酮体代谢重编程：肿瘤能量代谢的新方向

酮体代谢重编程：肿瘤能量代谢的新方向演讲人01酮体代谢重编程：肿瘤能量代谢的新方向02引言：肿瘤能量代谢研究的范式转变引言：肿瘤能量代谢研究的范式转变在肿瘤生物学领域，能量代谢的重编程早已被公认为肿瘤细胞的核心特征之一。自20世纪20年代OttoWarburg发现肿瘤细胞即使在有氧条件下也倾向于进行糖酵解（即“Warburg效应”）以来，学界对肿瘤代谢的研究长期聚焦于葡萄糖代谢的异常。然而，随着高通量组学技术、代谢示踪技术及基因编辑工具的发展，我们逐渐意识到：肿瘤细胞的代谢适应远比经典的Warburg效应复杂。近年来，酮体代谢在肿瘤中的作用及其重编程机制，正成为重塑我们对肿瘤能量代谢认知的新焦点——这一转变不仅挑战了“葡萄糖依赖”的传统代谢观念，更揭示了肿瘤细胞在营养胁迫下利用替代能源的惊人可塑性。作为一名长期从事肿瘤代谢机制研究的科研工作者，我在实验室中亲历了这一领域的突破性进展：当我们利用¹³C标记的酮体前体喂养荷瘤小鼠时，质谱图谱清晰显示肿瘤组织中酮体氧化代谢产物显著富集；当我们在体外敲低肿瘤细胞中的酮体代谢关键酶时，引言：肿瘤能量代谢研究的范式转变细胞的增殖能力与侵袭性均出现明显下降。这些发现让我深刻意识到：酮体代谢并非仅是饥饿或糖尿病等病理状态下的“代谢副产品”，而是肿瘤细胞在特定微环境（如葡萄糖匮乏、缺氧、免疫压力下）赖以生存的能量“备用引擎”。本文将从酮体代谢的生物学基础、肿瘤中酮体代谢重编程的机制、其对肿瘤进展的影响，以及作为治疗靶点的潜力等多个维度，系统阐述酮体代谢如何成为肿瘤能量代谢研究的新方向，并探讨其临床转化的挑战与前景。03肿瘤能量代谢的经典认知与局限性1Warburg效应及其核心地位Warburg效应的发现奠定了肿瘤代谢研究的基石：肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下，也会将葡萄糖大量转化为乳酸，而非通过线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）彻底氧化分解。这一现象被认为与肿瘤细胞的快速增殖需求密切相关——糖酵解途径虽然产能效率低（净生成2ATP/葡萄糖），但其中间产物（如6-磷酸葡萄糖、3-磷酸甘油醛、磷酸烯醇式丙酮酸等）可为核苷酸、氨基酸、脂质等生物大分子的合成提供前体物质，从而满足肿瘤细胞“无限增殖”的物质需求。基于此，靶向糖酵解的关键酶（如己糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶M2等）或葡萄糖转运体（如GLUT1）的策略，一度成为抗肿瘤代谢治疗的主流方向。2经典代谢认知的局限性然而，随着研究的深入，Warburg效应的“普适性”逐渐受到挑战：-肿瘤异质性：不同肿瘤类型（如白血病与实体瘤）、同一肿瘤的不同亚克隆，甚至同一肿瘤内的不同区域（如肿瘤核心与边缘），其代谢表型均存在显著差异。例如，部分高度转移性肿瘤细胞更依赖于OXPHOS而非糖酵解；-微环境影响：肿瘤微环境（TME）常存在葡萄糖匮乏（如高密度肿瘤区域的葡萄糖竞争）、缺氧（诱导HIF-1α表达，促进糖酵解）或酸性（抑制糖酵解酶活性）等胁迫条件，单纯依赖葡萄糖的代谢模式难以适应；-代谢可塑性：肿瘤细胞并非“被动”遵循某种固定代谢路径，而是能根据营养availability动态调整代谢策略。例如，在葡萄糖限制下，肿瘤细胞可转而利用谷氨酰胺、脂肪酸或酮体等替代能源。2经典代谢认知的局限性这些局限性提示我们：仅关注葡萄糖代谢的单一视角，无法全面解释肿瘤能量代谢的复杂性。而酮体代谢——这一长期被视为“饥饿适应”的生理过程——在肿瘤中的重新激活，恰恰揭示了肿瘤代谢可塑性的另一面。04酮体代谢的生物学基础：从生理到病理1酮体的生成与生理作用酮体是肝脏脂肪酸β-氧化的产物，包括乙酰乙酸（AcAc）、β-羟基丁酸（β-OHB）和丙酮，其中β-OHB是最主要的循环形式。在生理状态下，酮体生成是肝脏对能量短缺（如饥饿、长时间运动）的响应：当肝细胞内脂肪酸β-氧化增强，生成的乙酰辅酶A（CoA）大量积累，超出三羧酸循环（TCA循环）的处理能力时，乙酰CoA会缩合生成乙酰乙酸，后者可被还原为β-OHB或脱羧生成丙酮。生成的酮体通过血液循环转运至外周组织（如脑、心肌、骨骼肌），在单羧酸转运体（MCTs，尤其是MCT1和MCT2）介导下进入细胞，经琥珀酰辅酶A转硫酶（SCOT）或β-羟基丁酸脱氢酶（BDH1）转化为乙酰CoA，最终进入TCA循环氧化供能。1酮体的生成与生理作用值得注意的是，酮体不仅是“能量载体”，还具有多种非代谢功能：β-OHB可作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的抑制剂，通过表观遗传调控基因表达；乙酰乙酸可作为信号分子激活GPR109A受体，调节免疫细胞功能；酮体代谢还能减少活性氧（ROS）生成，增强细胞抗氧化能力。这些功能为理解酮体在肿瘤中的作用提供了更广阔的视角。2酮体代谢相关酶与转运体酮体的代谢涉及一系列关键酶和转运体，其表达与活性直接决定了酮体生成与利用的效率（表1）。表1酮体代谢关键酶与转运体及其功能|分子名称|功能定位|核心作用|在肿瘤中的潜在意义||----------------|----------------|-------------------------------------------|-----------------------------------------||HMGCS2|线粒体|催化酮体生成的限速步骤（乙酰乙酸的合成）|部分肿瘤中表达上调，促进内源性酮体生成|2酮体代谢相关酶与转运体04030102|BDH1|线粒体|催化β-OHB转化为乙酰CoA|肿瘤细胞利用循环酮体的关键酶||OXCT1（SCOT）|线粒体|催化乙酰乙酸转化为乙酰CoA（替代路径）|在酮体依赖性肿瘤中高表达||MCT1/4|细胞膜|介导酮体跨膜转运（MCT1：摄取；MCT4：外排）|MCT1高表达与肿瘤预后不良相关||ACAT1|胞质|催化乙酰CoA转化为乙酰乙酰CoA|参与酮体衍生的脂质合成|3生理状态下酮体代谢的调控酮体代谢的生成与利用受严格调控，以维持能量稳态：-激素调控：胰高血糖素（饥饿时升高）通过激活cAMP-PKA信号通路，上调肝细胞中HMGCS2等酮体生成酶的表达；胰岛素（进食后升高）则抑制酮体生成。-底物调控：游离脂肪酸（FFA）水平增加（如脂肪分解增强）为酮体生成提供原料，而葡萄糖充足时，FFA氧化被抑制（“葡萄糖-脂肪酸循环”）。-转录调控：过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）是肝脏酮体生成的关键转录因子，可激活HMGCS2、ACADM（中链酰基CoA脱氢酶）等基因；叉头框蛋白O1（FoxO1）也可通过促进PGC-1α表达，间接增强酮体生成。这些调控机制的发现，为理解肿瘤中酮体代谢的重编程提供了重要线索——肿瘤细胞可能通过“劫持”或“异常激活”上述生理调控通路，实现酮体代谢的适应性改变。05肿瘤中酮体代谢重编程的机制肿瘤中酮体代谢重编程的机制肿瘤细胞如何实现酮体代谢的重编程？这一过程涉及“酮体获取-利用-调控”的全链条适应，具体可分为内源性酮体生成增强和外源性酮体利用提升两大方向，且受遗传背景、微环境信号及代谢交叉调控网络的共同影响。1内源性酮体生成：肿瘤细胞的“自给自足”传统观点认为，酮体仅在肝脏生成，但近年研究发现，部分肿瘤细胞（尤其是起源于代谢活跃器官的肿瘤，如肝癌、肾癌、乳腺癌）可自主表达酮体生成酶，形成“肿瘤内酮体循环”。1内源性酮体生成：肿瘤细胞的“自给自足”1.1癌基因与抑癌基因的调控-MYC：作为经典的癌基因，MYC可直接激活HMGCS2的转录。在伯基特淋巴瘤和神经母细胞瘤中，MYC过表达显著增加酮体生成酶水平，促进肿瘤细胞在葡萄糖限制下利用脂肪酸氧化（FAO）生成酮体，维持能量供应。-p53：抑癌基因p53缺失可诱导酮体生成。研究表明，p53通过抑制脂质合成酶（如ACC1）和激活AMPK信号，抑制FAO；当p53突变或缺失时，FAO增强，HMGCS2表达上调，酮体生成增加。例如，在p53突变的肝癌细胞中，酮体生成能力显著高于p53野生型细胞。1内源性酮体生成：肿瘤细胞的“自给自足”1.2肿瘤微环境的诱导-缺氧：肿瘤缺氧区域常激活HIF-1α，而HIF-1α可通过上调PPARγ共激活因子1α（PGC-1α）和核呼吸因子1（NRF1），增强线粒体FAO能力，促进酮体生成。-炎症因子：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌的白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可激活肝细胞核因子4α（HNF4α），后者直接结合HMGCS2启动子，增强其转录。4.2外源性酮体利用：从“微环境”到“肿瘤细胞”的代谢偶联肿瘤细胞不仅可自身生成酮体，更能高效利用循环酮体或由基质细胞分泌的酮体。这一过程依赖于酮体转运体和代谢酶的上调，以及肿瘤微环境中基质-肿瘤细胞的代谢偶联。1内源性酮体生成：肿瘤细胞的“自给自足”2.1酮体摄取与代谢酶的上调-MCT1：作为酮体（尤其是β-OHB）的主要转运体，MCT1在多种肿瘤中高表达（如胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌）。其表达受HIF-1α和MYC的调控，与肿瘤的糖酵解水平呈正相关——提示肿瘤细胞可能通过“双轨制”同时利用葡萄糖和酮体。-BDH1/OXCT1：在酮体依赖性肿瘤中，BDH1（催化β-OHB→乙酰CoA）和OXCT1（催化乙酰乙酸→乙酰CoA）的表达显著升高。例如，在脑胶质瘤中，由于葡萄糖供应受限，肿瘤细胞通过高表达MCT1和BDH1，将循环β-OHB作为主要能源，支持其侵袭性生长。1内源性酮体生成：肿瘤细胞的“自给自足”2.2基质-肿瘤细胞的酮体代谢偶联肿瘤微环境中的基质细胞（如成纤维细胞、脂肪细胞、免疫细胞）可分泌酮体，被肿瘤细胞利用，形成“代谢支持网络”：-癌相关成纤维细胞（CAFs）：在胰腺导管腺癌中，CAFs通过表达HMGCS2，将自身脂肪酸氧化产生的酮体分泌至细胞外，被肿瘤细胞通过MCT1摄取后进入TCA循环，促进肿瘤生长。这种“酮体传递”现象被称为“逆转Warburg效应”。-脂肪细胞：在乳腺癌和卵巢癌中，肿瘤细胞可诱导脂肪细胞发生“脂解”，释放大量FFA；部分FFA在脂肪细胞内氧化生成酮体，被肿瘤细胞利用，形成“脂肪细胞-肿瘤细胞”的酮体代谢轴。3信号通路对酮体代谢重编程的整合调控肿瘤细胞通过整合多种信号通路，实现对酮体代谢的动态调控：-AMPK-SIRT1-PGC-1α轴：能量不足时，AMPK被激活，通过磷酸化激活SIRT1，后者去乙酰化并激活PGC-1α。PGC-1α作为代谢调控的“主调节因子”，可增强线粒体FAO和酮体生成酶的表达，促进酮体代谢。-mTORC1：mTORC1是感知营养和生长因子的关键信号，其过度激活（常见于PI3K/Akt通路突变的肿瘤）可抑制自噬和FAO，但有趣的是，在某些葡萄糖限制的肿瘤中，mTORC1可通过激活转录因子EB（TFEB），上调溶酶体生物合成和FAO相关基因，间接促进酮体生成。-炎症信号：NF-κB信号通路可通过诱导IL-6和TNF-α的表达，激活肝细胞中的HNF4α，促进酮体生成；同时，NF-κB也可直接上调肿瘤细胞中MCT1的表达，增强酮体摄取。06酮体代谢重编程对肿瘤进展的影响酮体代谢重编程对肿瘤进展的影响酮体代谢重编程并非简单的“能量替代”，而是通过多重机制促进肿瘤的发生、发展、转移和治疗抵抗，具体表现为以下五个方面：1维持能量稳态与生物合成在葡萄糖受限或氧气不足的微环境中，酮体可通过TCA循环生成ATP，直接补充肿瘤细胞的能量需求。更重要的是，酮体代谢产物可作为生物合成的前体物质：1-乙酰CoA：进入TCA循环后，不仅可氧化供能，还可作为胆固醇、脂肪酸合成的原料；2-乙酰乙酸：可转化为乙酰乙酰CoA，进而参与酮体衍生的脂质合成（如磷脂、鞘脂），支持细胞膜增殖。3例如，在肝癌中，酮体生成的乙酰CoA有30%用于脂质合成，而抑制酮体生成酶HMGCS2可显著降低肿瘤细胞的脂质含量，抑制增殖。42增强氧化应激抵抗肿瘤细胞常面临高ROS水平（如线粒体呼吸异常、化疗/放疗诱导），而酮体代谢可通过多种机制缓解氧化应激：-β-OHB的抗氧化作用：β-OHB可直接清除ROS，或通过激活Nrf2信号，上调抗氧化酶（如谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶）的表达；-替代NAD+生成：BDH1催化β-OHB氧化生成乙酰CoA时，可产生NAD+，促进NADH/NAD+平衡，维持线粒体电子传递链的稳定性，减少电子泄漏和ROS生成。在黑色素瘤中，高表达的BDH1可显著增强肿瘤细胞对ROS诱导凋亡的抵抗，这与临床预后不良密切相关。3促进肿瘤转移与侵袭转移是肿瘤致死的主要原因，而酮体代谢重编程可促进肿瘤细胞的迁移、侵袭和定植：-上皮-间质转化（EMT）：酮体代谢可通过激活TGF-β/Smad或Wnt/β-catenin信号，诱导EMT相关转录因子（如Snail、Twist）的表达，增强肿瘤细胞的间质表型和侵袭能力。例如，在乳腺癌中，β-OHB可通过抑制HDAC，上调Snail的表达，促进EMT。-基质重塑：肿瘤细胞利用酮体后，可分泌基质金属蛋白酶（MMPs），降解细胞外基质（ECM），为转移提供通道；同时，酮体代谢还可通过激活成纤维细胞，促进胶原纤维沉积，形成“转移前微环境”。4调节肿瘤免疫微环境酮体代谢不仅是肿瘤细胞的“自保策略”，更是调控免疫微环境的关键“开关”：-抑制T细胞功能：肿瘤细胞摄取酮体后，可竞争性消耗微环境中的谷氨酰胺（T细胞活化必需氨基酸），或通过分泌酮体（如β-OHB）抑制T细胞中的mTOR信号，降低其增殖和细胞因子（如IFN-γ、IL-2）产生能力；-促进免疫抑制性细胞浸润：β-OHB可诱导调节性T细胞（Tregs）的分化，或通过激活M2型巨噬细胞（TAMs），促进其分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子，形成“免疫抑制性微环境”。在胶质母细胞瘤中，高表达的MCT1（肿瘤细胞）和BDH1（TAMs）共同构成“酮体-免疫抑制轴”，导致免疫检查点抑制剂疗效不佳。5诱导治疗抵抗酮体代谢重编程可介导多种肿瘤治疗方式的抵抗：-化疗抵抗：酮体代谢可通过增强DNA修复能力（如β-OHB上调BRCA1表达）或抑制化疗药物诱导的凋亡（如上调Bcl-2），降低肿瘤细胞对顺铂、紫杉醇等化疗药物的敏感性；-放疗抵抗：放疗通过产生ROS杀伤肿瘤细胞，而酮体代谢（尤其是β-OHB）的抗氧化作用可清除ROS，保护肿瘤细胞；-靶向治疗抵抗：在EGFR突变的非小细胞肺癌中，酮体代谢可绕过EGFR通路的抑制，通过激活AXL或MET等旁路信号，维持肿瘤细胞存活。07酮体代谢重编程作为治疗靶点的探索酮体代谢重编程作为治疗靶点的探索基于酮体代谢在肿瘤进展中的关键作用，靶向酮体代谢的“生成-转运-利用”全链条，已成为抗肿瘤治疗的新策略。目前的研究主要集中在以下四个方向：1抑制酮体生成肝脏是生理状态下酮体生成的主要场所，而在肿瘤中，内源性酮体生成依赖HMGCS2等酶。因此，抑制HMGCS2的活性或表达可阻断肿瘤细胞的酮体“自给”：01-小分子抑制剂：如辛酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂（avasimibe）可通过抑制HMGCS2的辅酶A底物，减少酮体生成；02-基因编辑：利用CRISPR/Cas9技术敲低HMGCS2，在肝癌和胰腺癌动物模型中可显著抑制肿瘤生长，且不影响正常组织的能量代谢（因正常细胞可利用循环酮体）。032阻断酮体摄取MCT1是酮体进入肿瘤细胞的“门户”，其抑制剂可阻断外源性酮体的利用：-AZD3965：作为一种高选择性MCT1抑制剂，AZD3965在临床试验中显示出对淋巴瘤和实体瘤的抗肿瘤活性。例如，在复发/难治性霍奇金淋巴瘤中，AZD3965可降低肿瘤细胞内β-OHB水平，诱导细胞凋亡；-联合治疗：AZD3965与糖酵解抑制剂（如2-DG）或免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）联用，可克服代谢代偿和免疫抑制，增强疗效。3抑制酮体氧化BDH1和OXCT1是酮体氧化的关键酶，抑制其活性可阻断酮体进入TCA循环：01-奥利司他（Orlistat）：作为一种脂肪酶抑制剂，意外发现其可抑制OXCT1的活性，在胶质母细胞瘤中通过阻断酮体氧化，抑制肿瘤细胞增殖；02-siRNA/shRNA：靶向BDH1的siRNA可降低黑色素瘤细胞对β-OHB的利用，增强其对BRAF抑制剂（如vemurafenib）的敏感性。034调节酮体代谢相关信号通路通过调控酮体代谢的上下游信号，间接影响其活性：-PPARα抑制剂：如GW6471，可抑制PPARα的转录活性，下调HMGCS2和ACADM等FAO/酮体生成酶的表达，在肝癌和肾癌模型中显示出抗肿瘤效果；-AMPK激动剂：如AICAR或二甲双胍，可激活AMPK-SIRT1-PGC-1α轴，但需注意——在某些情况下，AMPK激活可能通过增强FAO促进酮体生成，因此需根据肿瘤代谢表型选择性使用。08临床转化挑战与未来方向临床转化挑战与未来方向尽管靶向酮体代谢的策略在临床前研究中展现出潜力，但其临床转化仍面临诸多挑战：1肿瘤异质性与代谢可塑性不同肿瘤类型甚至同一肿瘤的不同亚克隆，其酮体代谢依赖性存在显著差异。例如，部分肺癌亚型更依赖糖酵解，而肝癌则更依赖酮体代谢。因此，需要建立基于代谢组学的“酮体代谢依赖性”分型，以指导精准治疗。2靶点特异性与安全性酮体代谢在正常生理过程中（如饥饿、运动）也发挥重要作用，抑制其活性可能对正常组织产生毒性。例如，MCT1抑制剂可能影响心肌和脑组织的酮体利用，导致心功能异常或认知障碍。因此，开发肿瘤特异性靶向药物（如抗体-药物偶联物ADC靶向肿瘤细胞高表达的MCT1）或时空可控的递送系统，是提高安全性的关键。3生物标志物的缺乏目前，缺乏能够预测肿瘤酮体代谢依赖性的临床生物标志物。未来需通过代谢组学（检测血清/肿瘤组织酮体水平）、影像学（如¹¹C-乙酰PET示踪酮体代谢）和基因组学（分析酮体代谢基因表达），建立综合性的生物标志物体系，实现“代谢状态-疗效反应”的精准预测。4联合治疗策略的优化酮体代谢常与其他代谢途径（如糖酵解、谷氨酰胺代谢）或信号通路（如PI3K/Akt、MAPK）存在交叉调控。因此，联合靶向不同代谢节点或通路的药物，可能克服代偿性抵抗。例如，酮体生成抑制剂+糖