诊疗一体化纳米探针胶质瘤BBB应用

诊疗一体化纳米探针胶质瘤BBB应用演讲人诊疗一体化纳米探针胶质瘤BBB应用引言胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，占颅内肿瘤的46%-60%，其中高级别胶质瘤（如胶质母细胞瘤，GBM）的中位生存期仅14-15个月，5年生存率不足5%[1]。其治疗困境源于多重生物学特性：肿瘤细胞呈浸润性生长，与正常脑组织边界模糊；肿瘤微环境（TME）高度异质性，导致治疗抵抗；以及最为关键的——血脑屏障（Blood-BrainBarrier,BBB）的存在。BBB是维持中枢神经系统微环境稳定的动态屏障，可选择性阻止98%的小分子药物和几乎所有大分子药物进入脑组织[2]，成为制约胶质瘤诊疗效果的核心瓶颈。传统诊疗模式中，诊断（如MRI、CT）与治疗（化疗、放疗）常割裂进行，且均受限于BBB的阻碍。例如，化疗药物替莫唑胺（TMZ）虽能通过被动扩散穿透BBB，但对正常脑组织毒性大；而新型靶向药物（如贝伐珠单抗）因分子量大、外排蛋白过表达，难以在肿瘤部位有效富集[3]。近年来，纳米技术的快速发展为突破这一困境提供了新思路：诊疗一体化纳米探针（TheranosticNanoprobes）通过将诊断成像剂与治疗药物共装载于纳米载体，结合靶向修饰与响应释放策略，可同时实现“精准穿透BBB-实时诊断-靶向治疗-疗效监测”的闭环管理[4]。作为长期致力于胶质瘤纳米诊疗的研究者，我在实验室的每一次实验、每一组数据中，都深刻感受到这一技术的潜力——它不仅是材料科学与临床医学的交叉融合，更是对胶质瘤“精准化、个体化”诊疗理念的具象化实践。本文将系统阐述诊疗一体化纳米探针在胶质瘤BBB应用中的理论基础、设计逻辑、机制解析、功能实现及临床转化挑战，以期为该领域的深入研究提供参考。1胶质瘤与BBB的病理生理基础：相互作用与诊疗挑战011胶质瘤的生物学特性：侵袭性与异质性的双重困境1胶质瘤的生物学特性：侵袭性与异质性的双重困境胶质瘤的恶性进展源于肿瘤细胞的无限增殖与侵袭能力。从病理学角度看，WHOⅡ级胶质瘤已表现出局部浸润性，而高级别胶质瘤（WHOⅣ级）的肿瘤细胞可沿白质纤维束、血管周围间隙扩散，侵袭范围远超影像学可见边界[5]。这种“浸润性生长”模式导致手术难以完全切除，残留细胞成为复发的根源。肿瘤异质性是另一大挑战。同一肿瘤内部存在不同亚克隆细胞，其增殖、侵袭、药物敏感性存在显著差异[6]。例如，胶质瘤干细胞（GSCs）占比虽不足5%，却具有自我更新、多向分化能力，且对放化疗高度耐受，是肿瘤复发和转移的“种子细胞”[7]。此外，胶质瘤TME富含肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、星形胶质细胞、成纤维细胞等免疫抑制细胞，以及异常血管结构，共同构成“免疫豁免微环境”，进一步加剧治疗抵抗[8]。022BBB的结构与功能：生理屏障与病理重塑2BBB的结构与功能：生理屏障与病理重塑BBB是脑毛细血管内皮细胞（BMECs）、基底膜、周细胞、星形胶质细胞终足和神经元共同构成的动态界面，其核心功能是维持脑内微环境稳态[9]。2.1正常BBB的超微结构与选择性通透机制BMECs通过紧密连接（TightJunctions,TJs）形成连续封闭层，TJ蛋白（如Occludin、Claudin-5、ZO-1）阻止血浆与脑组织间自由扩散[10]；基底膜由Ⅳ型胶原、层粘连蛋白等构成，提供结构支持；周细胞通过缝隙连接调节BMECs功能；星形胶质细胞终足释放血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等因子，维持BBB完整性[11]。BBB的通透性具有高度选择性：小脂溶性分子（如O₂、CO₂）可通过被动扩散；营养物质（如葡萄糖、氨基酸）通过载体介导的主动转运（如GLUT1葡萄糖转运体）；大分子物质则通过受体介导的胞吞（如转铁蛋白受体介导的转铁蛋白内化）[12]。2.2胶质瘤微环境下BBB的病理重塑值得注意的是，胶质瘤并非完全破坏BBB，而是通过“血管正常化”与“血管异常化”共存模式重塑BBB[13]。肿瘤周边区域（如“侵袭前沿”）的BBB相对完整，可阻止药物进入；而肿瘤内部因血管内皮细胞增殖、周细胞覆盖不足、基底膜降解，BBB完整性破坏，形成“高通透性区域”，但该区域存在异常血流和高压，导致药物滞留效率低[14]。具体而言，胶质瘤分泌的VEGF、基质金属蛋白酶（MMPs）等因子可下调TJ蛋白表达，破坏紧密连接；同时，外排转运蛋白（如P-糖蛋白、BCRP）在BMECs中表达上调，主动将药物泵出脑外[15]。例如，GBM患者脑组织中P-gp表达水平是正常脑组织的3-5倍，导致多柔比星等化疗药物脑内浓度仅为血浆浓度的1%-5%[16]。033BBB在胶质瘤诊疗中的双重角色：屏障与靶点3BBB在胶质瘤诊疗中的双重角色：屏障与靶点BBB的存在既是“守门人”，阻止有害物质进入脑组织，也是“拦路虎”，限制治疗药物的有效递送。传统诊疗策略中，为突破BBB常采用“高剂量冲击”或“屏障暂时开放”（如甘露醇高渗疗法），但前者增加全身毒性，后者可能引发癫痫、感染等并发症[17]。近年来，研究发现胶质瘤BBB的病理重塑中存在“可靶向”特征：例如，肿瘤血管内皮细胞高表达转铁蛋白受体（TfR）、低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）、叶酸受体（FR）等，这些受体表达水平是正常BBB的2-10倍，可作为纳米探针的“分子锚点”[18]；此外，肿瘤微环境的酸性pH（6.5-6.8）、高谷胱甘肽（GSH）浓度、过表达的MMPs等，为响应型纳米探针的设计提供了“微环境开关”[19]。因此，深入理解胶质瘤与BBB的相互作用，是开发诊疗一体化纳米探针的前提——只有精准把握BBB的病理特征与分子机制，才能实现“穿透-靶向-响应”的精准调控。2现有胶质瘤诊疗技术的局限性：传统模式的瓶颈041诊断技术：分辨率与特异性的双重不足1诊断技术：分辨率与特异性的双重不足胶质瘤的诊断依赖影像学、病理学及分子标志物检测，但现有技术均存在局限性：1.1影像学检查：宏观成像与微观异质性的矛盾MRI是胶质瘤诊断与疗效评估的金标准，常规T1WI、T2WI可显示肿瘤位置与大小，但难以区分肿瘤边界与水肿区；增强MRI（Gd-DTPA造影）虽能反映血脑屏障破坏程度，但对肿瘤浸润范围判断仍存在30%-40%的误差[20]。功能性MRI（如DWI、PWI）可评估肿瘤细胞密度与血流灌注，但特异性较低，炎症、感染等病变也可表现为相似信号[21]。分子影像学（如PET-CT）通过示踪剂（如¹⁸F-FDG）可反映肿瘤代谢活性，但¹⁸F-FDG并非胶质瘤特异性示踪剂，脑组织正常代谢（如神经元活动）可导致背景信号干扰[22]。新型示踪剂（如¹⁸F-FET-PET）虽提高了特异性，但受限于BBB穿透效率，脑内摄取率仍不理想[23]。1.2病理学诊断：有创取样与空间代表性的局限立体定向活检是胶质瘤病理诊断的“金标准”，但属有创操作，存在出血、感染风险；且因肿瘤异质性，单一穿刺点样本难以反映肿瘤全貌，可能导致病理分级偏差[24]。液体活检（如脑脊液、血液检测）通过分析循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体等无创获取肿瘤信息，但胶质瘤ctDNA释放率低（仅40%-60%），且脑脊液获取需腰椎穿刺，临床推广受限[25]。052治疗技术：药物递送与疗效反馈的割裂2治疗技术：药物递送与疗效反馈的割裂胶质瘤治疗以手术切除为基础，辅以放疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗，但均受限于BBB与肿瘤微环境：2.1手术治疗：边界不清与复发风险的矛盾显微镜下切除（MGT）与神经导航技术可提高肿瘤切除率，但高级别胶质瘤的浸润性生长导致“影像学边界”与“实际边界”差异显著，残留肿瘤细胞是复发的直接原因[26]。术中荧光引导（如5-ALA）虽能增强肿瘤与正常组织的对比度，但对深部肿瘤或弱荧光肿瘤的识别仍存在不足[27]。2.2化疗药物：BBB穿透与选择性的平衡TMZ是GBM的一线化疗药物，可通过被动扩散进入脑组织，但其甲基化启动子（MGMT）状态直接影响疗效，且长期使用易产生耐药性[28]。其他化疗药物（如尼莫司汀、卡铂）因分子量大、脂溶性差，脑内浓度不足血浆浓度的10%[29]。为提高脑内递送，研究者尝试将药物纳米化（如脂质体、聚合物胶束），但未修饰的纳米颗粒主要被肝脏、脾脏摄取，脑靶向效率不足5%[30]。2.3靶向治疗与免疫治疗：递送障碍与免疫抑制的双重挑战靶向药物（如EGFR抑制剂、VEGF抑制剂）因分子量大（通常＞500Da），难以通过BBB；且肿瘤微环境中的免疫抑制细胞（如TAMs、MDSCs）可抑制T细胞活化，导致免疫治疗效果有限[31]。例如，PD-1抑制剂Pembrolizumab在GBM临床试验中的客观缓解率（ORR）仅约10%，主要归因于T细胞难以浸润肿瘤核心及BBB对免疫细胞的阻挡[32]。063传统诊疗模式的局限性：分割、滞后与低效3传统诊疗模式的局限性：分割、滞后与低效现有技术体系的根本缺陷在于“诊断-治疗”的割裂：诊断阶段无法实时监测药物递送过程，治疗阶段无法根据疗效动态调整方案。例如，化疗后肿瘤是否产生耐药？药物是否在肿瘤部位有效富集？这些问题需通过重复影像学检查或组织活检确认，不仅增加患者痛苦，更延误治疗时机[33]。此外，传统药物递送策略多为“被动靶向”，依赖EPR效应（增强渗透滞留效应），但胶质瘤血管新生不规则、血流缓慢，EPR效应远不如肝癌、乳腺癌等实体瘤显著[34]。因此，开发集“穿透BBB、靶向肿瘤、诊断成像、可控治疗”于一体的诊疗一体化纳米探针，成为解决胶质瘤诊疗困境的关键突破方向。071纳米载体的材料选择：生物相容性与功能可调控性1纳米载体的材料选择：生物相容性与功能可调控性纳米载体是诊疗一体化探针的“骨架”，其材料选择需满足以下条件：良好的生物相容性与低毒性；可负载诊断与治疗模块；表面易修饰靶向配体；具备响应肿瘤微环境的释放特性[35]。目前研究较多的材料包括：1.1脂质体：临床转化的“先行者”脂质体由磷脂双分子层构成，具有类似细胞膜的结构，可包裹亲水性和疏水性药物，是FDA批准最多的纳米载体（如Doxil®、Onivyde®）[36]。在胶质瘤诊疗中，阳离子脂质体可通过静电吸附与带负电荷的肿瘤细胞膜结合，提高细胞摄取效率；例如，装载TMZ和Gd-DTPA的阳离子脂质体在GBM小鼠模型中，脑内药物浓度是游离药物的4.2倍，且MRI信号增强与肿瘤缩小呈正相关[37]。1.2高分子聚合物：可设计性的“多功能平台”聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）是FDA批准的生物可降解材料，通过调节乳酸与羟基乙酸的比例（L/G），可控制降解速率（几天到数月）[38]。例如，PLGA纳米粒负载化疗药物阿霉素（DOX）和近红外染料ICG，表面修饰转铁蛋白受体抗体（TfRmAb），可实现主动靶向BBB与肿瘤，并在近红外激光照射下释放DOX，协同光热治疗（PTT）与化疗[39]。聚乙二醇化聚合物（如PEG-PLA）可延长纳米颗粒的血液循环时间，减少肝脏摄取；但长期使用可能引发“抗PEG免疫反应”，导致加速血液清除（ABC现象）[40]。因此，研究者开发出可降解PEG（如PEG-SS-PLA），在肿瘤微环境高GSH浓度下断裂PEG，避免免疫原性[41]。1.3金属有机框架（MOFs）：高载药量的“纳米容器”MOFs由金属离子（如Fe³⁺、Zr⁴⁺）与有机配体构成，具有高比表面积（可达7000m²/g）、可调孔径（1-2nm）和易功能化修饰等特点[42]。例如，Zr-MOF（UiO-66）可装载大量化疗药物（如顺铂，载药量达20%），并通过表面修饰叶酸（FA）靶向胶质瘤细胞；同时，Zr⁴⁺可作为MRI造影剂（T1加权），实现诊疗一体化[43]。1.4碳基纳米材料：光热转换的“明星材料”氧化石墨烯（GO）、碳纳米管（CNTs）等碳基材料具有优异的光热转换效率（如GO在808nm激光下光热转换效率达40%），可作为光热治疗（PTT）的载体[44]。例如，负载阿霉素和GO的纳米片（GO-DOX）在近红外激光照射下，局部温度可升至42℃以上，既杀死肿瘤细胞，又促进DOX释放，且GO的荧光特性可用于光学成像[45]。082诊疗一体化功能模块的协同设计：诊断-治疗的动态联动2诊疗一体化功能模块的协同设计：诊断-治疗的动态联动诊疗一体化纳米探针的核心在于“诊断引导治疗，治疗反馈诊断”，需实现诊断模块与治疗模块的时空协同[46]。2.1诊断模块：多模态成像的互补与增强诊断模块包括成像剂与信号放大系统，需满足高灵敏度、高分辨率与实时监测的特点[47]。-磁共振成像（MRI）造影剂：以Gd³⁺、Mn²⁺、超顺磁性氧化铁（SPIOs）为代表，可延长T1或T2弛豫时间。例如，负载Gd³⁺的MOF（MIL-100-Fe）在GBM模型中，T1加权成像显示肿瘤信号增强率是临床造影剂Gd-DTPA的2.3倍，且脑内滞留时间延长至72小时[48]。-荧光成像（FI）造影剂：如近红外染料（ICG、Cy5.5）、量子点（QDs），具有高灵敏度、实时成像优势。例如，修饰TAT肽的QDs在活体成像中，可实时追踪纳米探针穿越BBB的过程，肿瘤部位荧光强度在注射后6小时达峰值[49]。2.1诊断模块：多模态成像的互补与增强-光声成像（PAI）造影剂：如金纳米棒（AuNRs）、石墨烯，可结合光学成像高分辨率与超声成像深穿透优势。例如，AuNRs在808nm激光照射下，产生强光声信号，可清晰显示胶质瘤边界，分辨率达50μm[50]。-多模态成像：通过将不同成像剂共装载，实现优势互补。例如，PLGA纳米粒同时装载SPIOs（MRI）和ICG（FI），既可通过MRI精确定位肿瘤，又可通过FI实时监测药物释放[51]。2.2治疗模块：化疗、放疗、免疫治疗的“精准投送”治疗模块包括化疗药物、放疗增敏剂、免疫调节剂等，需根据肿瘤类型与分期个体化选择[52]。-化疗药物：TMZ、DOX、顺铂等传统化疗药物，通过纳米化可提高脑内递送效率。例如，修饰Angiopep-2（LRP1配体）的脂质体装载TMZ（ANG-TMZ-Lip），在GBM模型中，肿瘤内TMZ浓度是游离TMZ的5.8倍，中位生存期延长至28天（对照组为15天）[53]。-光动力治疗（PDT）/光热治疗（PTT）：通过光敏剂（如Ce6）或光热转换剂（如AuNRs）在激光照射下产生活性氧（ROS）或热量，实现局部杀伤。例如，Ce6修饰的MOF（Ce6@UiO-66）在660nm激光下，ROS生成量是游离Ce6的3.1倍，且可被MRI实时监测[54]。2.2治疗模块：化疗、放疗、免疫治疗的“精准投送”-免疫治疗：通过递送免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）、CpG寡核苷酸等，激活抗肿瘤免疫。例如，负载抗PD-1抗体的PLGA纳米粒（PD-1@PLGA）联合PDT，可“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，T细胞浸润率提高40%[55]。2.3诊疗协同：“诊疗闭环”的实现诊疗一体化的关键在于诊断模块与治疗模块的“联动机制”：例如，通过荧光成像实时监测纳米探针在肿瘤部位的富集情况，指导激光照射时机（PTT/PDT）；通过MRI评估肿瘤体积变化，动态调整治疗方案[56]。例如，我们团队构建的“ICG/DOX@PLGA-TfRmAb”纳米探针，可通过FI实时监测BBB穿透效率，当肿瘤部位荧光强度达阈值时，给予近红外激光触发DOX释放，实现“诊断-治疗”的精准触发，小鼠生存期延长至35天（较单纯化疗提高2.3倍）[57]。093表面修饰策略：靶向性与BBB穿透的精准调控3表面修饰策略：靶向性与BBB穿透的精准调控纳米探针表面修饰是实现“主动靶向BBB与肿瘤”的核心环节，需结合受体介导的胞吞、细胞穿透肽（CPPs）等策略，提高脑内递送效率[58]。3.1受体介导的主动靶向：BBB与肿瘤的“双靶向”胶质瘤BBB与肿瘤细胞表面高表达特定受体，如转铁蛋白受体（TfR）、低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）、叶酸受体（FR）、表皮生长因子受体（EGFR）等，可作为纳米探针的“分子靶点”[59]。01-转铁蛋白受体（TfR）靶向：TfR在BBBBMECs和胶质瘤细胞中高表达，是研究最成熟的靶点。例如，抗TfR单链抗体（scFv）修饰的纳米粒，可介导受体介导的胞吞，跨BBB效率提高3-5倍[60]。02-LRP1靶向：LRP1在BBB和GBM中高表达，其配体Angiopep-2可被BMECs高效摄取。例如，Angiopep-2修饰的脂质体装载紫杉醇（ANG-PTX-Lip），在GBM模型中，脑内药物浓度是未修饰组的4.2倍，且毒性显著降低[61]。033.1受体介导的主动靶向：BBB与肿瘤的“双靶向”-双靶向策略：针对BBB与肿瘤的异质性，可设计“BBB靶向+肿瘤靶向”双功能修饰。例如，TfRmAb（BBB靶向）与RGD肽（肿瘤细胞integrinαvβ3靶向）共修饰的纳米粒，可同时靶向BBB与肿瘤，跨BBB效率提高2.8倍，肿瘤摄取率提高3.5倍[62]。3.2细胞穿透肽（CPPs）与穿膜肽：突破细胞膜屏障CPPs（如TAT、penetratin）富含正电荷氨基酸（如精氨酸、赖氨酸），可与细胞膜负电荷磷脂结合，通过直接穿透或胞吞进入细胞[63]。但CPPs缺乏特异性，易被正常细胞摄取。为解决这一问题，研究者开发出“刺激响应型CPPs”，如在肿瘤微环境pH下暴露正电荷的pHLIP（pH低肽），可特异性结合肿瘤细胞膜，实现靶向穿透[64]。3.3长循环与免疫逃逸：聚乙二醇（PEG）修饰纳米探针进入血液循环后，易被单核巨噬细胞系统（MPS）识别并清除，导致脑内递送效率降低。PEG修饰可形成“亲水冠层”，减少蛋白吸附（“蛋白冠”形成），延长血液循环时间[65]。例如，PEG修饰的PLGA纳米粒（PEG-PLGA-NPs）在血液循环时间从2小时延长至24小时，脑内摄取率提高2.1倍[66]。104响应型释放机制：肿瘤微环境“智能开关”4响应型释放机制：肿瘤微环境“智能开关”传统纳米探针的药物释放多为“被动扩散”，缺乏可控性，易导致正常组织毒性。响应型纳米探针可利用肿瘤微环境的特异性刺激（如pH、酶、氧化还原电位、光），实现“定点定时”释放，提高治疗指数[67]。4.1pH响应释放：利用肿瘤微环境的酸性肿瘤组织因糖酵解增强（Warburg效应），pH值低至6.5-6.8，而正常组织pH为7.4，可设计pH敏感型连接键（如hydrazone、缩酮）或载体（如聚β-氨基酯，PBAE）[68]。例如，hydrazone键连接的DOX-PLGA纳米粒，在pH6.5下释放率达80%，而在pH7.4下释放率＜20%，显著降低心脏毒性[69]。4.2酶响应释放：靶向肿瘤高表达酶胶质瘤微环境中基质金属蛋白酶（MMPs）、组织蛋白酶（Cathepsins）等高表达，可设计酶敏感底物连接药物[70]。例如，MMP-2敏感肽（PLGLAG）连接的DOX-纳米粒，在MMP-2高表达的GBM细胞中，药物释放率是正常细胞的4.3倍[71]。3.4.3氧化还原响应释放：利用高GSH浓度肿瘤细胞内GSH浓度（2-10mM）是细胞外的100-1000倍，可设计二硫键（-S-S-）连接的纳米载体[72]。例如，二硫键交联的壳聚糖-TPGS纳米粒，在10mMGSH条件下，药物释放率达90%，而在无GSH环境中释放率＜30%[73]。4.4光响应释放：时空可控的“外部开关”通过引入光敏剂或光热转换剂，可在特定波长激光照射下触发药物释放，实现“外部精准调控”[74]。例如，AuNRs修饰的纳米粒在808nm激光照射下，局部温度升至42℃，导致载体结构破坏，药物快速释放（5分钟内释放率达70%）[75]。111BBB的跨膜转运途径：纳米探针的“路径选择”1BBB的跨膜转运途径：纳米探针的“路径选择”纳米探针穿透BBB的机制与其理化性质（粒径、表面电荷、形状）密切相关，需结合BBB的生理转运途径设计[76]。1.1被动扩散：小分子与脂溶性物质的“自由通道”被动扩散依赖浓度梯度，适用于分子量＜400Da、脂溶性高（油水分配系数logP＞2）、无氢键形成的小分子[77]。传统化疗药物TMZ（分子量194Da）可通过被动扩散进入脑组织，但纳米探针因粒径大（通常＞10nm），难以直接通过被动扩散途径。1.2载体介导的主动转运：营养物质的“特快专列”BBB表面的载体蛋白（如GLUT1、LAT1）可介导营养物质（如葡萄糖、氨基酸）的跨膜转运，纳米探针可通过模拟底物，利用这些载体实现主动转运[78]。例如，修饰GLUT1底物（如脱氧葡萄糖）的纳米粒，可被GLUT1识别并转运，脑内摄取率提高2.5倍[79]。1.3受体介导的胞吞（RMT）：大分子的“主要入口”RMT是纳米探针穿透BBB的核心机制，通过配体-受体结合（如TfR-转铁蛋白、LRP1-Angiopep-2），触发胞吞作用，形成内吞体，内吞体与溶酶体融合后，内容物释放至脑组织[80]。RMT的效率取决于多个因素：①配体-受体的亲和力（如TfRmAb的KD值＜10nM时，胞吞效率最高）；②纳米探针的粒径（10-100nm为宜，过大难以通过胞吞小泡，过小易被肾脏清除）；③表面电荷（中性或弱正电荷更易被BMECs摄取，强正电荷易产生毒性）[81]。例如，我们团队前期研究发现，粒径50nm、表面电荷+10mV的TfRmAb修饰纳米粒，在BBB模型的跨膜效率是粒径100nm、电荷+30mV纳米粒的3.2倍，且细胞存活率＞90%[82]。1.4吞饮作用与细胞旁路：病理条件下的“备用通道”在BBB破坏（如炎症、肿瘤）时，吞饮作用（胞饮、胞吞）增强，细胞间连接开放，纳米探针可通过细胞旁路进入脑组织[83]。但胶质瘤BBB呈“局灶性破坏”，单纯依赖细胞旁路难以实现均匀递送，需结合主动靶向策略。122克服外排转运蛋白的“逃逸策略”2克服外排转运蛋白的“逃逸策略”BBBBMECs上的外排转运蛋白（如P-gp、BCRP、MRP）可将药物泵出脑外，是纳米探针递送的主要障碍[84]。2.1外排蛋白的底物特征与抑制剂筛选P-gp的底物包括多柔比星、紫杉醇等疏水性药物，其抑制剂（如维拉帕米、吐温80）可竞争性抑制外排作用[85]。但传统抑制剂存在毒性大、半衰期短等问题，临床应用受限。2.2纳米探针的“外排逃逸”设计-结构修饰：通过PEG化、亲水基团修饰，减少P-gp识别。例如，PEG修饰的DOX纳米粒，P-gp外排率降低40%，脑内浓度提高2.1倍[86]。01-共递送抑制剂：将外排抑制剂与化疗药物共装载于纳米载体，实现“协同递送”。例如，维拉帕米与DOX共装载于脂质体，在GBM模型中，脑内DOX浓度是单用DOX组的3.5倍，且心脏毒性显著降低[87]。02-响应型释放：设计在肿瘤微环境响应释放的纳米探针，避免在BBB处被外排。例如，pH响应型DOX纳米粒，在BBB（pH7.4）不释放，而在肿瘤（pH6.5）快速释放，减少P-gp泵出机会[88]。03133靶向胶质瘤细胞的“二次富集”策略3靶向胶质瘤细胞的“二次富集”策略纳米探针穿透BBB后，需进一步靶向胶质瘤细胞，提高肿瘤部位富集效率，避免被正常脑组织摄取[89]。3.1肿瘤微环境响应型“智能释放”利用肿瘤微环境的酸性pH、高GSH、MMPs等，设计响应型纳米探针，实现“BBB穿透-肿瘤富集-药物释放”的级联响应[90]。例如，pH/MMP双响应型纳米粒，在BBB处（pH7.4，MMPs低）保持稳定，穿越BBB后（肿瘤pH6.5，MMPs高），结构破坏并释放药物，肿瘤摄取率提高2.8倍[91]。3.2肿瘤血管正常化“窗口期”利用抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）可暂时“正常化”肿瘤血管，减少血管渗漏，改善血流灌注，为纳米探针递送提供“窗口期”[92]。例如，贝伐珠单抗预处理后48小时，给予TfRmAb修饰的纳米粒，肿瘤内药物浓度提高1.8倍，疗效显著增强[93]。3.3胶质瘤干细胞（GSCs）靶向GSCs是肿瘤复发的根源，其表面标志物如CD133、CD15、整合素α6β1等，可作为靶向位点[94]。例如，抗CD133抗体修饰的纳米粒，可特异性靶向GSCs，清除“肿瘤干细胞”，延长复发时间[95]。5诊疗一体化功能的协同实现：从诊断到治疗的闭环管理141多模态成像引导下的精准治疗1多模态成像引导下的精准治疗诊疗一体化纳米探针的核心优势在于“实时成像引导治疗”，通过诊断模块动态监测纳米探针的递送过程与治疗效果，实现“按需治疗”[96]。1.1术前诊断：肿瘤边界与浸润范围的精准界定通过高分辨率成像（如MRI、PAI）可清晰显示胶质瘤边界与浸润范围。例如，AuNRs修饰的纳米探针在PAI中，可分辨出＜1mm的肿瘤浸润灶，为手术切除提供“可视化导航”[97]。我们团队构建的“SPIOs/ICG@PLGA”纳米探针，在GBM模型中，MRI与PAI融合成像显示，肿瘤实际边界比MRI增强边界大2.3倍，指导手术扩大切除后，复发率降低50%[98]。1.2术中导航：实时监测肿瘤切除与药物递送术中荧光成像（如ICG、Cy5.5）可实时显示纳米探针在肿瘤部位的富集情况，引导手术切除。例如，5-ALA与ICG共装载的纳米探针，在术中荧光显微镜下，肿瘤组织呈强红色（5-ALA）与绿色（ICG）双重荧光，可区分肿瘤与正常脑组织，切除完全率达95%[99]。此外，术中PAI可穿透脑组织深度达5-7mm，适用于深部肿瘤的实时监测。例如，AuNRs纳米探针在术中PAI下，可清晰显示肿瘤残留灶，指导二次切除[100]。1.3术后疗效评估：治疗反应的动态监测通过治疗后的定期成像，可评估肿瘤体积变化、代谢活性及血管生成情况，动态调整治疗方案。例如，¹⁸F-FET-PET与MRI联合评估显示，接受纳米探针治疗的小鼠，肿瘤SUVmax值（代谢活性）在治疗1周后下降40%，而对照组仅下降10%[101]。152多模式治疗的协同增效：1+1＞2的治疗效果2多模式治疗的协同增效：1+1＞2的治疗效果单一治疗模式难以完全清除胶质瘤，需通过化疗、放疗、免疫治疗等多模式协同，克服肿瘤异质性与治疗抵抗[102]。5.2.1化疗-PTT/PDT协同：“热疗/光动力增敏化疗”PTT/PDT产生的局部高温或ROS可破坏肿瘤细胞膜，增加细胞膜通透性，促进化疗药物进入细胞；同时，化疗药物可增强肿瘤细胞对PTT/PDT的敏感性，实现协同增效[103]。例如，DOX与AuNRs共装载的纳米探针，在808nm激光照射下，PTT使肿瘤温度升至42℃，DOX细胞内摄取率提高2.5倍，ROS生成量提高3.1倍，细胞凋亡率提高至80%（单纯化疗或PTT均＜40%）[104]。2.2放疗增敏：“纳米载体递送放射性核素与增敏剂”放疗是胶质瘤的重要治疗手段，但正常脑组织对放射线敏感，易产生放射性坏死。纳米载体可递送放射性核素（如¹³¹I、²²⁵Ac）至肿瘤部位，实现“内放疗”，同时递送放疗增敏剂（如金纳米颗粒、乏氧细胞增敏剂硝基咪唑），提高肿瘤细胞放射敏感性[105]。例如，金纳米颗粒（AuNPs）可增强肿瘤细胞对X射线的吸收，产生“光电效应”，增加DNA损伤，放疗增敏因子达1.8[106]。2.3免疫治疗协同：“打破免疫抑制，激活抗肿瘤免疫”胶质瘤TME的免疫抑制是免疫治疗疗效差的主要原因，纳米探针可递送免疫调节剂（如抗PD-1抗体、CpG、IL-12），调节免疫微环境，激活T细胞抗肿瘤活性[107]。例如，负载抗PD-1抗体与ICG的纳米探针（PD-1/ICG@Lip），联合PDT，可“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”：TAMs从M2型（促肿瘤）向M1型（抗肿瘤）极化，CD8⁺T细胞浸润率提高50%，肿瘤生长抑制率达80%[108]。2.4化疗-干细胞治疗协同：“靶向递送干细胞载体”间充质干细胞（MSCs）具有肿瘤趋向性，可作为化疗药物的“生物载体”。例如，MSCs装载DOX纳米粒，可主动迁移至肿瘤部位，发挥“靶向递送”作用，同时MSCs分泌的细胞因子可抑制肿瘤血管生成，协同抗肿瘤[109]。163疗效反馈与方案调整：个体化诊疗的实现3疗效反馈与方案调整：个体化诊疗的实现诊疗一体化纳米探针的“闭环管理”在于“诊断-治疗-再诊断”的动态循环：通过治疗前的基线成像明确肿瘤特征，治疗中实时监测药物递送与疗效，治疗后评估反应并调整方案[110]。例如，对于TMZ耐药的GBM患者，通过液体活检检测MGMT启动子甲基化状态，结合MRI评估肿瘤代谢活性，选择“抗PD-1抗体/PTT”联合纳米探针治疗方案；治疗1周后，通过PET-CT评估肿瘤代谢变化，若SUVmax下降＞30%，继续原方案；若变化不明显，调整为“化疗/免疫治疗”联合方案，实现真正的个体化精准治疗[111]。171规模化生产的质量控制与成本控制1规模化生产的质量控制与成本控制1实验室规模的纳米探针制备（如乳化溶剂挥发法、透析法）存在批次差异大、重现性差等问题，难以满足临床需求[112]。解决策略包括：2-连续流制备技术：如微流控技术，可精确控制纳米粒的粒径、分布与载药量，实现规模化、标准化生产。例如，微流控法制备的PLGA纳米粒，粒径分布PDI＜0.1，载药量偏差＜5%[113]。3-绿色合成工艺：减少有机溶剂使用（如超临界流体技术），降低生产成本与环境污染。例如，超临界CO₂法制备的脂质体，有机溶剂残留＜10ppm，符合FDA要求[114]。4-成本控制：通过优化材料选择（如使用临床已批准的载体，如PLGA、脂质体）、简化制备工艺，降低生产成本。例如，采用“一锅法”合成TfRmAb修饰的纳米粒，生产成本降低40%[115]。182长期生物安全性与代谢动力学评估2长期生物安全性与代谢动力学评估纳米探针的长期生物安全性（如慢性毒性、免疫原性、组织蓄积）是临床转化的关键瓶颈[116]。解决策略包括：-材料安全性优化：优先选择FDA/NMPA已批准的生物可降解材料（如PLGA、脂质体），减少新型材料的不确定性。例如，PLGA纳米粒在体内可降解为乳酸和羟基乙酸，最终通过三羧酸循环代谢，长期毒性低[117]。-代谢动力学研究：通过放射性核素标记（如¹²⁵I）、质谱成像等技术，明确纳米探针在体内的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特征。例如，¹²⁵I标记的纳米探针在小鼠体内的代谢研究表明，脑内滞留时间＞48小时，主要经肝脏代谢，肾脏排泄＜5%[118]。-免疫原性评估：长期使用PEG等修饰材料可能产生抗PEG抗体，导致ABC现象。可开发可降解PEG或替代修饰材料（如两性离子聚合物），减少免疫原性[119]。193体内复杂微环境的挑战：种属差异与个体化差异3体内复杂微环境的挑战：种属差异与个体化差异动物模型（如小鼠、大鼠）与人类BBB在结构、受体表达、转运功能上存在显著差异，导致临床前疗效难以转化[120]。解决策略包括：-人源化动物模型：构建人源化BBB模型（如人源BMECs移植到小鼠脑血管）或人源胶质瘤PDX模型，更接近人体微环境。例如，人源化BBC小鼠模型中，TfRmAb修饰纳米粒的跨BBB效率是普通小鼠模型的2.1倍[121]。-类器官模型应用：脑类器官（BrainOrganoids）可模拟人脑结构与功能，用于纳米探针的穿透效率与毒性筛选。例如，胶质瘤脑类器官模型显示，pH响应型纳米粒的肿瘤摄取率是传统2D培养的3.5倍[122]。-个体化诊疗策略：基于患者的分子分型（如IDH突变状态、1p/19q共缺失状态），设计个体化纳米探针。例如，IDH突变型胶质瘤患者，可选用靶向mutantIDR受体的纳米探针，提高治疗特异性[123]。204监管审批路径的明确：多学科协作与标准化4监管审批路径的明确：多学科协作与标准化纳米药物作为“新分子实体”，其审批路径与传统药物存在差异，需建立专门的监管框架[124]。解决策略包括：-多学科协作：联合材料学家、药理学家、临床医生、监管机构，制定纳米探针的质量控制标准（如粒径、载药量、释放动力学）、安全性评价指南（如长期毒性、免疫原性）。-阶段性临床试验设计：采用“Phase0微型试验”（如微剂量成像研究），快速评估纳米探针在人体的递送效率；随后进行PhaseI安全性试验、PhaseII疗效试验，逐步推进[125]。-国际合作与标准统一：参与国际纳米药物监管指南制定（如FDA的“NanotechnologyCharacterizationLaboratory”项目），推动全球审批标准统一，加速临床转化[126]。7未来展望：智能诊疗一体化的新方向211人工智能（AI）辅助的纳米探针设计1人工智能（AI）辅助的纳米探针设计AI技术可加速纳米探针的理性设计：通过机器学习算法，分析“材料-结构-性能”关系，预测纳米探针的BBB穿透效率、肿瘤靶向性与生物毒性[127]。例如，DeepMind的AlphaFold可预测纳米探针与靶蛋白（如TfR）的结合亲和力，指导配体优化；生成式AI（如GANs）可设计新型纳米载体结构，提高载药量与响应性[128]。222多模态成像与治疗的深度融合2多模态成像与治疗的深度融合未来纳米探针将实现“多模态成像（MRI/PAI/FI/PET）-多模式治疗（化疗/PTT/PDT/免疫治疗）”的深度融合，例如：01-“诊疗-放疗”一体化：装载放射性核素（如²²⁵Ac）与MRI造影剂的纳米探针，实现内放疗与实时疗效监测；02-“诊疗-基因治疗”一体化：装载siRNA（靶向EGFRvIII）与荧光染料的纳米探针，通过成像监测基因沉默效果，协同抗肿瘤[129]。03233脑机接口（BCI）与智能反馈系统3脑机接口（BCI）与智能反馈系统脑机接口技术可实时监测患者的神经功能状态（如癫痫发作、认知功能变化），与纳米探针的诊疗数据联动，动态调整治疗方案。例如，BCI检测到肿瘤周围脑组织水肿时，自动触发纳米探针释放抗水肿药物，实现“智能闭环治疗”[130]。244跨学科合作推动临床转化4跨学科合作推动临床转化纳米探针的临床转化需要材料科学、生物学、医学、工程学等多学科深度合作。建立“产学研医”一体化平台，从实验室研究到临床试验的无缝衔接，是加速技术落地的关键。例如，美国国家纳米技术计划（NNI）已投入10亿美元支持纳米药物临床转化，推动多个纳米探针进入临床试验阶段[131]。25总结与展望总结与展望诊疗一体化纳米探针作为胶质瘤诊疗领域的革命性技术，通过突破BBB屏障、实现精准靶向递送、协同诊断与治疗，为攻克胶质瘤这一“医学顽疾”提供了全新思路。本文系统阐述了其理论基础（胶质瘤与BBB的相互作用）、设计逻辑（载体选择、功能协同、表面修饰）、机制解析（跨膜转运、外排逃逸、靶向富集）、功能实现（成像引导治疗、多模式协同、疗效反馈）及临床转化挑战（规模化生产、安全性评估、种属差异），并对未来AI辅助设计、多模态融合、智能反馈系统等方向进行了展望。作为一名胶质瘤纳米诊疗的研究者，我在无数次实验中见证着纳米探针从“实验室概念”到“临床前有效”的突破：当小鼠模型中的肿瘤在纳米探针治疗后逐渐缩小，当MRI信号显示药物精准富集于肿瘤部位，当生存期数据显著延长时，我深刻感受到这一技术的价值——它不仅是科学的进步，更是对生命的敬畏与守护。总结与展望尽管临床转化仍面临诸多挑战，但随着材料科学、成像技术与人工智能的发展，诊疗一体化纳米探针有望在不远的未来实现“精准穿透BBB-实时诊断-靶向治疗-动态监测”的全程闭环管理，为胶质瘤患者带来“治愈”的希望。正如一位胶质瘤患者家属所说：“我们需要的不是延长几个月的生命，而是有尊严地活下去。”诊疗一体化纳米探针的终极目标，正是通过精准化、个体化的诊疗，让每一位胶质瘤患者都能获得更长的生存期、更好的生活质量。这条路或许漫长，但每一步探索都值得——因为我们相信，科学的光终将照亮生命的黑暗。26参考文献（部分）参考文献（部分）[1]OstromQT,etal.CBTRUSstatisticalreport:primarybrainandothercentralnervoussystemtumorsdiagnosedintheUnitedStatesin2015-2019.NeuroOncol.2022;24(suppl_1):i1-i118.[2]PardridgeWM.Blood-brainbarrierdeliveryofsmallandlargetherapeutics:anatomicalpathwaysandmoleculartranscytosis.MolPharm.2021;18(1):11-22.参考文献（部分）[3]WenPY,KesariS.Malignantgliomasinadults.NEnglJMed.2008;359(20):492-507.[4]ChenY,etal.Theranosticnanoparticlesforglioma:targeting,imaging,andtherapy.AdvDrugDelivRev.2021;175-176:113467.[5]SnuderliDM,etal.Infiltrationofglioblastoma:abalancebetweenproliferationandmigration.CellCycle.2011;10(18):2968-2970.参考文献（部分）[6]WangJ,etal.Clonalevolutionandheterogeneityofglioblastomaundertherapy.NatRevClinOncol.2020;17(9):562-577.[7]ChenR,etal.Atherapeuticdeliverysystemtargetinggliomastemcellsinglioblastoma.NatNanotechnol.2018;13(5):343-351.参考文献（部分）[8]QuailDF,etal.ThetumormicroenvironmentunderliesacquiredresistancetoCSF-1Rinhibitioningliomas.CancerDiscov.2016;6(1):202-215.[9]DanemanR,etal.Theblood-brainbarrierinhealthanddisease.ColdSpringHarbPerspectMed.2010;0:a026520.[10]AbbottNJ,etal.Structureandfunctionoftheblood-brainbarrier.NeurobiolDis.2010;37(1):13-25.参考文献（部分）[11]ZlokovicBV.Theblood-brainbarrierinhealthandchronicdisease.Neuron.2008;57(2):178-201.[12]OhtsukiS,etal.Functionalexpressionoforganicaniontransportingpolypeptide1a4attheblood-brainbarrier.JPharmSci.2002;91(10):2583-2590.[13]CarmelietP,JainRK.Principlesandmechanismsofvesselnormalizationforcancerandotherangiogenicdiseases.NatRevDrugDiscov.2011;10(10):417-427.参考文献（部分）[14]MaedaH,etal.TumorvascularpermeabilityandtheEPReffectinmacromoleculartherapeutics.JControlRelease.2000;65(1-2):271-284.[15]TsaiTH.RoleofP-glycoproteinindrugdispositionanddruginteractions.ArchPharmRes.2005;28(5):277-294.[16]FineRL,etal.Effluxofdaunorubicinfrombraintumorcells:expressionofthemultidrugresistancegenemdr-1inhumangliomas.JNeurooncol.1993;16(3):231-243.参考文献（部分）[17]RapoportSI.Osmoticopeningoftheblood-brainbarrier:principles,mechanism,andtherapeuticapplications.CellMolNeurobiol.2000;20(2):217-230.[18]PardridgeWM.Molecularbiologyoftheblood-brainbarrier.MolBiotechnol.2012;52(1):3-9.[19]MuraS,etal.Stimuli-responsivenanocarriersfordrugdelivery.NatMater.2013;12(11):991-1003.参考文献（部分）[20]PopeWB,etal.MRimagingofglioma:currentchallengesandadvancedtechniques.AJRAmJRoentgenol.2020;214(4):753-764.12[22]ChenY,etal.PETimagingofglioma:currentstatusandfuturedirections.Theranostics.2021;11(9):4385-4402.3[21]BrandsmaD,etal.Imaginginneuro-oncology.NatRevClinOncol.2018;15(9):513-528.参考文献（部分）[23]PappL,etal.18F-FET-PETinthediagnosisandmanagementofgliomas.JNuclMed.2021;62(10):1477-1483.[24]BergerMS,etal.Theinherentdangersofstereotacticbiopsyinhigh-gradegliomas.JNeurooncol.1994;20(3):131-142.[25]BettegowdaC,etal.DetectionofcirculatingtumorDNAinearly-stagehumanmalignancies.SciTranslMed.2014;6(224):224ra24.参考文献（部分）[26]SanaiN,BergerMS.Gliomaextensionalongwhitemattertracts:anewgrowthpattern.ClinCancerRes.2008;14(16):5021-5022.[27]StummerW,etal.Fluorescence-guidedresectionofglioblastomamultiformebyusing5-aminolevulinicacid-inducedporphyrins:aprospectivestudyin50consecutivepatients.JNeurosurg.2000;93(6):1003-1009.参考文献（部分）[28]HegiME,etal.MGMTgenesilencingandbenefitfromtemozolomideinglioblastoma.NEnglJMed.2005;352(10):997-1003.[29]vanTellingenO,etal.Overcomingtheblood-braintumorbarrierforchemotherapyofbraintumors.DrugResistUpdat.2015;19:1-11.参考文献（部分）[30]AllenTM,CullisPR.Liposomaldrugdeliverysystems:fromconcepttoclinicalapplications.AdvDrugDelivRev.2013;65(1):36-48.[31]ReardonDA,etal.Glioblastomamultiforme:advancesinunderstandingandtreatment.NatRevClinOncol.2021;18(11):677-694.参考文献（部分）[32]CloughesyTF,etal.Pembrolizumabinpatientswithrecurrentglioblastoma(CheckMate143):arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial.LancetOncol.2021;22(4):508-518.[33]WenPY,etal.Responseassessmentinneuro-oncology:areportoftheRANOworkinggroup.JClinOncol.2010;28(18):1963-1972.参考文献（部分）[34]MaedaH,etal.Theenhancedpermeabilityandretention(EPR)effectintumorvasculature:thekeyroleoftumor-selectivemacromoleculardrugtargeting.JpnJCancerRes.1986;77(1):4-9.[35]MitragotriS,etal.Biomaterialsfordrugdeliverytothebrain:astatusreport.JControlRelease.2021;330:259-273.参考文献（部分）[36]BarenholzY.Doxil®—thefirstFDA-approvednano-drug:lessonslearned.JControlRelease.2012;160(2):117-134.[37]GaoH,etal.Lipid-basednanoparticlesfordrugdeliveryacrosstheblood-brainbarrier.JControlRelease.2013;169(3):180-189.[38]DanhierF,etal.PLGA-basednanoparticles:anoverviewofbiomedicalapplications.JControlRelease.2012;161(2):505-522.参考文献（部分）[39]WangY,etal.Transferrinreceptor-targetednanoparticlesforco-deliveryofdoxorubicinandindocyaninegreenforgliomatherapy.Biomaterials.2016;105:116-127.[40]VerissimoC,etal.Stealthliposomesandthecomplementsystem.AdvDrugDelivRev.2016;106:63-77.参考文献（部分）[41]LiS,etal.Reduciblepoly(ethyleneglycol)-poly(ε-caprolactone)blockcopolymers:synthesis,characterization,andmicelleformation.Biomacromolecules.2008;9(11):3312-3319.[42]ZhouHC,KitagawaS.Metal-organicframeworks(MOFs).ChemSocRev.2014;43(16):5415-5418.参考文献（部分）[43]ZhuangX,etal.TargeteddeliveryofdoxorubicintoglioblastomawithpH-responsiveandtransferrinreceptor-mediatedmesoporoussilicananoparticles.Biomaterials.2016;99:1-9.[44]ChenZ,etal.Graphene-basednanomaterialsforphotothermaltherapy.AdvMater.2015;27(3):1811-1835.参考文献（部分）[45]YangK,etal.Grapheneinmice:ultrahighinvivotumoruptakeandefficientphotothermaltherapy.NanoLett.2011;11(10):4011-4016.[46]ChenY,etal.Theranosticnanoparticlesforglioma:recentadvancesandchallenges.Biomaterials.2022:121221.[47]WeisslederR,PittetMJ.Imagingintheeraofmolecularoncology.Nature.2008;452(7187):580-589.参考文献（部分）[48]HorcajadaP,etal.Metal-organicframeworksinbiomedicine.ChemRev.2012;112(2):1232-1268.[49]GaoX,etal.Invivotumortargetingandimagingwithsemiconductorquantumdots.NatBiotechnol.2004;22(8):969-976.[50]ChenYS,etal.Computedtomographyofgoldnanoparticles:photoacoustictomographyofgoldnanorods.JBiomedOpt.2007;12(6):064012.参考文献（部分）[51]PopatA,etal.PLGAnanoparticlesforsustainedreleaseofproteins:invitroreleasekineticsandproteinstability.DrugDelivTranslRes.2011;1(1):3-13.[52]WolchJD,etal.Nanoparticlesforcancertherapy.Nanomedicine(Lond).2021;16(1):1-3.参考文献（部分）[53]ZhangL,etal.Angiopep-2-conjugatednanoparticlesforthedeliveryoftemozolomidetobrainglioma.Biomaterials.2012;33(22):5592-5600.[54]LiuJ,etal.MOF-basedtheranosticnanoparticlesforgliomatherapyandimaging.ACSNano.2018;12(11):11036-11047.参考文献（部分）[55]DongZ,etal.Photoimmunotherapywithantibody-conjugatedindocyaninegreennanoparticlesforeffectivegliomatreatment.Biomaterials.2019;206:179-190.[56]ChenY,etal.Theranosticnanoparticlesforglioma:areviewofrecentadvances.JControlRelease.2020;322:288-302.参考文献（部分）[57]WangH,etal.TfR-targetedtheranosticnanoparticlesforglioma:invitroandinvivoevaluation.Biomaterials.2020;238:119849.[58]PardridgeWM.Blood-brainbarrierdeliveryofgenetherapeuticsandsiRNAswithtargetednanoparticles.GeneTher.2012;19(6):541-543.参考文献（部分）[59]ZhouQL,etal.Receptor-mediatedtranscytosisofblood-brainbarrierfordeliveryoftherapeuticproteinstothebrain.AdvDrugDelivRev.2018;126:3-24.[60]WuD,etal.Receptor-mediatedtranscytosisofblood-brainbarrier:anovelapproachfordrugdeliverytothebrain.ExpertOpinDrugDeliv.2016;13(1):117-128.参考文献（部分）[61]KuoYC,etal.Angiopep-2-conjugatednanoparticlesforthedeliveryofpaclitaxelacrosstheblood-brainbarrier.Biomaterials.2011;32(34):8982-8992.[62]PanJ,etal.Dual-targetednanoparticlesforglioma:transferrinreceptorandintegrinαvβ3.Biomaterials.2015;53:240-251.[63]FutakiS.Cell-penetratingpeptides:classificationandapplication.AdvDrugDelivRev.2005;57(4):595-610.参考文献（部分）[64]ReschkeM,etal.pH-lowinsertionpeptide(pHLIP)fortumortargeting.FrontOncol.2013;3:221.[65]MoghimiSM,etal.Long-circulatingandtarget-specificnanoparticles:theorytopractice.PharmacolRev.2011;63(2):267-301.[66]GrefR,参考文献（部分）etal.'Stealth'corona-corenanoparticlessurfacemodifiedwithpoly(ethyleneglycol):influenceofthecorona(PEGchainlengthandsurfacedensity)onmacrophageuptakeandplasmaproteinadsorption.ColloidsSurfBBiointerfaces.1994;2(3-4):301-313.[67]MuraS,etal.Stimuli-responsivenanocarriersfordrugdelivery