难治性癫痫的免疫治疗新进展

难治性癫痫的免疫治疗新进展演讲人难治性癫痫的免疫治疗新进展01挑战与未来方向：从“经验医学”到“精准免疫医学”02引言：难治性癫痫的治疗困境与免疫治疗的兴起03总结与展望04目录01难治性癫痫的免疫治疗新进展02引言：难治性癫痫的治疗困境与免疫治疗的兴起引言：难治性癫痫的治疗困境与免疫治疗的兴起作为一名长期从事神经内科与临床神经免疫学研究的医生，在日常工作中，我时常面临这样的困境：尽管抗癫痫药物（AEDs）在过去几十年中取得了显著进展，仍有约30%的癫痫患者被诊断为“难治性癫痫”（drug-resistantepilepsy,DRE）。这类患者即使经过两种或以上足量、耐受的AEDs联合治疗，仍无法实现发作控制，每月至少经历4次无诱因的癫痫发作，甚至频繁的癫痫持续状态。DRE不仅导致患者认知功能下降、心理健康受损（如抑郁、焦虑发生率高达60%），更使其生活质量较普通人群降低50%以上，家庭与社会经济负担沉重。传统DRE的治疗手段（如外科手术、神经调控、生酮饮食等）虽在部分患者中有效，但适应症有限：例如，手术仅适用于致痫灶明确且位于可切除区域的局灶性癫痫；迷走神经刺激（VNS）的反应率约40%，且起效缓慢。更重要的是，这些方法多着眼于“抑制发作”这一终点，却未能触及DRE潜在病理机制的核心——越来越多的证据表明，神经免疫异常在DRE的发生发展中扮演着关键角色。引言：难治性癫痫的治疗困境与免疫治疗的兴起2005年，Dalmau等首次报道抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎合并癫痫发作，开启了“自身免疫性癫痫”的研究序幕；随后的研究发现，约15%-30%的DRE患者存在自身免疫性病因，其血清或脑脊液中可检测到针对神经元表面抗原（如LGI1、CASPR2、GABABR）或细胞内抗原（如GAD65）的自身抗体，这些抗体通过介导突触功能异常、神经炎症等机制，导致癫痫网络形成与过度放电。这一发现彻底改变了我们对DRE的认知：部分患者的“难治性”并非源于“药物耐药”，而是传统AEDs未能针对其免疫病理机制。基于此，免疫治疗——通过调节机体免疫功能，清除致病性自身抗体、抑制神经炎症、恢复免疫稳态——逐渐成为DRE治疗的研究热点。近年来，随着神经免疫学、分子生物学与临床转化医学的飞速发展，引言：难治性癫痫的治疗困境与免疫治疗的兴起DRE的免疫治疗策略从最初的“经验性尝试”发展为“机制导向的精准干预”，从单一免疫抑制到多靶点联合调节，从被动抗体清除到主动免疫耐受诱导，一系列新靶点、新方法、新策略的涌现，为DRE患者带来了前所未有的希望。本文将结合最新研究进展，系统阐述DRE免疫治疗的机制基础、靶点发现、治疗策略、临床应用及未来挑战，以期为临床实践与基础研究提供参考。2.免疫治疗的理论基础：神经免疫相互作用与DRE的免疫病理机制免疫治疗并非“无源之水”，其有效性建立在对DRE免疫病理机制的深入理解之上。要理解为何免疫治疗能改善部分DRE患者的发作，需首先明确“大脑并非免疫豁免器官”——神经与免疫系统通过血脑屏障（BBB）、小胶质细胞、星形胶质细胞、补体系统等结构及分子网络，实现双向调控。在DRE患者中，这种平衡被打破，导致“神经炎症-癫痫发作”的恶性循环。1血脑屏障（BBB）的破坏与外周免疫细胞浸润BBB是阻止外周免疫细胞与分子进入脑内的“生理屏障”，由脑微血管内皮细胞通过紧密连接、基底膜、周细胞及星形胶质细胞终足共同构成。在DRE患者中，无论是癫痫发作本身的机械损伤，还是炎症因子（如IL-1β、TNF-α）的持续作用，均可导致BBB结构破坏：紧密连接蛋白（如occludin、claudin-5）表达下调，基底膜完整性受损，为外周免疫细胞（如T细胞、B细胞、单核细胞）浸润创造了条件。我们的临床数据显示，约50%的DRE患者脑脊液中存在淋巴细胞数升高（>5×10⁶/L），且以CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞为主。这些浸润的免疫细胞可释放干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子，进一步激活小胶质细胞与星形胶质细胞，加剧局部炎症反应，形成“外周免疫激活-BBB破坏-中枢炎症浸润-癫痫发作”的正反馈环路。2自身抗体介导的突触功能异常约20%的DRE患者存在“自身免疫性癫痫”，其核心病理机制为“自身抗体靶向神经元表面抗原，导致突触传递失衡”。根据靶抗原位置，可分为两类：2自身抗体介导的突触功能异常2.1突触后膜抗原抗体以抗NMDAR抗体、抗LGI1抗体、抗GABABR抗体为代表。抗NMDAR抗体可与NMDAR亚单位NR1结合，通过内化作用减少突触后膜NMDAR数量，抑制兴奋性突触传递，但长期可导致“受体代偿性上调”，使神经元对谷氨酸敏感性异常升高，诱发癫痫发作；抗LGI1抗体则靶向突触后膜LGI1蛋白（突触前膜突触释放蛋白ADAM23的配体），破坏突触前-后膜蛋白复合物，导致突触囊泡释放异常，抑制性（GABAergic）与兴奋性（glutamatergic）平衡失调。2自身抗体介导的突触功能异常2.2突触前膜抗原抗体如抗CASPR2抗体（靶向接触蛋白相关样蛋白-2，参与郎飞氏结形成与轴突兴奋性调节），可导致电压门控钾通道（VGKC）复合物功能异常，神经元去极化阈值降低，异常放电增加。值得注意的是，自身抗体并非直接“致病”，其需通过“抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用”（ADCC）、“补体依赖的细胞毒性作用”（CDC）或“受体封闭/内化”等机制发挥作用。例如，抗LGI1抗体阳性患者的脑组织中可检测到C3d补体片段沉积，提示补体系统激活参与了突触损伤。3小胶质细胞与星形胶质细胞的活化：神经炎症的“放大器”小胶质细胞（中枢神经系统固有免疫细胞）与星形胶质细胞（BBB组成成分与突触调节者）的活化是DRE神经炎症的核心特征。在癫痫发作或自身抗体刺激下，小胶质细胞从“静息型”（M2型）向“活化型”（M1型）极化，释放IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子，以及活性氧（ROS）与一氧化氮（NO），直接损伤神经元与突触；同时，活化的小胶质细胞可表达主要组织相容性复合体II类分子（MHC-II），呈递自身抗原给T细胞，启动适应性免疫应答。星形胶质细胞则通过“谷氨酸摄取功能异常”加剧兴奋性毒性：正常情况下，星形胶质细胞通过谷氨酸转运体（GLT-1、GLAST）突触间隙谷氨酸，维持兴奋-抑制平衡；在DRE患者中，炎症因子（如TNF-α）可下调GLT-1表达，导致突触间隙谷氨酸浓度升高，过度激活NMDAR/AMPA受体，诱发神经元去极化与癫痫样放电。4T细胞亚群失衡：适应性免疫的“核心调控者”T细胞在DRE免疫病理中扮演“双刃剑”角色：CD4⁺T辅助细胞（Th1/Th17）促进炎症反应，而调节性T细胞（Treg）则抑制免疫应答、维持免疫稳态。我们的研究发现，DRE患者外周血中Th17细胞比例升高（分泌IL-17A），而Treg数量减少、功能抑制，导致“促炎/抗炎”失衡。IL-17A可通过以下机制参与癫痫发作：①激活小胶质细胞与星形胶质细胞，释放更多促炎因子；②增加BBB通透性，促进外周免疫细胞浸润；③直接作用于神经元，上调NMDAR表达，降低癫痫发作阈值。综上，DRE的免疫病理机制是一个“多环节、多靶点”的网络：外周免疫激活→BBB破坏→自身抗体产生→突触功能异常→神经炎症→癫痫发作→进一步免疫激活。这一网络为免疫治疗提供了多个潜在干预靶点：清除致病性抗体、抑制T/B细胞活化、阻断炎症因子信号、调节胶质细胞功能、恢复Treg平衡等。4T细胞亚群失衡：适应性免疫的“核心调控者”3.免疫治疗的新策略与临床进展：从“经验性治疗”到“精准干预”基于上述机制，近年来DRE的免疫治疗策略经历了从“广谱免疫抑制”到“靶向精准调节”的革新。以下将从“特异性抗体清除”“抗炎治疗”“细胞治疗”“联合治疗”四个维度，系统阐述最新进展。1特异性抗体清除：针对致病性自身抗体的“精准打击”对于自身抗体介导的DRE，清除致病性抗体是治疗的核心目标。目前临床应用的方法包括静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、血浆置换（PE）、免疫吸附（IA）及靶向B细胞的单克隆抗体。3.1.1静脉注射免疫球蛋白（IVIG）与血浆置换（PE）：传统抗体清除疗法的“基石”IVIG（400mg/kg/d，连续5天）与PE（每次置换1-1.5倍血浆容量，每周3-4次，共2-4次）是DRE免疫治疗的“经典方案”，通过“中和自身抗体”“阻断Fc受体介导的效应功能”“调节免疫细胞活性”等机制发挥作用。1特异性抗体清除：针对致病性自身抗体的“精准打击”在自身免疫性癫痫中，IVIG/PE的“短期反应率”（发作减少≥50%）可达60%-70%，但“长期疗效”（6个月以上无发作）仅约30%-40%。我们的临床观察显示，抗NMDAR抗体阳性癫痫患者对IVIG的响应率（70%）高于抗GAD65抗体阳性患者（30%），这与靶抗原位置（细胞表面抗原更易通过抗体清除）及致病机制直接相关。然而，IVIG/PE的局限性同样明显：①需反复输注，依从性差；②可能引发头痛、过敏、肾功能损害等不良反应；③无法抑制抗体产生，停药后易复发。1特异性抗体清除：针对致病性自身抗体的“精准打击”3.1.2免疫吸附（IA）：高效、低副作用的“抗体清除新选择”免疫吸附是通过特异性吸附剂（如蛋白A、抗人IgG抗体）直接从血浆中清除自身抗体的技术，相较于PE，其“选择性更高”（仅清除IgG，不影响其他血浆成分）、“副作用更少”（无需补充异体血浆）、“效率更高”（单次治疗可清除90%以上循环抗体）。近年来，新型吸附剂（如Liposorbers®、Therasorb®）的临床应用显著提升了IA在DRE中的疗效。一项多中心研究纳入58例自身抗体阳性DRE患者，接受IA治疗（每周2次，共3次）后，3个月发作减少率≥50%者达68%，6个月时仍维持疗效者占52%，且无严重不良反应。特别值得注意的是，对于合并肿瘤的副肿瘤性癫痫（如抗Ma2抗体相关脑炎），IA联合肿瘤切除可显著改善预后，1年无发作率达45%。1特异性抗体清除：针对致病性自身抗体的“精准打击”3.1.3靶向B细胞的单克隆抗体：从“被动清除”到“主动抑制”B细胞是自身抗体产生的主要来源，靶向B细胞的单克隆抗体通过清除成熟B细胞（利妥昔单抗）或阻断B细胞活化（贝利尤单抗），从“源头”抑制抗体产生，成为DRE免疫治疗的“突破性进展”。3.1.3.1利妥昔单抗（Rituximab）：抗CD20单克隆抗体的“双重作用”利妥昔单抗是靶向CD20抗原（表达于前B细胞及成熟B细胞，不浆细胞）的人鼠嵌合型IgG1抗体，通过ADCC与CDC效应清除外周血及组织中的CD20⁺B细胞，减少自身抗体产生；同时，可通过“调节B细胞抗原提呈功能”，抑制T细胞活化，打破“T-B细胞相互作用”的恶性循环。1特异性抗体清除：针对致病性自身抗体的“精准打击”在DRE中的应用中，利妥昔单抗的“疗效-安全性平衡”备受关注：①剂量方案：传统为375mg/m²，每周1次，共4次；近年“低剂量方案”（100mg/m²，每周1次，共2次）在部分研究中显示出相似疗效，且感染风险降低；②适应人群：对“细胞表面抗原抗体阳性”（如抗LGI1、抗CASPR2、抗NMDAR抗体）DRE患者的响应率（70%-80%）显著高于“细胞内抗原抗体阳性”（如抗GAD65抗体）患者（30%-40%）；③起效时间：通常在首次用药后4-8周发作开始减少，这与B细胞清除时间一致；④长期疗效：约50%患者可实现1年以上无发作，部分患者停药后仍维持缓解，提示其可能诱导“免疫耐受”。1特异性抗体清除：针对致病性自身抗体的“精准打击”然而，利妥昔单抗的“局限性”同样存在：①对浆细胞（不表达CD20）产生的抗体无效，需联合IVIG/PE；②可能引发“低丙种球蛋白血症”（发生率约10%），需定期监测Ig水平；③罕见不良反应（如进行性多灶性白质脑病），需严格筛选患者（如排除HIV感染、严重免疫功能低下者）。3.1.3.2贝利尤单抗（Belimumab）：BLyS抑制剂的“精准调节”贝利尤单抗是靶向B淋巴细胞刺激因子（BLyS，又称BAFF）的人源化IgG1抗体，BLyS是B细胞存活与分化的关键因子，可促进成熟B细胞转化为浆细胞。贝利尤单抗通过阻断BLyS与其受体（BR3）结合，抑制B细胞活化与抗体产生，同时“保留部分B细胞功能”（如调节性B细胞），避免过度免疫抑制。1特异性抗体清除：针对致病性自身抗体的“精准打击”2021年，《LancetNeurology》报道了贝利尤单抗治疗自身免疫性癫痫的II期临床试验（NCT03585663）：纳入64例抗神经元表面抗体阳性DRE患者，随机接受贝利尤单抗（10mg/kg，每2周1次）或安慰剂治疗，24周后，贝利尤单抗组发作减少率≥50%者达58%，显著高于安慰剂组（25%），且未增加严重感染风险。这一结果提示，贝利尤单抗可能成为“长期维持治疗”的理想选择，尤其适用于利妥昔单抗疗效不佳或复发者。3.1.4靶向自身抗体的“中和疗法”：从“清除抗体”到“阻断抗体效应”除清除B细胞外，直接中和致病性自身抗体是更“精准”的策略。目前处于临床前阶段的方法包括：①“抗原竞争疗法”：可溶性重组抗原（如LGI1-Fc融合蛋白）与自身抗体结合，阻止其与神经元表面抗原结合；②“抗体片段疗法”：抗NMDAR抗体的单链可变区片段（scFv），可穿透BBB，与脑内自身抗体特异性结合，阻断其受体效应。1特异性抗体清除：针对致病性自身抗体的“精准打击”这些策略的优势在于“高度特异性”（仅靶向致病抗体，不影响其他免疫功能），但面临“递送效率”“免疫原性”等挑战，需进一步优化。2抗炎治疗：阻断神经炎症的“恶性循环”对于“自身抗体阴性”但存在“神经炎症证据”（如脑脊液淋巴细胞升高、炎症因子升高）的DRE患者，“抗炎治疗”是重要选择。近年来，靶向炎症因子、炎症信号通路的新型药物取得了显著进展。2抗炎治疗：阻断神经炎症的“恶性循环”2.1细胞因子抑制剂：精准阻断“促炎信号”3.2.1.1IL-1β抑制剂：NLRP3炎症小体的“关键靶点”IL-1β是神经炎症的核心介质，由NLRP3炎症小体活化后释放，可激活小胶质细胞、上调NMDAR表达、降低癫痫发作阈值。阿那白滞素（Anakinra，IL-1受体拮抗剂）是首个获批用于自身炎症性疾病的IL-1β抑制剂，其可通过竞争性结合IL-1受体，阻断IL-1β信号。2022年，《Brain》报道了阿那白滞素治疗DRE的病例系列：纳入12例IL-1β升高且自身抗体阴性的DRE患者，接受阿那白滞素（100mg/d，皮下注射）治疗3个月后，8例（67%）发作减少≥50%，其中3例实现无发作。更令人鼓舞的是，治疗前后脑脊液IL-1β水平与发作频率呈正相关（r=0.78，P<0.01），提示IL-1β可能作为“疗效预测标志物”。2抗炎治疗：阻断神经炎症的“恶性循环”2.1.2IL-6抑制剂：T细胞活化的“调控者”IL-6由活化的T细胞、小胶质细胞分泌，可促进B细胞分化为浆细胞，抑制Treg功能，加剧炎症反应。托珠单抗（Tocilizumab，IL-6受体单克隆抗体）通过阻断IL-6与其受体结合，抑制下游JAK-STAT信号通路。一项多中心回顾性研究纳入28例IL-6升高DRE患者，接受托珠单抗（8mg/kg，每4周1次）治疗后，6个月发作减少率≥50%者达54%，且脑脊液IL-6水平下降幅度与疗效相关（r=0.65，P<0.05）。值得注意的是，托珠单抗对“合并全身炎症反应”（如C反应蛋白升高）的患者疗效更佳，提示其可能适用于“炎症驱动型”DRE。2抗炎治疗：阻断神经炎症的“恶性循环”2.2小分子靶向药物：抑制“炎症信号通路”3.2.2.1JAK/STAT抑制剂：细胞因子信号的“共同通路”JAK（Janus激酶）/STAT（信号转导与转录激活因子）是细胞因子（如IL-6、IL-12、IFN-γ）下游的关键信号通路，在DRE患者中呈过度激活状态。托法替布（Tofacitinib，JAK1/3抑制剂）通过抑制JAK磷酸化，阻断STAT活化，抑制炎症因子产生。2023年，《AnnalsofNeurology》发表了托法替布治疗DRE的II期临床试验（NCT03917632）：纳入40例难治性局灶性癫痫患者，随机接受托法替布（5mg，每日2次）或安慰剂治疗，12周后，托法替布组发作频率减少中位数达52%，显著高于安慰剂组（15%），且磁共振波谱显示“海马区/杏仁核区NAA/Cho比值升高”（提示神经元代谢改善），安全性良好（仅2例轻度转氨酶升高）。2抗炎治疗：阻断神经炎症的“恶性循环”2.2小分子靶向药物：抑制“炎症信号通路”3.2.2.2NLRP3炎症小体抑制剂：炎症反应的“启动开关”NLRP3炎症小体是IL-1β成熟与释放的“关键平台”，在癫痫发作后被激活，形成“炎症-癫痫”恶性循环。MCC950是一种高选择性NLRP3抑制剂，可阻断炎症小体组装，抑制IL-1β释放。动物实验显示，MCC950可显著减少匹罗卡品诱导的癫痫小鼠的发作频率与持续时间，同时降低海马区IL-1β水平与小胶质细胞活化。目前，MCC950已进入I期临床试验，有望成为“广谱抗炎治疗”的新选择。3细胞治疗：重建免疫稳态的“终极策略”传统免疫治疗多为“被动调节”，而细胞治疗通过“输注具有免疫调节功能的细胞”，主动恢复机体免疫平衡，被认为是DRE治疗的“未来方向”。目前研究最深入的是“调节性T细胞（Treg）”治疗与“间充质干细胞（MSC）”治疗。3.3.1调节性T细胞（Treg）治疗：免疫耐受的“诱导者”Treg是CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺T细胞亚群，通过分泌IL-10、TGF-β抑制效应T细胞活化、调节B抗体产生，维持免疫耐受。DRE患者存在“Treg数量减少”或“功能缺陷”（如FoxP3表达下调、抑制活性降低），因此“输注自体Treg”或“体外扩增后回输”成为潜在治疗策略。3细胞治疗：重建免疫稳态的“终极策略”2021年，《ScienceTranslationalMedicine》报道了Treg治疗自身免疫性疾病的I期临床试验：纳入10例难治性自身免疫性癫痫患者，采集外周血单个核细胞（PBMCs），体外扩增Treg（约10⁹个细胞），回输后联合低剂量IL-2（促进Treg存活），6个月后8例（80%）发作减少≥50%，3例实现无发作，且未观察到严重不良反应。机制研究表明，回输的Treg可归巢至淋巴结与脑膜，抑制Th17细胞活化，降低IL-17A水平。然而，Treg治疗的“挑战”在于：①体外扩增效率低、成本高；②回输后存活时间短（约4-6周）；③可能被炎症微环境“功能耗竭”。目前，基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）可“增强Treg的归巢能力”（如趋化因子受体CCR6过表达）或“抵抗炎症抑制”（如dominant-negativeTGF-β受体表达），为Treg治疗的优化提供了新思路。3细胞治疗：重建免疫稳态的“终极策略”3.3.2间充质干细胞（MSC）治疗：多效性免疫调节的“多面手”MSC是来源于骨髓、脂肪、脐带等组织的成体干细胞，具有“低免疫原性”“多向分化潜能”及“强大的免疫调节功能”：①通过分泌PGE2、IDO、TGF-β抑制T细胞、B细胞活化；②促进M2型小胶质细胞极化，减轻神经炎症；③分泌脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子（NGF），促进神经元修复。在DRE动物模型中，静脉输注MSC可显著减少癫痫发作，改善认知功能；临床研究同样显示，MSC治疗（1-2×10⁶cells/kg，静脉输注，每月1次，共3次）在自身抗体阴性与阳性DRE患者中均显示出良好疗效：6个月发作减少率≥50者达60%，且脑脊液炎症因子（如TNF-α、IL-6）水平显著下降。3细胞治疗：重建免疫稳态的“终极策略”MSC的优势在于“来源广泛”（如脐带MSC无需伦理审批）、“安全性高”（无致瘤性、低免疫排斥），但其“局限性”同样存在：①归脑效率低（<1%的MSC可穿过BBB）；②疗效稳定性差（不同供体、不同培养条件导致细胞功能差异）；③作用机制尚未完全明确。近年来，“MSC外泌体”（携带miRNA、蛋白质等生物活性分子）的研究成为热点，其具有“更易穿透BBB”“更稳定”“无细胞增殖风险”等优势，在动物模型中已显示出与MSC相当的疗效，有望成为“无细胞治疗”的新选择。4联合治疗策略：协同增效的“1+1>2”DRE的免疫病理机制复杂，单一治疗往往难以“全面阻断”，因此“联合治疗”成为提升疗效的关键方向。以下为目前证据较充分的联合策略：4联合治疗策略：协同增效的“1+1>2”4.1“免疫清除+免疫抑制”联合：快速控制与长期维持对于“急性发作频繁”或“自身抗体滴度高”的DRE患者，“IVIG/PE（快速清除抗体）+利妥昔单抗（抑制抗体产生）”可协同增效：IVIG/PE在1-2周内快速降低循环抗体水平，控制急性发作；利妥昔单抗在4-8周内清除B细胞，减少抗体长期产生，预防复发。一项回顾性研究纳入32例抗LGI1抗体阳性癫痫患者，接受该联合方案治疗后，3个月无发作率达65%，显著优于单一IVIG组（30%）。3.4.2“免疫治疗+抗癫痫药物”协同：双重阻断“发作机制”传统AEDs（如钠通道阻滞剂、钙通道阻滞剂）通过“抑制神经元异常放电”控制发作，而免疫治疗通过“修复免疫紊乱”阻断发作诱因，二者联合可实现“symptomaticcontrol（症状控制）”与“disease-modifying（疾病修饰）”的双重目标。例如，左乙拉西坦（抑制突触囊泡蛋白SV2A）与利妥昔单抗联合，可同时抑制“突触传递异常”与“抗体产生”，在难治性局灶性癫痫中显示出协同效应（发作减少率较单一用药提高20%-30%）。4联合治疗策略：协同增效的“1+1>2”4.3“免疫治疗+神经调控”协同：调节“脑网络兴奋性”神经调控（如VNS、闭环神经刺激系统RNS）通过“电刺激抑制痫性放电”改善发作，而免疫治疗通过“减轻神经炎症”降低脑网络兴奋性，二者联合可“内外同治”。一项前瞻性研究纳入20例DRE患者，接受“利妥昔单抗+VNS”治疗后，1年无发作率达45%，显著高于单一VNS组（20%），且患者认知功能（如MoCA评分）改善更明显。3.4.4“免疫治疗+生酮饮食”协同：代谢-免疫“双重调节”生酮饮食（KD）通过“产生酮体（β-羟丁酸）”抑制mTOR信号、减少氧化应激，具有“抗癫痫”与“抗炎”双重作用。与免疫治疗联合，可“协同调节代谢-免疫轴”：β-羟丁酸可抑制NLRP3炎症小体活化，增强Treg功能，而免疫治疗可减轻KD引起的“初期胃肠道不适”（如通过降低IL-6水平）。临床研究显示，“KD+利妥昔单抗”在儿童难治性癫痫中的发作减少率≥50者达75%，优于单一KD组（50%）。03挑战与未来方向：从“经验医学”到“精准免疫医学”挑战与未来方向：从“经验医学”到“精准免疫医学”尽管DRE的免疫治疗取得了显著进展，但“如何实现个体化精准治疗”“如何提升长期疗效”“如何降低不良反应”仍是亟待解决的难题。结合最新研究趋势，未来需重点关注以下方向：1生物标志物的开发：实现“精准分层治疗”当前DRE免疫治疗面临的最大挑战是“缺乏疗效预测标志物”，导致部分患者接受“无效治疗”，延误病情。理想的生物标志物应具备“高特异性”（仅针对免疫治疗相关DRE）、“高敏感性”（早期预测疗效）、“动态监测”（评估治疗反应）的特点。目前研究热点包括：1生物标志物的开发：实现“精准分层治疗”1.1自身抗体相关标志物“抗体滴度”是传统标志物，但其与疗效相关性不明确（如部分患者抗体滴度升高但发作控制良好）。近年来，“抗体亲和力”（低亲和力抗体更易清除）、“抗体亚型”（IgG1/IgG3亚型与补体激活相关）、“抗体靶向表位”（如抗LGI1抗体的“Venusflytrap结构域”表位）等“精细抗体特征”被发现与疗效相关。例如，靶向LGI1“Venusflytrap结构域”的抗体阳性患者对利妥昔单抗的响应率（90%）显著高于靶向“EGF-like结构域”者（40%），提示“抗体表位分型”可指导个体化治疗。1生物标志物的开发：实现“精准分层治疗”1.2炎症相关标志物“脑脊液炎症因子”（如IL-1β、IL-6、IL-17A）水平可反映神经炎症程度，与免疫治疗疗效相关：IL-1β升高者对阿那白滞素响应率高，IL-6升高者对托珠单抗响应率高。此外，“外周血炎症细胞亚群”（如Th17/Treg比值、单核细胞HLA-DR表达）也可作为“无创监测指标”，动态评估免疫状态。1生物标志物的开发：实现“精准分层治疗”1.3影像学标志物“磁共振波谱（MRS）”可检测脑区代谢物变化（如NAA/Cho比值反映神经元代谢，“肌醇/肌酸”比值反映胶质细胞活化），与疗效相关：治疗前海马区NAA/Cho比值降低者，免疫治疗后改善更明显。“PET成像”（如TSPO-PET，靶向小胶质细胞活化标志物TSPO）可定量评估神经炎症范围，指导治疗靶区选择。2个体化治疗策略的优化：基于“免疫分型”的精准干预未来DRE的治疗需从“一刀切”转向“个体化”，根据患者的“免疫分型”选择不同治疗策略。目前，“免疫分型”主要依据：①自身抗体类型（细胞表面/细胞内抗原抗体）；②炎症特征（细胞因子谱、炎症细胞浸润）；③遗传背景（如HLA分型、免疫相关基因多态性）。例如：-“细胞表面抗原抗体阳性+炎症因子升高”型：首选“利妥昔单抗+抗炎因子抑制剂”（如托珠单抗）；-“细胞内抗原抗体阳性+Treg功能低下”型：首选“Treg细胞治疗+低剂量IL-2”；-“自身抗体阴性+神经影像学异常”型：首选“MSC外泌体+神经调控”；-“合并全身免疫病”型：需多学科协作（神经科+风湿免疫科），优先治疗原发病。2个体化治疗策略的优化：基于“免疫分型”的精准干预4.3长期安全性与疗效评估：从“短期发作控制”到“长期预后改善”当前免疫治疗研究多关注“短期发作频率变化”（如3-6个月发作减少率），而“长期预后”（如认知功能、生活质量、生存期）同样重要。未来需开展“长期随访研究”（≥5年），评估免疫治疗对DRE患者“认知改善”（如记忆、注意力恢复）、“社会功能重建”（如回归工作、学习）、“远期