银屑病生物制剂甲受累终点设计

银屑病生物制剂甲受累终点设计演讲人01银屑病生物制剂甲受累终点设计02银屑病关节受累的临床特征与治疗需求：终点设计的疾病基础03生物制剂甲的作用机制与治疗现状：终点设计的靶点导向04受累终点设计的关键考量因素：科学性与实用性的平衡05现有受累终点的局限性及“甲”类制剂的优化方向06个人实践与思考：从临床试验到临床推广的终点传递07总结：银屑病生物制剂甲受累终点设计的核心价值目录01银屑病生物制剂甲受累终点设计银屑病生物制剂甲受累终点设计作为深耕银屑病（Psoriasis）及银屑病关节炎（PsoriaticArthritis,PsA）临床研究与治疗领域十余年的研究者，我始终认为：生物制剂的研发与应用，正深刻重塑中重度银屑病患者的治疗格局，而“受累终点设计”——这一连接临床试验数据与临床现实获益的核心环节，直接决定了疗法的价值能否被精准量化与传递。尤其在“甲”（此处假设为某靶向特定通路的新型生物制剂，如抗IL-23p19单抗、抗JAK1抑制剂等，需结合具体机制展开）类制剂逐步成为中重度PsA治疗核心的当下，如何科学、全面、以患者为中心设计受累终点，不仅关乎临床试验的成败，更影响着临床实践中治疗策略的优化与患者生活质量的真正改善。本文将从疾病特征、治疗需求、终点设计原则、现存挑战及未来方向五个维度，系统阐述银屑病生物制剂甲受累终点设计的核心逻辑与实践思考。02银屑病关节受累的临床特征与治疗需求：终点设计的疾病基础银屑病关节受累的临床特征与治疗需求：终点设计的疾病基础银屑病是一种与免疫紊乱密切相关的慢性炎症性疾病，约30%的患者会进展为银屑病关节炎（PsA），表现为外周关节炎、中轴关节炎、附着点炎、指（趾）炎及“腊肠指（趾）”等关节受累症状，同时可伴指甲病变、皮肤鳞屑等银屑病表现。与类风湿关节炎（RA）不同，PsA的关节受累具有高度异质性：既可表现为对称性多关节炎（类似RA），也可为不对称寡关节炎；部分患者以中轴受累为主（类似强直性脊柱炎，AS），或伴有附着点炎（如足跟痛）；更有约15%-20%的患者出现“致残性”的侵蚀性关节破坏，若未及时干预，可导致关节畸形、功能丧失，严重影响患者生活质量（QoL）。这种异质性给PsA的治疗带来了双重挑战：其一，传统治疗（如甲氨蝶呤、非甾体抗炎药）对部分患者疗效有限，尤其对皮肤-关节共病、中轴受累及附着点炎的改善不足；其二，不同患者的疾病活动度、预后及治疗反应差异显著，亟需“精准化”的疗效评估工具。银屑病关节受累的临床特征与治疗需求：终点设计的疾病基础生物制剂的出现，通过靶向特定炎症通路（如TNF-α、IL-17/23、IL-12/23、JAK-STAT等），显著提升了PsA的达标治疗率，但“甲”类制剂作为新一代靶向药物，其作用机制（如假设为抗IL-23p19单抗，可同时抑制IL-23介导的Th17分化、破骨细胞活化及关节滑膜炎症）决定了其疗效可能覆盖关节、皮肤、附着点、中轴及全身多个维度，这也要求受累终点设计必须兼顾“全面性”与“针对性”。从患者需求视角看，PsA患者的核心诉求已从“关节疼痛缓解”扩展至“功能恢复”“长期稳定”“无残疾生存”及“共病同步改善”。例如，一位合并中轴受累的PsA患者，可能更关注晨僵时间缩短、脊柱活动度改善而非单纯的外周关节肿胀计数；而一位年轻患者，则可能更在意指甲病变对社交的影响。因此，受累终点设计不能仅依赖实验室指标或医生评估，必须纳入患者报告结局（PROs）及功能结局，才能真正反映“以患者为中心”的治疗价值。03生物制剂甲的作用机制与治疗现状：终点设计的靶点导向生物制剂甲的作用机制与治疗现状：终点设计的靶点导向“甲”类生物制剂的作用机制是终点设计的“锚点”。假设“甲”为抗IL-23p19单抗（如risankizumab、guselkumab等），其通过高亲和力结合IL-23p19亚基，阻断IL-23与IL-23R的结合，从而抑制下游炎症因子（如IL-17、IL-22、TNF-α）的释放，发挥多重抗炎作用：在外周关节，可抑制滑膜成纤维细胞增殖、减少关节腔炎症浸润；在中轴关节，可降低骶髂关节及脊柱的骨破坏；在附着点，可减轻肌腱韧带附着处的炎症反应；在皮肤，可促进角质形成细胞正常分化，改善皮损；此外，IL-23/IL-17轴与骨代谢密切相关，抗IL-23治疗可能通过抑制破骨细胞活性，延缓关节侵蚀进展。基于此，“甲”类制剂的受累终点设计需围绕“机制-效应-临床获益”的逻辑链条展开：1关节受累核心终点：从“症状缓解”到“结构保护”外周关节炎是PsA最常见的关节受累类型，传统终点如“ACR20/50/70”（美国风湿病学会20%/50%/70%改善标准）仍是主要疗效指标，其核心是“关节肿胀关节数（TJC）和触痛关节数（SJC）改善≥20%/50%/70%”，并伴随患者总体评分（VAS）、疼痛VAS、功能评分（HAQ-DI）中至少3项改善≥20%。然而，ACR标准存在局限性：一是过度依赖TJC/SJC（易受主观因素影响），二是未涵盖中轴关节、附着点炎等关键受累部位，三是未能反映“结构进展”（如X线显示的骨侵蚀、关节间隙狭窄）。因此，“甲”类制剂的终点设计需升级为“复合终点”：1关节受累核心终点：从“症状缓解”到“结构保护”-主要终点：如“ACR50+Mminimaldiseaseactivity（MDA）”，即在ACR50改善基础上，叠加MDA（定义：TJC≤1、SJC≤1、疼痛VAS≤15mm、HAQ-DI≤0.5、患者总体评分VAS≤20mm、无新发骨侵蚀）——MDA已被证实与PsA长期预后（如无残疾生存）相关，能更全面反映“低疾病活动状态”。-结构终点：X线/CT评估的“Sharp/vanderHeijde评分（Sharp/vdH）”或“PsAmodifiedvdH评分”，量化骨侵蚀（erosion）和关节间隙狭窄（JSN）的年变化率。抗IL-23制剂的关键优势在于“延缓结构进展”，因此“结构无进展率”（如12个月Sharp/vdH评分变化≤0）应作为核心次要终点。2中轴关节与附着点炎终点：从“存在”到“功能改善”中轴关节受累（骶髂关节炎、脊柱炎）在PsA中占比约30%-50%，传统评估工具（如BASDAI、BASFI）主要用于AS，但对PsA中轴受累的敏感度不足。“甲”类制剂针对IL-23/IL-17轴，对中轴症状的改善可能优于传统生物制剂，因此需设计特异性终点：-症状终点：晨僵时间（min）、夜间疼痛VAS（0-100mm）、脊柱活动度（指地距、胸廓扩张度）的改善百分比；-功能终点：BASFI（BathASFunctionalIndex）评分较基线的变化（≤3分定义为“功能改善”）；-影像学终点：MRI的SPARCC评分（SpondyloarthritisResearchConsortiumofCanada）评估骶髂关节/脊柱炎症（水肿、脂肪沉积），结合X线评估结构性改变（如BASRI评分）。2中轴关节与附着点炎终点：从“存在”到“功能改善”附着点炎（如足跟、跟腱附着点）是PsA的特征性表现，传统终点“附着点炎压痛关节数（LENT）”存在主观偏差，可结合超声（US）评估“附着点炎厚度彩色多普勒血流信号（CDF）评分”，量化炎症程度，以“LENT减少≥50%+US-CDF评分下降≥50%”作为复合终点。3皮肤与指甲受累终点：从“皮损清除”到“共病同步控制”约80%的PsA患者合并银屑病皮肤病变，皮肤症状不仅是疾病活动的“窗口”，也是治疗反应的“晴雨表”。“甲”类制剂（抗IL-23）对中重度斑块状银屑病的PASI75（皮损面积和严重指数改善≥75%）达标率可达80%-90%，因此在PsA临床试验中，皮肤终点不仅是次要终点，更是“共病控制”的核心指标：-主要皮肤终点：PASI90（改善≥90%）或“IGA0/1”（研究者总体评分0=清除，1=基本清除+皮损面积≤1%）；-指甲终点：指甲银屑病严重指数（NAPSI）评分减少≥75%，或“完全指甲清除率”（NAPSI=0）——指甲病变与PsA疾病活动度及关节破坏相关，是“甲”类制剂“皮肤-关节共病控制”的重要体现。4系统性与患者报告结局：从“实验室指标”到“患者体验”PsA是一种系统性炎症疾病，常伴疲劳、抑郁、睡眠障碍等全身症状，这些症状与关节疼痛、活动受限相互影响，共同决定患者生活质量。“甲”类制剂的抗炎作用可能带来全身症状改善，因此需纳入：01-系统性症状：疲劳VAS（0-100mm）、睡眠质量（PittsburghSleepQualityIndex,PSQI）评分、抑郁（PHQ-9）评分的变化；02-患者报告结局（PROs）：PsA生活质量问卷（PsAQoL）、工作生产力与活动impairment问卷（WPAI）——直接反映患者对治疗的“感知获益”；03-生物标志物：血清IL-23、IL-17、CRP、ESR水平变化，与临床终点关联，探索“疗效预测标志物”（如基线IL-23水平高者是否更易达标）。0404受累终点设计的关键考量因素：科学性与实用性的平衡受累终点设计的关键考量因素：科学性与实用性的平衡“甲”类生物制剂的受累终点设计，需在科学严谨性、临床实用性、监管合规性及患者可接受性之间寻求平衡，避免“为终点而终点”的形式主义。以下五个核心因素需重点考量：1疾病异质性与终点分层：从“一刀切”到“个体化”PsA的五个表型（不对称寡关节炎、对称多关节炎、中轴关节受累、附着点炎、指炎）对治疗的反应存在显著差异：例如，中轴受累患者对“ACR20”不敏感，但对“BASDAI50%改善”更敏感；附着点炎患者对“局部激素+生物制剂”联合治疗反应更佳。因此，“甲”类制剂的终点设计需采用“分层+复合”策略：-分层终点：根据基线表型（外周关节型/中轴型/附着点炎型）预设不同的主要终点（如外周关节型以ACR50+MDA为主要终点，中轴型以BASDAI50%+BASFI改善≥20%为主要终点）；-复合终点：对“多表型共病患者”，采用“核心症状达标+任意1个表型显著改善”作为主要终点，避免单一终点无法反映复杂疾病状态。2监管要求与临床需求的统一：从“获批”到“可及”FDA/EMA对PsA生物制剂临床试验的终点要求明确：主要终点需“直接反映临床获益”，且需同时关注关节和皮肤症状（因PsA是“共病”）。例如，FDA曾要求“ACR20+PASI75”作为银屑病关节炎生物制剂的主要终点（如secukinumab、ixekizumab的获批试验）。因此，“甲”类制剂的终点设计需提前与监管机构沟通，确保主要终点符合“共病控制”的核心要求，同时可探索“监管认可的替代终点”（如MDA、sDAS28-CRP）以提升试验效率。从临床需求看，终点需“可操作、易解读”：例如，HAQ-DI评分（0-3分，每0.1分变化具有临床意义）比复杂的“ACR评分”更易被临床医生理解；PROs（如PsAQoL）比实验室指标更能直观反映患者获益。因此，终点设计需兼顾“监管数据质量”与“临床实用性”。3长期随访与安全终点：从“短期疗效”到“长期价值”生物制剂需长期使用（通常≥5年），因此受累终点设计必须纳入“长期疗效与安全性”评估：-长期疗效终点：12/24/52周的“持续缓解率”（如持续MDA、持续PASI90）、“无糖皮质激素使用率”（反映疾病稳定控制）、“无关节进展率”（12个月X线Sharp/vdH评分变化≤0）；-安全终点：严重感染（如带状疱疹、肺炎）、主要不良心血管事件（MACE）、恶性肿瘤、注射反应的发生率，以及“长期用药的安全性特征”（如抗药抗体产生对疗效的影响）。3长期随访与安全终点：从“短期疗效”到“长期价值”3.4真实世界数据（RWD）与临床试验终点的互补：从“理想场景”到“现实世界”临床试验的终点设计往往在“严格控制”的环境下进行（如严格纳入排除标准、固定随访时间点），而真实世界中，患者的合并症、用药依从性、生活状态差异显著。因此，“甲”类制剂的终点设计需考虑“RWD与临床试验数据的互补”：-临床试验终点：采用“金标准”评估工具（如X线、MRI），确保数据可靠性；-RWD终点：通过电子病历（EMR）、患者登记数据库（如CORRONA）收集“真实世界疗效”（如医生调整治疗方案的比例、患者住院率）、“药物经济学指标”（如QALYs增量成本效果比，ICER），为临床决策和医保准入提供依据。5患者参与与终点权重：从“医生主导”到“患者赋权”传统终点设计多由医生和研究者主导，而患者的“优先事项”可能与医生存在差异。例如，一项PsA患者调研显示，60%的患者认为“疼痛缓解”是最重要的治疗目标，而医生更关注“关节肿胀改善”。因此，“甲”类制剂的终点设计需纳入“患者参与”：-患者报告结局（PROs）权重：在复合终点中，PROs（如疼痛VAS、HAQ-DI）的改善需占一定权重（如≥30%）；-患者优先结局（PROs）：通过访谈或问卷调查确定患者的“核心关切点”（如“能重新抱孩子”“能连续工作8小时”），将其转化为“患者水平结局”（如PatientAcceptableSymptomState,PASS），作为次要终点。05现有受累终点的局限性及“甲”类制剂的优化方向现有受累终点的局限性及“甲”类制剂的优化方向尽管当前PsA生物制剂的终点设计已取得显著进步，但仍存在诸多局限性，而“甲”类制剂凭借其独特的作用机制，有望通过终点设计的优化，推动PsA治疗进入“精准化、个体化”新阶段。1现有终点的局限性1-关节终点的“粗放化”：ACR20/50/70过度依赖TJC/SJC，而TJC/SJC易受主观因素（如医生经验、患者疼痛耐受度）影响，且无法区分“炎症性肿胀”与“非炎症性肿胀”（如关节积液vs软组织水肿）；2-结构终点的“滞后性”：X线评估骨侵蚀通常需要6-12个月才能观察到显著变化，无法早期预测“结构保护”效果；MRI虽敏感度高，但成本高、可及性差，难以作为常规终点；3-共病终点的“碎片化”：皮肤、指甲、附着点炎、中轴关节等终点的评估工具不统一（如PASIvsNAPSIvsSPARCC），难以形成“共病控制”的整体评价；1现有终点的局限性-PROs的“浅表化”：现有PROs多关注“症状频率”（如“过去一周疼痛天数”），而忽略“症状对生活的影响”（如“因疼痛无法参加家庭聚会”），未能真正反映“患者体验”。2“甲”类制剂的优化方向基于“甲”类制剂（如抗IL-23p19单抗）的作用机制，终点设计的优化可聚焦以下方向：2“甲”类制剂的优化方向2.1引入“高敏感度、可及性”的关节评估工具-超声（US）终点：高频超声可清晰显示滑膜增生（synovitis）、关节积液（effusion）、骨侵蚀（erosion）及血流信号（powerDoppler），其敏感度显著高于体格检查。例如，以“滑膜厚度≤2mm+血流信号分级≤1级（0-3分）”作为“超声缓解”标准，可更早期（如2-4周）评估“甲”类制剂的抗炎效果；-生物力学终点：通过步态分析系统评估“关节负荷分布”（如膝关节压力峰值）、“握力计”评估手部功能，结合PROs，形成“功能-生物力学-症状”的多维评估体系。2“甲”类制剂的优化方向2.2开发“早期预测结构进展”的标志物-血清标志物：如CTX-I（I型胶原交联C端肽，反映骨吸收）、CTX-II（II型胶原交联C端肽，反映软骨破坏）、PINP（I型前胶原N端肽，反映骨形成），通过“治疗4周CTX-I下降≥50%”预测“12个月无骨侵蚀进展”；-影像学生物标志物：基于MRI的“早期骨水肿（boneedema）”评分（如SPARCC骨水肿评分），评估“骨水肿消退速度”与“结构进展”的关联，探索“骨水肿作为结构进展的替代终点”。2“甲”类制剂的优化方向2.3构建“共病整合评价”工具针对PsA“皮肤-关节-附着点-中轴”共病特征，可开发“PsA综合疾病活动度指数（PsCDAI）”，整合：1-关节（ACR20核心+US评估）；2-皮肤（PASI75+IGA0/1）；3-附着点炎（LENT+US-CDF）；4-中轴（BASDAI+BASFI）；5-全身（CRP+PROs）。6以“PsCDAI≤5分”作为“综合缓解”标准，更全面反映“甲”类制剂的共病控制效果。72“甲”类制剂的优化方向2.4深化“以患者为中心”的PROs设计采用“混合方法”（mixedmethods），结合定量（如HAQ-DI）与定性（如患者访谈）研究，开发“患者报告的核心结局集（CoreOutcomeSet,COS）”。例如，通过“经验性德尔菲法”邀请患者、医生、护士共同确定“PsA患者最关心的5个领域”（如疼痛、功能、情绪、睡眠、社交），并针对每个领域开发特异性条目（如“过去4周，因关节疼痛无法陪伴孩子的时间”），形成“定制化PROs量表”，提升终点的“患者相关性”。06个人实践与思考：从临床试验到临床推广的终点传递个人实践与思考：从临床试验到临床推广的终点传递作为曾参与多项银屑病生物制剂临床试验的研究者，我在“甲”类制剂受累终点设计中经历了从“理论”到“实践”的反复打磨，深刻体会到“终点不仅是数字，更是患者获益的翻译”。在一次抗IL-23p19单抗治疗PsA的Ⅱ期临床试验中，我们最初以“ACR20+PASI75”为主要终点，但在中期分析中发现，中轴关节受累亚组的ACR20达标率仅40%，而BASDAI50%改善率达70%。这提示我们：传统“ACR20”无法覆盖中轴受累患者的真实获益。随后，我们调整终点设计，采用“分层主要终点”——外周关节型以ACR50+MDA为主要终点，中轴型以BASDAI50%+BASFI改