γ、TNF-α等效应分子的产生。值得注意的是，这种脂质毒性具有“选择性”——肿瘤细胞可通过上调抗氧化系统（如NQO1、HO-1）抵抗脂质过氧化，而T细胞因抗氧化能力较弱，更易受到损伤。促进免疫抑制性细胞的浸润与功能活化脂质代谢重编程不仅直接抑制效应T细胞，更通过“代谢赋能”促进免疫抑制性细胞（如Tregs、MDSCs、TAMs）的浸润与活化，形成抑制性的“免疫屏障”。促进免疫抑制性细胞的浸润与功能活化调节性T细胞（Tregs）的脂质代谢“特权”Tregs是维持免疫耐受的关键细胞，其在TME中的浸润与ICB疗效呈负相关。与效应T细胞不同，Tregs优先依赖FAO和OXPHOS供能，且具有独特的脂质代谢优势：①高表达CPT1和CD36，使其高效摄取FFAs并进入β-氧化；②高表达脂滴相关蛋白（如PLIN2），可将过量脂质储存于脂滴中，避免脂质毒性；③高表达抗氧化酶（如SOD2、GPx4），抵抗脂质过氧化损伤。肿瘤细胞通过分泌脂质因子（如PGE2）和代谢中间体（如琥珀酸），进一步促进Tregs的FAO依赖性活化，增强其抑制CD8+T细胞的能力。促进免疫抑制性细胞的浸润与功能活化髓源抑制细胞（MDSCs）的“脂质驱动”极化MDSCs是TME中另一类重要的免疫抑制性细胞，通过精氨酸酶1（ARG1）、induciblenitricoxidesynthase（iNOS）等分子抑制T细胞功能。研究表明，MDSCs的免疫抑制活性与其脂质代谢状态密切相关：肿瘤细胞来源的FFAs和胆固醇可促进MDSCs的脂滴积累，而脂滴中的甘油三酯经水解后产生的FFAs，通过激活PPARγ信号通路，上调ARG1和iNOS的表达，增强其抑制T细胞增殖的能力。此外，MDSCs还可通过分泌脂质运载蛋白（如ApoE），将脂质转运至Tregs，形成“MDSCs-Tregs”的脂质代谢轴，协同抑制抗免疫应答。促进免疫抑制性细胞的浸润与功能活化肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M2极化与脂质代谢重编程TAMs是TME中数量最多的免疫抑制性细胞，其M2型极化（促肿瘤表型）与ICB疗效密切相关。M2型TAMs表现为“高脂摄取、高脂储存”的代谢特征：①高表达CD36和SR-B1，大量吞噬ox-LDL和FFAs；②激活LXRα信号通路，促进胆固醇外排转运蛋白ABCA1的表达，将胆固醇酯化为胆固醇酯储存于脂滴；③通过“胆固醇-胆固醇酯”循环，产生前列腺素E2（PGE2）和IL-10等抑制性细胞因子，促进Tregs分化，抑制CD8+T细胞浸润。破坏抗原呈递细胞的成熟与功能抗原呈递细胞（APCs），尤其是树突状细胞（DCs），是连接先天免疫与适应性免疫的“桥梁”。DCs的成熟、迁移及抗原呈递能力直接影响T细胞的活化效率，而脂质代谢重编程可通过多重机制破坏DCs的功能。破坏抗原呈递细胞的成熟与功能胆酯代谢抑制DCs成熟DCs的成熟需要大量胆固醇合成生物膜（支持高尔基体扩张和细胞因子分泌），而TME中胆固醇的缺乏会抑制DCs的表型成熟（如CD80、CD86、MHC-II表达降低），同时降低其迁移能力（通过影响CCL19/CCL21受体的表达）。此外，肿瘤细胞来源的ox-LDL可通过LOX-1受体被DCs摄取，诱导其“耐受性分化”——分泌IL-10、TGF-β，而非IL-12，促进Tregs分化而非Th1应答。破坏抗原呈递细胞的成熟与功能脂质过氧化损伤DCs功能脂质过氧化物4-HNE可通过修饰DCs表面的MHC-II分子和抗原加工相关转运蛋白（TAP），抑制外源性抗原的呈递效率；同时，4-HNE还可激活DCs中的NLRP3炎症小体，诱导IL-1β的过度产生，导致“炎症耗竭”，使其无法有效激活T细胞。上调免疫检查点分子的表达与功能免疫检查点分子（如PD-1、CTLA-4、TIM-3）是T细胞功能抑制的关键“开关”，而脂质代谢重编程可通过直接调控其表达及增强其抑制功能，降低ICB疗效。上调免疫检查点分子的表达与功能代谢物直接调控检查点表达脂质代谢中间体可作为表观遗传修饰的“底物”，直接影响检查点基因的转录。例如：①琥珀酸（TCA循环中间体）通过抑制脯氨酰羟化酶（PHDs），激活HIF-1α信号通路，上调PD-1和LAG-3的表达；②胆固醇代谢产物27-羟基胆固醇可通过激活LXRβ，促进PD-L1的转录；③游离脂肪酸（如棕榈酸）通过激活NF-κB信号通路，增强CTLA-4的稳定性。上调免疫检查点分子的表达与功能脂质修饰增强检查点功能脂质过氧化物4-HNE可通过共价修饰PD-1蛋白的胞外结构域，增强其与PD-L1的结合affinity（亲和力），同时阻断PD-1的内化降解，延长其在T细胞表面的停留时间。此外，胆固醇富集于脂筏结构中，可将PD-1、CTLA-4等检查点分子“锚定”在细胞膜特定区域，促进其与配体的相互作用，放大抑制信号。04靶向脂质代谢重编程：增强免疫检查点阻断疗效的新策略靶向脂质代谢重编程：增强免疫检查点阻断疗效的新策略基于脂质代谢重编程对ICB疗效的调控机制，靶向脂质代谢通路已成为克服ICB耐药的重要方向。目前，针对脂质合成、摄取、氧化及过氧化的抑制剂已在临床前研究中展现出良好的“代谢-免疫”协同效应，部分药物已进入临床试验阶段。本部分将从“抑制脂质合成”“阻断脂质摄取”“调节脂质氧化”“清除脂质毒性”及“联合代谢-免疫治疗”五个维度，系统阐述靶向脂质代谢重编程的策略与进展。抑制内源性脂肪酸合成：切断肿瘤细胞的“脂质工厂”FAS通路是肿瘤细胞内源性脂质合成的核心，其限速酶ACC和FASN成为重要的治疗靶点。目前，多种FASN抑制剂（如TVB-2640、Orlistat）已在临床试验中展现出与ICB联用的潜力。抑制内源性脂肪酸合成：切断肿瘤细胞的“脂质工厂”FASN抑制剂：重塑TME脂质平衡TVB-2640是第一代口服FASN抑制剂，通过抑制FASN的酮酰还原酶结构域，阻断棕榈酸的合成。在临床前模型中，TVB-2640不仅可抑制肿瘤生长，还可通过以下机制增强ICB疗效：①降低TME中棕榈酸水平，减少其对DCs的抑制作用，促进抗原呈递；②减少脂质过氧化产物4-HNE的生成，解除其对T细胞功能的抑制；③下调肿瘤细胞PD-L1的表达，增强PD-1抑制剂的敏感性。目前，TVB-2640联合PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）治疗晚期实体瘤的临床试验（NCT04096666）已进入II期，初步结果显示，联合治疗在部分患者中可诱导持久的疾病缓解。抑制内源性脂肪酸合成：切断肿瘤细胞的“脂质工厂”ACC抑制剂：协同激活抗肿瘤免疫ACC是催化乙酰辅酶A生成丙二酰辅酶A的关键酶，后者既是脂肪酸合成的底物，也是CPT1的抑制剂。ACC抑制剂（如NDI-091143）通过阻断ACC活性，一方面减少脂肪酸合成，另一方面解除CPT1的抑制，促进FAO。值得注意的是，在肿瘤细胞中，ACC抑制剂可诱导脂质毒性（如ROS积累、内质网应激），而在效应T细胞中，由于CPT1表达上调，ACC抑制剂反而可促进FAO，增强其抗肿瘤活性。这种“肿瘤细胞毒性-T细胞活化”的双重效应，使ACC抑制剂成为理想的ICB联合用药。阻断外源性脂质摄取：打破“脂质掠夺”的恶性循环肿瘤细胞通过高表达脂质转运蛋白（如CD36、SR-B1）摄取外源性脂质，而阻断这一过程可有效恢复TME的脂质平衡。CD36是介导FFAs摄取的关键蛋白，在多种肿瘤中高表达，其抑制剂（如抗CD36单抗、SSO）已在临床前研究中展现出抗肿瘤活性。阻断外源性脂质摄取：打破“脂质掠夺”的恶性循环抗CD36单抗：靶向“脂质转运枢纽”抗CD36单抗通过阻断CD36与FFAs、ox-LDL的结合，抑制肿瘤细胞和免疫抑制性细胞的脂质摄取。在黑色素瘤模型中，抗CD36单抗联合PD-1抑制剂可显著抑制肿瘤生长，其机制包括：①减少肿瘤细胞脂质积累，抑制其增殖与转移；②降低TME中Tregs和MDSCs的浸润，恢复CD8+T细胞的活性；③减少胆固醇酯在TAMs中的积累，促进其向M1型（抗肿瘤型）极化。目前，抗CD36单抗（如BI836880）已进入I期临床试验，其在联合ICB中的应用值得期待。阻断外源性脂质摄取：打破“脂质掠夺”的恶性循环SR-B1抑制剂：逆转胆固醇代谢失衡SR-B1是介导胆固醇摄取的关键受体，在肿瘤细胞和TAMs中高表达。SR-B1抑制剂（如BLT-1）通过阻断SR-B1与HDL、ox-LDL的结合，降低细胞内胆固醇水平。在肝癌模型中，BLT-1联合PD-1抑制剂可显著延长小鼠生存期，其机制与以下因素相关：①抑制肿瘤细胞的胆固醇依赖性增殖；②降低TAMs的胆固醇酯积累，减少其分泌IL-10；③恢复CD8+T细胞的TCR信号通路，增强其效应功能。调节脂质氧化：重编程T细胞的“代谢命运”FAO是效应T细胞和免疫抑制性细胞的重要能量来源，而调节FAO活性可重塑TME的免疫应答。CPT1是FAO的限速酶，其抑制剂（如Etomoxir）和激活剂（如GW4064）在ICB联合治疗中展现出不同的应用前景。调节脂质氧化：重编程T细胞的“代谢命运”CPT1抑制剂：抑制免疫抑制性细胞的FAO依赖Etomoxir是经典的CPT1抑制剂，通过阻断CPT1活性，抑制FAO。在临床前模型中，Etomoxir可选择性抑制Tregs和MDSCs的FAO，降低其免疫抑制活性，而对效应T细胞的FAO影响较小（效应T细胞可通过糖酵解代偿供能）。联合PD-1抑制剂后，Etomoxir可显著增加CD8+T细胞的浸润，改善ICB疗效。然而，Etomoxir的心脏毒性限制了其临床应用，开发高选择性、低毒性的CPT1抑制剂（如Perhexiline）是未来的方向。调节脂质氧化：重编程T细胞的“代谢命运”PPARγ激动剂：促进T细胞分化与功能PPARγ是调控FAO和脂质储存的关键核受体，其激动剂（如罗格列酮）可通过促进T细胞的FAO，增强其抗肿瘤活性。在黑色素瘤模型中，罗格列酮联合PD-1抑制剂可诱导CD8+T细胞向“记忆耗竭表型”（TSCM）分化，这类细胞具有自我更新能力和长期抗肿瘤活性。此外，罗格列酮还可通过抑制Tregs的分化，恢复TME的免疫平衡。目前，罗格列酮联合PD-1抑制剂治疗晚期实体瘤的临床试验（NCT04291017）正在进行中。清除脂质毒性：解除脂质过氧化的“免疫抑制枷锁”脂质过氧化产物（如4-HNE、MDA）是抑制T细胞功能的关键分子，而清除这些毒性物质可恢复免疫细胞的抗肿瘤活性。铁死亡抑制剂（如Fer-1、Deferoxamine）和抗氧化剂（如NAC、VitE）在ICB联合治疗中展现出潜力。清除脂质毒性：解除脂质过氧化的“免疫抑制枷锁”铁死亡抑制剂：平衡“死亡与免疫”铁死亡是一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，而抑制铁死亡可减少TME中脂质过氧化产物的积累。Fer-1是经典的铁死亡抑制剂，通过阻断脂质过氧化的链式反应，减少4-HNE的生成。在临床前模型中，Fer-1联合PD-1抑制剂可显著改善CD8+T细胞的效应功能，其机制包括：①减少脂质过氧化物对T细胞蛋白的修饰，恢复TCR信号通路；②降低肿瘤细胞的免疫原性死亡（如ICD），减少Tregs的浸润；③保护DCs免受脂质毒性损伤，促进抗原呈递。清除脂质毒性：解除脂质过氧化的“免疫抑制枷锁”抗氧化剂：增强T细胞的“抗氧化战斗力”N-乙酰半胱氨酸（NAC）是GSH的前体，可通过补充GSH增强细胞的抗氧化能力。在黑色素瘤模型中，NAC联合PD-1抑制剂可显著增加TME中CD8+T细胞的数量，提高IFN-γ的分泌水平。此外，维生素E（VitE）作为脂溶性抗氧化剂，可直接清除脂质过氧化物，减少其对T细胞的损伤。然而，抗氧化剂的“双刃剑效应”需引起警惕——过度的抗氧化可能抑制肿瘤细胞的铁死亡，反而促进免疫逃逸。因此，开发“靶向递送”的抗氧化剂（如纳米粒包裹的NAC）是未来的研究方向。联合代谢-免疫治疗：优化联合策略的“个体化方案”尽管靶向脂质代谢的联合治疗在临床前研究中展现出良好效果，但其临床转化仍面临诸多挑战：①代谢异质性——不同肿瘤、不同患者的脂质代谢特征存在显著差异，需开发“代谢分型”指导的个体化治疗；②药物毒性——脂质代谢抑制剂可能影响正常细胞的脂质代谢（如心肌、肝脏），需优化给药剂量与方案；③动态监测——脂质代谢状态随治疗进展动态变化，需建立实时监测的代谢标志物。联合代谢-免疫治疗：优化联合策略的“个体化方案”基于“代谢分型”的个体化治疗通过代谢组学、脂质组学和单细胞测序技术，可对患者的TME脂质代谢状态进行分型（如“脂质合成型”“脂质摄取型”“脂质过氧化型”），并选择相应的靶向药物。例如，“脂质合成型”肿瘤患者可联合FASN抑制剂，“脂质摄取型”患者可联合抗CD36单抗，“脂质过氧化型”患者可联合铁死亡抑制剂。这种“精准代谢干预”策略可提高联合治疗的有效性，降低不良反应。联合代谢-免疫治疗：优化联合策略的“个体化方案”纳米技术靶向递送：提高药物疗效与安全性纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒）可提高靶向脂质代谢药物的肿瘤富集率，减