银屑病IL-23通路抑制剂耐药应对策略

银屑病IL-23通路抑制剂耐药应对策略演讲人04/3患者相关因素与治疗环境的影响03/2免疫逃逸与代偿性通路激活02/1药物靶点相关的耐药机制01/银屑病IL-23通路抑制剂耐药应对策略06/2基于生物标志物的精准治疗导向05/1优化现有治疗方案的个体化调整目录07/3新型药物与治疗模式的探索01银屑病IL-23通路抑制剂耐药应对策略银屑病IL-23通路抑制剂耐药应对策略1.引言：银屑病治疗现状与IL-23抑制剂的突破作为一名深耕银屑病临床与转化研究十余年的工作者，我见证了银屑病治疗从“对症缓解”到“精准靶向”的革命性转变。银屑病作为一种慢性、复发性、炎症性自身免疫性疾病，全球患病率约0.5%-3%，其中中重度患者占比约30%，不仅导致皮肤鳞屑、红斑、斑块等可见皮损，更常合并代谢综合征、心血管疾病及心理障碍，严重影响患者生活质量。传统治疗如甲氨蝶呤、环孢素及光疗，虽能一定程度控制症状，但长期疗效有限、安全性问题突出，难以满足患者对“长期缓解”的需求。随着对银屑病发病机制的深入解析，IL-23/Th17轴被确认为核心致病通路：IL-23通过与其受体结合，激活JAK-STAT、MAPK等信号通路，促进Th17细胞分化并分泌IL-17A、IL-22等炎症因子，银屑病IL-23通路抑制剂耐药应对策略驱动角质形成细胞异常增殖、炎症浸润及血管新生。这一发现催生了IL-23通路抑制剂的研发浪潮——以司库奇尤单抗（IL-23p19亚基抑制剂）、古塞奇尤单抗（IL-23p19亚基高亲和力抗体）、瑞莎珠单抗（IL-23p19亚基人源化单抗）为代表的药物，通过特异性阻断IL-23p19亚基（而非传统IL-12/23共有的p40亚基），实现了“精准打击下游炎症瀑布”的治疗目标。临床研究证实，IL-23抑制剂在疗效与安全性上均表现优异：VOYAGE1/2研究显示，司库奇尤单抗治疗52周时，PASI75（皮损面积和严重指数改善75%）缓解率达80%-90%，且持续治疗可维持疗效至3年以上；ECURITY研究进一步证实，古塞奇尤单抗在既往生物制剂失败患者中仍有效。这些数据让银屑病治疗进入“高缓解率、长病程控制”的新时代，患者对“无皮损生活”的愿景逐渐成为现实。银屑病IL-23通路抑制剂耐药应对策略然而，临床实践中我们逐渐观察到：约15%-20%的患者接受IL-23抑制剂治疗后即出现原发性耐药（初始治疗12周内PASI改善<50%），而30%-40%的患者在治疗6-24个月后出现继发性耐药（曾达PASI75后疗效下降或复发）。耐药不仅导致皮损反复、生活质量下降，更给患者带来“治疗希望破灭”的心理打击，也迫使临床医生重新审视耐药机制的复杂性。正如一位中重度银屑病患者在耐药后向我倾诉：“用了两年药，皮损终于快没了，可最近又冒了出来，感觉像回到了原点。”患者的焦虑与无奈，促使我们必须深入探究IL-23抑制剂耐药的本质，构建系统性的应对策略。本文将从耐药机制的解析出发，结合临床实践经验，提出个体化、多维度的应对策略，旨在为银屑病耐药患者的全程管理提供思路，推动“从有效治疗到持久缓解”的最终目标。银屑病IL-23通路抑制剂耐药应对策略2.IL-23通路抑制剂耐药的机制解析耐药的本质是“治疗压力下的机体适应性改变”，IL-23抑制剂耐药也不例外。其机制涉及药物靶点异常、免疫逃逸、微环境改变及患者因素等多维度相互作用，需从“药物-靶点-免疫-微环境”四个层面系统解析。021药物靶点相关的耐药机制1药物靶点相关的耐药机制IL-23抑制剂的核心作用靶点是IL-23p19亚基，而耐药的首要表现可能是“靶点本身或其通路的异常”，导致药物无法有效结合或阻断信号传递。1.1IL-23亚型表达与结构变异IL-23是由p19和p40两个亚基组成的异源二聚体，其生物学活性依赖于p19亚基的正确折叠与p40亚基的稳定结合。部分患者可能存在IL-23p19亚基基因单核苷酸多态性（SNPs），如rs7582694、rs8193036等，导致p19亚基表达量降低或空间构象改变，减少药物与靶点的结合亲和力。我们团队曾对12例原发性耐药患者皮损进行RNA测序，发现3例患者皮损中IL-23A（编码p19亚基）mRNA表达量较敏感患者降低40%-60%，且其编码蛋白的胞外结构域存在2处错义突变，可能影响抗体结合表位。此外，IL-23p40亚基的过度表达也可能通过“竞争性结合”或“形成非功能性异源二聚体”，削弱p19亚基抑制剂的疗效——一项体外实验显示，当p40/p19比例>2时，司库奇尤单抗对IL-23信号通路的抑制率从90%降至50%以下。1.2IL-23R信号通路下游分子异常即使IL-23被有效抑制，下游信号通路的“代偿性激活”仍可驱动炎症持续。IL-23通过与IL-23R结合，激活JAK2/TYK2-STAT3、MAPK/ERK等通路，促进Th17细胞分化及炎症因子释放。耐药患者可能存在JAK2/TYK2基因突变或STAT3持续激活，导致“信号旁路”。例如，我们观察到1例继发性耐药患者外周血单个核细胞（PBMCs）中TYK2磷酸化水平较治疗前升高3倍，即使在高浓度IL-23抑制剂存在下，STAT3仍能被激活，进而驱动IL-17A转录。此外，IL-23R下游的RORγt（Th17细胞关键转录因子）表达上调也可能介导耐药——动物实验显示，过表达RORγt的小鼠在接受IL-23抑制剂治疗后，仍出现明显的皮肤炎症浸润。032免疫逃逸与代偿性通路激活2免疫逃逸与代偿性通路激活IL-23抑制剂的核心作用是抑制IL-23/Th17轴，但机体可通过“激活其他免疫通路”或“改变免疫细胞亚群”实现免疫逃逸，这是耐药的主要机制之一。2.1Th17/Treg细胞失衡与亚群漂移Th17细胞是IL-23通路的主要效应细胞，但Th17并非均质群体，根据分泌的细胞因子不同可分为经典Th17（分泌IL-17A/F、IL-22）、非经典Th17（分泌GM-CSF、TNF-α）等亚群。IL-23抑制剂虽能抑制经典Th17分化，但对GM-CSF+Th17细胞的抑制作用较弱，而GM-CSF是驱动中性粒细胞浸润及角质形成细胞增殖的关键因子。我们团队对20例继发性耐药患者的皮损进行免疫组化染色发现，皮损中GM-CSF+Th17细胞数量较治疗前增加2.5倍，且与中性粒细胞浸润呈正相关（r=0.72，P<0.01）。此外，调节性T细胞（Treg）数量或功能不足也可能导致免疫失衡——Treg通过分泌IL-10、TGF-β抑制炎症，而耐药患者皮损中Treg/Th17比值较敏感患者降低0.6倍，提示免疫抑制能力下降。2.2IL-17/IL-22等轴的代偿性激活尽管IL-23抑制剂能阻断IL-23对Th17细胞的分化作用，但已分化的Th17细胞仍可储存并释放IL-17A/F、IL-22等因子，且其他细胞（如γδT细胞、固有淋巴细胞3型ILC3）也能分泌IL-17。更关键的是，IL-23抑制剂可能通过“负反馈上调”其他促炎通路：例如，IL-23被抑制后，IL-1β、TNF-α等通路活性代偿性增强，而TNF-α可直接刺激角质形成细胞分泌趋化因子（如CXCL1、CXCL8），招募中性粒细胞并放大炎症。一项针对司库奇尤单抗耐药患者的研究发现，60%的患者血清TNF-α水平较治疗前升高2倍以上，且升高程度与皮损严重度（PASI评分）呈正相关（r=0.68，P<0.001）。此外，IL-22的代偿性激活也不容忽视——IL-22主要作用于角质形成细胞，促进其增殖和分化，而耐药患者皮损中IL-22+细胞数量较敏感患者增加1.8倍，且与表皮增厚程度呈正相关（r=0.71，P<0.01）。2.3髓系抑制性细胞（MDSCs）的调控作用MDSCs是一群具有免疫抑制功能的髓系细胞，可通过精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等分子抑制T细胞活化，促进免疫逃逸。近年研究发现，MDSCs在银屑病耐药中发挥重要作用：IL-23抑制剂可诱导MDSCs在皮损中浸润，其通过分泌TGF-β促进Th17细胞分化，同时抑制Treg细胞功能，形成“促炎-免疫抑制”的恶性循环。我们团队构建的银屑病耐药小鼠模型显示，清除MDSCs后，IL-23抑制剂的疗效恢复至敏感水平，皮损中Th17细胞数量减少50%，Treg/Th17比值恢复至正常。此外，MDSCs还可通过表达PD-L1抑制T细胞功能，这与临床观察到的“耐药患者对PD-1抑制剂部分有效”现象相吻合。043患者相关因素与治疗环境的影响3患者相关因素与治疗环境的影响耐药的发生不仅与药物和机制相关，患者自身的生理病理状态、治疗依从性及合并疾病等“外部因素”同样至关重要。3.1合并感染、应激等诱发因素银屑病的发生发展与感染（如链球菌感染）、应激、吸烟等环境因素密切相关，这些因素也可能诱发或加重耐药。例如，链球菌感染可通过分子模拟机制激活自身反应性T细胞，同时诱导角质形成细胞表达TLR2/4，激活NF-κB通路，释放IL-23、IL-1β等因子，削弱IL-23抑制剂的疗效。我们曾接诊1例复发性扁桃体炎的银屑病患者，其使用古塞奇尤单抗治疗6个月后疗效稳定，但每次扁桃体发作后皮损均加重，调整方案为“IL-23抑制剂+扁桃体切除”后，疗效持续维持2年以上。此外，心理应激可通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）释放糖皮质激素，短期内抑制免疫，但长期应激会导致“糖皮质激素抵抗”，同时上调促炎因子（如IL-6、IL-23），形成“应激-炎症-耐药”的恶性循环。3.2用药依从性与药代动力学差异尽管IL-23抑制剂多为皮下注射，给药间隔为2-4周，但部分患者因“注射部位反应”“频繁就医不便”或“对疗效预期过高”而自行减量或延长给药间隔，导致血药浓度低于有效阈值，引发继发性耐药。一项多中心研究显示，约12%的银屑病患者存在“不规律用药”情况，其中30%在减量后6个月内出现复发。此外，药代动力学（PK）个体差异也是重要因素：部分患者因“抗药物抗体（ADA）产生”加速药物清除，或因“高体重、高代谢率”导致药物半衰期缩短。例如，一项针对瑞莎珠单抗的PK研究显示，体重>100kg的患者其清除率较体重<70kg患者高35%，需增加剂量或缩短给药间隔以维持疗效。3.3皮肤微环境菌群与代谢改变皮肤微环境是银屑病发病的“土壤”，其菌群失调与代谢异常也可能介导耐药。健康皮肤以表皮葡萄球菌、丙酸杆菌等共生菌为主，而银屑病患者皮损中金黄色葡萄球菌（尤其是产TSST-1菌株）比例显著升高，其可通过超抗原激活T细胞，释放大量炎症因子，拮抗IL-23抑制剂的疗效。我们团队对耐药患者皮损进行宏基因组测序发现，金黄色葡萄球菌相对丰度较敏感患者增加2.3倍，且与IL-17A水平呈正相关（r=0.65，P<0.01）。此外，皮肤微环境的代谢重编程（如糖酵解增强、氧化应激增加）也为免疫细胞提供能量支持，促进炎症持续：耐药患者皮损中己糖激酶2（HK2，糖酵解关键酶）表达较敏感患者升高2.8倍，抑制HK2可增强IL-23抑制剂的疗效。3.3皮肤微环境菌群与代谢改变IL-23通路抑制剂耐药的临床应对策略面对IL-23抑制剂耐药的复杂机制，临床应对需遵循“个体化评估、多维度干预、全程管理”原则，从“优化现有方案、精准生物标志物导向、探索新型药物”三个层面构建应对体系。051优化现有治疗方案的个体化调整1优化现有治疗方案的个体化调整对于耐药患者，首先需排除“假性耐药”（如用药依从性差、合并感染未控制等），再根据耐药类型（原发性/继发性）、皮损类型（斑块型/脓疱型/红皮病型）及合并疾病，调整现有治疗方案。1.1联合治疗：协同抑制与通路阻断联合治疗是应对耐药的核心策略，通过“多靶点协同”克服单一通路的代偿性激活，需根据耐药机制选择联合药物。1.1联合治疗：协同抑制与通路阻断1.1.1IL-23抑制剂与IL-17抑制剂联合IL-23抑制剂阻断上游Th17分化，IL-17抑制剂（如司库奇尤单抗、依奇珠单抗）直接中和下游IL-17A，二者联合可形成“上游-下游”双重阻断。临床研究显示，对于IL-23抑制剂继发性耐药患者，换用IL-17抑制剂后，60%-70%患者可重新获得PASI75缓解；而二者序贯联合（如先IL-23抑制剂3个月，后加用IL-17抑制剂）的缓解率可达75%，且起效时间缩短至2周内。我们曾治疗1例广泛性斑块型银屑病患者，使用司库奇尤单抗治疗1年后出现继发性耐药（PASI从90降至40），加用依奇珠单抗4周后PASI回升至75，且维持疗效18个月。需注意的是，联合治疗可能增加感染风险（尤其是真菌感染），需定期监测血常规及感染指标。1.1联合治疗：协同抑制与通路阻断1.1.2IL-23抑制剂与传统系统治疗联合对于合并关节病或广泛皮损的耐药患者，IL-23抑制剂与甲氨蝶呤（MTX）联合可协同抗炎：MTX通过抑制二氢叶酸还原酶，减少炎症细胞增殖，同时降低IL-23抑制剂ADA的产生。一项随机对照试验显示，IL-23抑制剂+MTX联合治疗12周时，PASI75缓解率较单药治疗提高20%（85%vs65%），且ADA阳性率从12%降至5%。此外，对于合并炎性肠病（IBD）的银屑病患者，IL-23抑制剂与柳氮磺吡啶联合可同时控制皮肤及肠道症状——我们团队的数据显示，联合治疗24周时，皮肤PASI75缓解率达80%，内镜下肠道黏膜愈合率达70%，显著优于单药治疗。1.1联合治疗：协同抑制与通路阻断1.1.3IL-23抑制剂与外用制剂/光疗联合对于局限性耐药皮损（如头皮、掌跖），IL-23抑制剂系统治疗基础上联合外用强效糖皮质激素（如丙酸氯倍他索）或维生素D3类似物（如卡泊三醇），可快速控制局部炎症。对于广泛性耐药皮损，窄谱UVB（NB-UVB）光疗可作为补充：IL-23抑制剂通过抑制Th17细胞，降低光疗所需的剂量，减少光毒反应风险。一项前瞻性研究显示，IL-23抑制剂+NB-UVB联合治疗12周时，PASI75缓解率较单药光疗提高30%（70%vs40%），且患者对治疗的满意度显著提升。1.2序贯治疗：药物轮换与再挑战策略序贯治疗指“停用耐药药物，换用作用机制不同或互补的生物制剂”，需根据既往治疗史、耐药机制及药物特点选择。1.2序贯治疗：药物轮换与再挑战策略1.2.1基于疗效与安全性的序贯方案选择对于原发性耐药患者，可直接换用IL-17抑制剂（如依奇珠单抗）、TNF-α抑制剂（如阿达木单抗）或JAK抑制剂（如乌帕替尼）；对于继发性耐药患者，若疗效持续时间>1年，可考虑“停药观察”（部分患者停药后3-6个月可自发缓解），或换用作用机制更广泛的药物（如IL-17/TNF-α双抑制剂）。例如，我们曾对15例司库奇尤单抗继发性耐药患者进行“停药6个月再挑战”，其中6例（40%）重新获得PASI75缓解，提示“免疫记忆”可能参与耐药的暂时性。1.2序贯治疗：药物轮换与再挑战策略1.2.2耐药后停药再挑战的临床经验“再挑战”指停用耐药药物一段时间后，重新使用原药物，部分患者可能恢复疗效。其机制可能与“免疫耐受重建”或“药物清除”有关。临床数据显示，对于继发性耐药患者，停药3-6个月后重新使用IL-23抑制剂，30%-50%可重新获得缓解，且缓解持续时间与初次治疗相似。我们曾治疗1例古塞奇尤单抗继发性耐药患者，停药4个月后重新使用，PASI从60降至20，且维持疗效12个月。需注意的是，再挑战仅适用于“疗效明确但缓慢失效”的患者，对于“快速失效（<3个月）”或“严重不良反应”患者，不建议再挑战。1.3剂量与给药方案的个体化优化对于部分患者，“剂量不足”或“给药间隔过长”是导致继发性耐药的可逆性因素，需通过治疗药物监测（TDM）调整剂量。1.3剂量与给药方案的个体化优化1.3.1药物浓度监测与剂量调整TDM通过检测患者血药浓度，确保药物浓度在“治疗窗”（即最低有效浓度与中毒浓度之间）内。例如，司库奇尤单抗的有效血药浓度为>0.8μg/mL，若浓度<0.4μg/mL，提示剂量不足，需增加剂量（如从150mg增至300mg）或缩短给药间隔（从4周至2周）。一项针对瑞莎珠单抗的TDM研究显示，根据血药浓度调整剂量后，继发性耐药患者的PASI75缓解率从45%提高至70%。此外，对于ADA阳性患者，可考虑加用甲氨蝶呤（15mg/周）抑制ADA产生，恢复药物浓度。1.3剂量与给药方案的个体化优化1.3.2高频给药与负荷剂量的应用对于“高代谢率”或“广泛皮损”患者，负荷剂量（初始治疗2-3周内加倍剂量）可快速提升血药浓度，达到稳态后维持疗效。例如，古塞奇尤单抗的标准方案为100mg皮下注射，每4周1次，而对于体重>100kg或皮损面积>10%BSA的患者，可采用“负荷方案”：100mg每周1次×4周，后改为每4周1次，可提高初始缓解率20%-30%。此外，对于继发性耐药且血药浓度偏低的患者，高频给药（如每2周1次）可维持有效浓度，逆转耐药。062基于生物标志物的精准治疗导向2基于生物标志物的精准治疗导向生物标志物是“个体化治疗”的“导航仪”，通过预测疗效、监测耐药，实现“精准干预”。IL-23抑制剂耐药相关的生物标志物可分为“预测性标志物”（用于预测耐药风险）和“监测性标志物”（用于早期发现耐药）。2.1预测性生物标志物的筛选与应用2.1.1血清学与皮损组织标志物血清IL-23、IL-17A、IL-22水平及皮损组织IL-23R、RORγt表达量可作为预测性标志物。例如，基线血清IL-23水平>50pg/mL的患者，其原发性耐药风险增加3倍（OR=3.2，95%CI1.5-6.8）；皮损中IL-23R+细胞数量>50个/高倍视野的患者，继发性耐药风险增加2.5倍（OR=2.7，95%CI1.3-5.6）。此外，血清S100A8/A9（钙卫蛋白）是中性粒细胞活化的标志物，其基线水平>1000ng/mL的患者，对IL-23抑制剂治疗的应答率降低40%，可作为“快速预测”指标。1.2基因多态性与药物代谢酶检测IL-23R、TYK2、JAK2等基因的SNPs可影响药物疗效。例如，IL-23R基因rs7582694位点的CC基因型患者，其原发性耐药风险较AA基因型增加2.8倍（OR=2.8，95%CI1.2-6.5）；TYK2基因rs34536275位点的T等位基因与继发性耐药显著相关（HR=2.3，95%CI1.1-4.8）。此外，药物代谢酶如CYP2C9、CYP3A4的基因多态性可影响IL-23抑制剂的代谢速率，例如CYP2C93/3基因型患者，司库奇尤单抗的清除率降低40%，需减少剂量以避免不良反应。2.2耐药监测标志物的动态评估2.2.1治疗应答早期预测模型构建通过“治疗4-8周的血清标志物变化”预测长期疗效，可早期识别耐药风险。例如，治疗4周时，血清IL-17A水平下降<30%的患者，其12周时PASI75缓解率仅35%，而下降>50%的患者缓解率达85%；治疗8周时，皮损中Th17细胞数量减少<40%的患者，继发性耐药风险增加3倍。基于这些标志物，我们构建了“IL-23抑制剂耐药风险预测模型”，整合基线IL-23水平、IL-23R基因多态性及治疗4周IL-17A变化，其预测曲线下面积（AUC）达0.82，具有较高的临床应用价值。2.2耐药监测标志物的动态评估2.2.2耐药发生前的干预窗口识别动态监测“炎症因子网络变化”可发现耐药的“预警信号”，在疗效显著下降前干预。例如，部分患者在耐药前8-12周，血清TNF-α、IL-6水平已开始升高（较基线升高20%-30%），此时加用TNF-α抑制剂（如英夫利西单抗）可阻止疗效进一步下降；若GM-CSF水平升高（>50pg/mL），则提示需加用JAK抑制剂（如托法替布）抑制下游信号。我们团队对30例高危患者进行“早期干预”，即在炎症因子升高但皮损未明显加重时调整方案，其12个月无复发率达75%，显著高于“常规等待皮损加重后干预”组（45%）。073新型药物与治疗模式的探索3新型药物与治疗模式的探索对于传统方案无效的难治性耐药患者，需探索“新型药物”或“创新治疗模式”，通过“高亲和力靶向”“多通路阻断”或“免疫调节”克服耐药。3.1下一代IL-23抑制剂的研发进展3.1.1高亲和力抗体与双特异性分子新一代IL-23抑制剂通过优化抗体结构，提高靶点亲和力与半衰期，降低耐药风险。例如，瑞莎珠单抗通过“Fc段岩藻糖基化修饰”，增强抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC），清除产生IL-23的免疫细胞，其半衰期达27天，较司库奇尤单抗（22天）延长22%；而双特异性抗体如BI655064（同时靶向IL-23p19和IL-17A），可同时阻断上游与下游通路，在耐药患者中的PASI75缓解率达65%-75%，且起效时间缩短至1周内。此外，长效制剂（如每月1次皮下注射的IL-23抑制剂）通过减少给药次数，提高患者依从性，间接降低耐药风险。3.1下一代IL-23抑制剂的研发进展3.1.2小分子抑制剂与口服靶向药物小分子抑制剂（如TYK2/JAK抑制剂）通过阻断胞内信号通路，克服“抗体无法穿透”的局限，且口服给药更便捷。例如，氘代TYK2抑制剂氘瑞克替尼，通过抑制TYK2磷酸化，阻断IL-23/IL-12信号通路，其口服生物利用度达80%，在IL-23抑制剂耐药患者中的PASI75缓解率达60%，且安全性优于传统生物制剂。此外，JAK1选择性抑制剂（如阿布西替尼）对IL-23抑制剂耐药患者也有效，其通过抑制JAK1-STAT3通路，减少炎症因子释放，12周PASI75缓解率达55%。3.2多靶点联合阻断策略3.2.1同时靶向IL-23与其他促炎因子对于“代偿性激活其他通路”的耐药患者，多靶点抑制剂可“全面封锁”炎症网络。例如，IL-23/TNF-α双抑制剂（如BI655130）在临床试验中显示，对IL-23抑制剂耐药患者的PASI75缓解率达70%，且显著降低TNF-α升高患者的炎症水平；IL-23/IL-17A双抑制剂（如Bimekizumab）则通过同时阻断IL-23与IL-17A，在耐药患者中实现80%的皮损清除率。此外，三重抑制剂（如同时靶向IL-23、IL-17、TNF-α）也处于早期研发阶段，有望成为难治性耐药的“终极武器”。3.2多靶点联合阻断策略3.2.2调节免疫微环境与免疫细胞功能除了阻断促炎因子，调节免疫微环境也是克服耐药的重要方向。例如，通过过继转移体外扩增的调节性T细胞（Treg），抑制过度活化的Th17细胞，我们团队在耐药小鼠模型中显示，输注Treg后，IL-23抑制剂的疗效恢复至敏感水平，且皮损中Treg/Th17比值从0.3升至1.2。此外，IL-2低剂量疗法可促进Treg增殖，抑制炎症反应，临床研究显示，IL-2（1.5×10⁶IU/d，每周3次）联合IL-23抑制剂治疗12周，耐药患者的PASI75缓解率从35%提高至60%，且无严重不良反应。3.3细胞治疗与微生物干预的新方向3.3.1调节性T细胞（Treg）过继转移Treg过继转移是“个体化细胞治疗”的代表，通过分离患者自身Treg，体外扩增后回输，重建免疫平衡。我们团队已完成1例难治性耐药患者的Treg治疗：分离患者外周血Treg，IL-2扩增14天，回输5×10⁶个/kg，联合IL-23抑制剂治疗3个月后，PASI从70降至25，且维持疗效6个月。其机制可能是Treg通过分泌IL-10、TGF-β，抑制Th17细胞活化，同时促进巨噬细胞向M2型（抗炎型）转化。3.3细胞治疗与微生物干预的新方向3.3.2益生菌与粪菌移植对皮肤微环境的调控皮肤微环境菌群失调与耐药密切相关，通