靶向MDSCs的肿瘤微环境干预策略

靶向MDSCs的肿瘤微环境干预策略演讲人CONTENTS靶向MDSCs的肿瘤微环境干预策略引言：MDSCs在肿瘤微环境中的核心地位与研究意义MDSCs的生物学特性与免疫抑制机制靶向MDSCs的干预策略：从基础机制到临床转化靶向MDSCs干预策略的挑战与未来方向总结与展望目录01靶向MDSCs的肿瘤微环境干预策略02引言：MDSCs在肿瘤微环境中的核心地位与研究意义引言：MDSCs在肿瘤微环境中的核心地位与研究意义作为一名长期致力于肿瘤免疫微环境研究的工作者，我始终认为，理解肿瘤免疫逃逸的机制是攻克癌症的关键。在众多免疫抑制性细胞中，髓系来源抑制性细胞（Myeloid-DerivedSuppressorCells,MDSCs）的异质性与多功能性，使其成为肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）中“免疫刹车”的核心执行者。MDSCs起源于骨髓造血干细胞，在肿瘤或慢性炎症因素的驱动下异常扩增，通过多种机制抑制T细胞、NK细胞等免疫效应细胞的功能，同时促进调节性T细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等免疫抑制细胞的分化，形成“免疫抑制网络”，最终导致肿瘤免疫治疗耐药、复发转移等临床难题。引言：MDSCs在肿瘤微环境中的核心地位与研究意义近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的肿瘤免疫治疗虽在部分患者中取得突破，但仍有大量患者因TME中MDSCs的过度浸润而疗效不佳。因此，靶向MDSCs的干预策略不仅是基础研究的热点，更是转化医学的迫切需求——通过“解除免疫抑制”重塑TME，可能为联合治疗提供新的突破口。本文将从MDSCs的生物学特性入手，系统梳理当前靶向MDSCs的干预策略，分析其作用机制、临床进展与挑战，并展望未来研究方向，以期为同行提供参考与启发。03MDSCs的生物学特性与免疫抑制机制MDSCs的定义、分类与分化调控定义与起源MDSCs是一群未成熟髓系细胞的异质性群体，在正常生理状态下仅占外周血单核细胞的0.1%-1%，但在肿瘤、感染、创伤等病理条件下可显著扩增，占比高达30%-50%。其起源于骨髓中的造血干细胞（HSCs）和髓系祖细胞（CMPs），在肿瘤微环境分泌的细胞因子（如GM-CSF、M-CSF、IL-6）及趋化因子（如CCL2、CXCL1/2、CXCL5）的驱动下，异常分化为具有免疫抑制功能的MDSCs。值得注意的是，MDSCs的分化与成熟受阻是其“未成熟”状态的关键特征，这也使其具有更强的可塑性与迁移能力。MDSCs的定义、分类与分化调控亚群分类与功能异质性根据表面标志物与形态学特征，MDSCs可分为两大亚群：-粒细胞样MDSCs（G-MDSCs）：以CD11b+Ly6G+Ly6Clow为表型，形态学类似中性粒细胞，占比最高（可达MDSCs总数的70%-90%），通过释放活性氧（ROS）、过氧化亚硝酸盐（ONOO-）等快速抑制T细胞功能。-单核细胞样MDSCs（M-MDSCs）：以CD11b+Ly6G-Ly6Chigh为表型，形态学类似单核细胞，占比10%-30%，主要通过诱导Treg分化、精氨酸酶1（ARG1）消耗精氨酸等发挥免疫抑制作用。此外，在人类中，MDSCs可分为M-MDSCs（CD14+HLA-DRlow/-）和G-MDSCs（CD15+CD14-），表型差异反映了物种间分化调控的复杂性。这种亚群异质性也导致不同MDSCs亚群可能对同一干预策略产生不同反应，增加了靶向治疗的难度。MDSCs的定义、分类与分化调控分化调控的关键信号通路MDSCs的分化受多条信号通路的精密调控，其中核心通路包括：-JAK2-STAT3通路：肿瘤细胞分泌IL-6等细胞因子，通过激活JAK2-STAT3信号，促进MDSCs的扩增与存活。STAT3可直接上调ARG1、iNOS等免疫抑制分子的表达。-NF-κB通路：通过激活MDSCs中的NF-κB，增强其分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子的能力，同时促进其向TME浸润。-HIF-1α通路：在肿瘤缺氧微环境中，HIF-1α被激活，上调MDSCs中CXCR4、VEGF等分子的表达，促进其募集与血管生成。MDSCs的免疫抑制机制MDSCs通过“直接抑制-代谢剥夺-细胞诱导”三重网络，全面抑制抗肿瘤免疫应答：MDSCs的免疫抑制机制直接抑制效应细胞功能-ROS与RNS介导的T细胞受体失能：G-MDSCs高表达NADPH氧化酶（NOX2），产生大量ROS，可氧化T细胞受体（TCR）的CD3ζ链，导致T细胞活化障碍；同时，iNOS催化L-精氨酸生成NO与ONOO-，通过硝基化酪氨酸残基抑制TCR信号传导，诱导T细胞凋亡。-精氨酸剥夺与氨基酸代谢紊乱：ARG1与iNOS共同消耗微环境中的L-精氨酸（T细胞增殖与活化必需氨基酸），导致T细胞内精氨酸耗竭，细胞周期停滞；此外，MDSCs高表达吲胺-2,3-双加氧酶（IDO），催化色氨酸分解为犬尿氨酸，通过激活芳烃受体（AhR）抑制T细胞功能并促进Treg分化。MDSCs的免疫抑制机制诱导免疫抑制性细胞分化MDSCs可通过分泌TGF-β、IL-10等细胞因子，促进Tregs的分化与扩增；同时，M-MDSCs可通过PD-L1/PD-1通路、ICAM-1/LFA-1相互作用等机制，增强Tregs的抑制活性。此外，MDSCs还能促进TAMs向M2型（促肿瘤表型）极化，形成“MDSCs-TAMs-Tregs”免疫抑制轴，进一步放大免疫抑制效应。MDSCs的免疫抑制机制抑制自然杀伤细胞（NK细胞）与树突状细胞（DCs）功能MDSCs通过分泌TGF-β和前列腺素E2（PGE2），抑制NK细胞的细胞毒性分子（如穿孔素、颗粒酶B）表达，降低其对肿瘤细胞的杀伤能力；同时，MDSCs可阻断DCs的成熟，通过表面分子CD80/CD86的下调，削弱其抗原呈递能力，导致T细胞活化无能。04靶向MDSCs的干预策略：从基础机制到临床转化靶向MDSCs的干预策略：从基础机制到临床转化基于对MDSCs生物学特性与免疫抑制机制的深入理解，靶向MDSCs的干预策略已从“单一抑制”向“多环节调控”发展。本文将其归纳为以下五大类，并系统阐述其作用机制、代表药物与临床进展。抑制MDSCs的募集与浸润：阻断“归巢”信号MDSCs从骨髓向肿瘤微环境的募集是其发挥免疫抑制功能的前提，而趋化因子及其受体是这一过程的核心“导航系统”。因此，靶向趋化因子-受体轴成为抑制MDSCs浸润的重要策略。抑制MDSCs的募集与浸润：阻断“归巢”信号CXCR2/CXCL1/2轴抑制剂CXCR2在G-MDSCs表面高表达，其配体CXCL1/2由肿瘤细胞和基质细胞分泌，介导G-MDSCs向TME募集。临床前研究表明，CXCR2抑制剂（如SB225002、SX-682）可显著减少小鼠模型中G-MDSCs的浸润，恢复CD8+T细胞功能，联合PD-1抑制剂可显著抑制肿瘤生长。目前，CXCR2抑制剂（如Navarixin、AZD5069）已进入I/II期临床研究，联合化疗或PD-1抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺癌等实体瘤，初步结果显示可降低外周血中MDSCs水平，但客观缓解率（ORR）尚需进一步验证。抑制MDSCs的募集与浸润：阻断“归巢”信号CCR2/CCR5抑制剂CCR2在M-MDSCs表面高表达，其配体CCL2由肿瘤细胞分泌，介导M-MDSCs从骨髓向外周血和TME迁移。CCR2抑制剂（如BMS-813160、PF-04136309）在临床前研究中可减少M-MDSCs浸润，增强抗肿瘤免疫。然而，I期临床试验显示，CCR2抑制剂单药或联合PD-1抑制剂治疗晚期实体瘤时，虽可降低外周血MDSCs水平，但部分患者出现中性粒细胞减少等不良反应，提示靶向CCR2可能影响正常髓系细胞的稳态。抑制MDSCs的募集与浸润：阻断“归巢”信号CXCR4/CXCL12轴抑制剂CXCR4在MDSCs表面高表达，CXCL12由基质细胞分泌，通过“归巢”信号维持MDSCs在TME中的滞留。CXCR4抑制剂（如Plerixafor、AMD3100）可促进MDSCs从TME向外周血迁移，降低其在肿瘤局部的免疫抑制作用。临床前研究中，Plerixafor联合PD-1抑制剂可显著抑制黑色素瘤生长，目前该联合方案已在I期临床中探索用于晚期实体瘤治疗。促进MDSCs分化与成熟：“逆转”未成熟状态MDSCs的核心特征是分化阻滞，因此通过诱导其分化为成熟的树突状细胞（DCs）、巨噬细胞等，可从根本上解除其免疫抑制功能。促进MDSCs分化与成熟：“逆转”未成熟状态全反式维甲酸（ATRA）ATRA是维生素A的活性代谢产物，可通过激活维甲酸受体（RAR）信号，促进MDSCs向成熟DCs和巨噬细胞分化。临床前研究表明，ATRA可显著降低荷瘤小鼠中MDSCs比例，增强T细胞抗肿瘤活性。在临床研究中，ATRA联合GM-CSF治疗晚期肾细胞癌（RCC）患者，可降低外周血MDSCs水平，改善免疫功能。然而，ATRA的长期使用可能引起皮肤黏膜干燥、肝功能异常等不良反应，限制了其广泛应用。促进MDSCs分化与成熟：“逆转”未成熟状态维生素D3（VD3）VD3可通过维生素D受体（VDR）信号，抑制MDSCs的扩增并促进其分化为成熟DCs。临床前研究显示，VD3联合PD-1抑制剂可增强黑色素瘤小鼠模型的抗肿瘤效果。一项I期临床研究显示，VD3联合伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）治疗晚期黑色素瘤，可降低外周血M-MDSCs水平，疾病控制率（DCR）达45%，但需更大样本量验证其疗效。促进MDSCs分化与成熟：“逆转”未成熟状态表观遗传调控药物MDSCs的分化阻滞与表观遗传修饰异常密切相关，如DNA甲基化、组蛋白乙酰化等。DNMT抑制剂（如Azacitidine、Decitabine）可通过抑制DNA甲基化，激活与MDSCs分化相关的基因（如PU.1），促进其成熟。临床前研究表明，Decitabine可显著减少胰腺癌小鼠模型中MDSCs比例，联合PD-1抑制剂可显著延长生存期。HDAC抑制剂（如Vorinostat）可通过组蛋白乙酰化调控，抑制MDSCs的免疫抑制功能，目前正与ICIs联合进入临床研究阶段。阻断MDSCs的免疫抑制功能：“解除”分子刹车MDSCs通过多种分子和通路发挥免疫抑制作用，针对这些关键靶点的抑制剂可直接“解除”其抑制功能，恢复效应细胞活性。阻断MDSCs的免疫抑制功能：“解除”分子刹车精氨酸酶1（ARG1）抑制剂ARG1是M-MDSCs和G-MDSCs高表达的免疫抑制分子，通过消耗微环境中的L-精氨酸抑制T细胞功能。CB-1158是一种口服ARG1抑制剂，临床前研究显示其可恢复T细胞增殖，联合PD-1抑制剂可显著抑制结肠癌、乳腺癌等肿瘤生长。目前，CB-1158联合PD-1抑制剂（Pembrolizumab）治疗晚期实体瘤的I/II期临床研究正在进行中，初步结果显示可降低外周血MDSCs水平，且安全性良好。阻断MDSCs的免疫抑制功能：“解除”分子刹车诱导型一氧化氮合酶（iNOS）抑制剂iNOS通过催化NO和ONOO-的生成，抑制T细胞功能并诱导其凋亡。L-NMMA是经典的iNOS抑制剂，临床前研究显示其可增强T细胞抗肿瘤活性。然而，iNOS抑制剂的选择性较差，可能影响正常内皮细胞功能，导致高血压等不良反应，限制了其临床应用。新一代选择性iNOS抑制剂（如GW274150）正在临床前研究中优化其安全性与有效性。阻断MDSCs的免疫抑制功能：“解除”分子刹车IDO抑制剂IDO通过催化色氨酸分解为犬尿氨酸，抑制T细胞功能并促进Treg分化。Epacadostat是IDO1抑制剂，临床前研究显示其可联合PD-1抑制剂增强抗肿瘤效果。然而，III期临床研究（ECHO-301）显示，Epacadostat联合Pembrolizumab治疗黑色素瘤未能改善PFS和OS，导致其研发受挫。分析原因可能与MDSCs亚群异质性（IDO在部分MDSCs亚群中低表达）及患者选择不当有关，提示IDO抑制剂需与其他策略联合使用。靶向MDSCs的代谢重编程：打破“代谢依赖”肿瘤微环境中MDSCs的代谢特征与正常细胞显著不同，如糖酵解增强、氧化磷酸化（OXPHOS）抑制、脂肪酸氧化（FAO）激活等，这些代谢改变是其免疫抑制功能的基础。因此，靶向MDSCs的代谢通路成为新的干预方向。靶向MDSCs的代谢重编程：打破“代谢依赖”糖酵解抑制剂MDSCs通过增强糖酵解产生ATP和中间代谢产物（如乳酸），支持其增殖与免疫抑制功能。2-DG是一种糖酵解抑制剂，可阻断葡萄糖摄取，临床前研究显示其可减少MDSCs扩增，恢复T细胞功能。然而，2-DG对正常细胞糖代谢也有影响，可能导致低血糖等不良反应，目前正探索其在局部给药（如瘤内注射）中的应用。靶向MDSCs的代谢重编程：打破“代谢依赖”脂肪酸氧化（FAO）抑制剂MDSCs依赖FAO产生能量，维持其免疫抑制功能。Etomoxir是CPT1A（FAO限速酶）抑制剂，可阻断FAO通路，临床前研究显示其可诱导MDSCs凋亡，增强抗肿瘤免疫。目前，Etomoxir联合化疗或免疫治疗的临床前研究正在进行中，其安全性与有效性有待验证。靶向MDSCs的代谢重编程：打破“代谢依赖”腺苷通路抑制剂腺苷是MDSCs代谢产生的免疫抑制分子，通过A2A/A2B受体抑制T细胞功能。Ciforadenant是A2A受体抑制剂，临床前研究显示其可联合PD-1抑制剂增强抗肿瘤效果。I期临床研究显示，Ciforadenant联合PD-1抑制剂治疗晚期实体瘤可降低外周血腺苷水平，改善免疫功能，但部分患者出现肝功能异常，需进一步优化给药方案。联合免疫治疗策略：协同增效，克服耐药单一靶向MDSCs的策略往往难以完全逆转免疫抑制状态，因此联合免疫治疗（如ICIs、化疗、放疗、疫苗等）成为提高疗效的关键。联合免疫治疗策略：协同增效，克服耐药联合PD-1/PD-L1抑制剂PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断T细胞抑制性信号，而靶向MDSCs可解除其介导的免疫抑制，二者具有协同效应。例如，CXCR2抑制剂联合PD-1抑制剂治疗NSCLC，可显著降低G-MDSCs浸润，提高ORR；ARG1抑制剂CB-1158联合Pembrolizumab治疗晚期实体瘤，初步显示可延长PFS。目前，多项联合方案已进入II/III期临床研究，有望成为新的治疗标准。联合免疫治疗策略：协同增效，克服耐药联合化疗某些化疗药物（如吉西他滨、紫杉醇）不仅可直接杀伤肿瘤细胞，还可清除MDSCs或抑制其功能。例如，低剂量吉西他滨可减少MDSCs扩增，增强抗肿瘤免疫；环磷酰胺可选择性抑制Tregs和MDSCs，促进Th1型免疫应答。临床研究表明，吉西他滨联合PD-1抑制剂治疗胰腺癌，可降低外周血MDSCs水平，改善患者生存期。联合免疫治疗策略：协同增效，克服耐药联合放疗放疗可通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原，激活T细胞；同时，放疗可重塑TME，减少MDSCs浸润或抑制其功能。例如，局部放疗联合CTLA-4抑制剂可促进MDSCs向M1型巨噬细胞极化，增强抗肿瘤免疫。临床研究显示，放疗联合PD-1抑制剂治疗晚期NSCLC，可降低外周血G-MDSCs水平，提高ORR。联合免疫治疗策略：协同增效，克服耐药联合肿瘤疫苗肿瘤疫苗通过激活抗原特异性T细胞，而靶向MDSCs可解除其对疫苗诱导的T细胞的抑制。例如，树突状细胞（DC）疫苗联合ATRA治疗黑色素瘤，可促进MDSCs分化，增强抗原特异性T细胞反应；新抗原疫苗联合CXCR2抑制剂治疗实体瘤，可提高疫苗疗效。目前，多项疫苗联合MDSCs靶向治疗的临床前研究正在进行中。05靶向MDSCs干预策略的挑战与未来方向靶向MDSCs干预策略的挑战与未来方向尽管靶向MDSCs的策略在基础研究和临床转化中取得了显著进展，但仍面临诸多挑战，亟需通过多学科交叉与合作解决。当前面临的主要挑战MDSCs的异质性与可塑性MDSCs的亚群分类（如G-MDSCs、M-MDSCs）、表型特征与功能存在显著异质性，同一患者不同肿瘤部位、不同疾病阶段的MDSCs亚群比例与功能可能不同。此外，MDSCs可受TME信号调控发生“表型转换”，如G-MDSCs可分化为M-MDSCs，这种可塑性增加了靶向治疗的难度——针对某一亚群的抑制剂可能无法覆盖所有MDSCs，甚至可能诱导其他亚群代偿性扩增。当前面临的主要挑战靶向特异性与安全性问题MDSCs起源于骨髓髓系前体细胞，与正常中性粒细胞、单核细胞等具有共同的表面标志物，因此靶向MDSCs的药物可能影响正常髓系细胞的生成与功能，导致中性粒细胞减少、感染风险增加等不良反应。例如，CXCR2抑制剂可引起中性粒细胞减少，CCR2抑制剂可导致单核细胞数量下降，这些安全性问题限制了其临床应用。当前面临的主要挑战生物标志物与患者选择缺乏目前，缺乏预测靶向MDSCs疗效的生物标志物，如何筛选对MDSCs靶向治疗敏感的患者群体是临床转化的关键。外周血MDSCs比例、MDSCs表面标志物（如PD-L1、CD39）、血清中免疫抑制分子水平（如ARG1、IDO）等可能作为潜在生物标志物，但其敏感性与特异性需进一步验证。此外，不同肿瘤类型、不同基因背景患者的MDSCs特征存在差异，需建立个体化的“MDSCs分型”体系。当前面临的主要挑战联合治疗的优化与耐药机制联合治疗虽可提高疗效，但不同药物的作用机制、给药时机、剂量等需优化，以避免相互拮抗或增加不良反应。例如，化疗药物可能杀伤T细胞，削弱免疫治疗效果；放疗可能诱导MDSCs募集，抵消其与免疫抑制剂的协同效应。此外，长期靶向MDSCs可能诱导耐药，如MDSCs上调其他免疫抑制分子（如CD73、A2AR）或逃避免疫监视，需探索新的联合策略克服耐药。未来研究方向深入解析MDSCs的异质性与可塑性机制通过单细胞测序、空间转录组等高通量技术，绘制不同肿瘤类型、不同疾病阶段的MDSCs单细胞图谱，揭示其亚群分化轨迹、表型转换规律与关键调控基因；结合类器官模型和患者来源异种移植（PDX）模型，构建“MDSCs-TME”互作网络，为精准靶向提供理论基础。未来研究方向开发高特异性靶向药物与递送系统针对MDSCs特异性的表面标志物（如S100A9、CD33、LOX-1），开发高亲和力的抗体药物或CAR-T细胞，提高靶向特异性；利用纳米递送系统（如脂质体、聚合物纳米粒）包裹MDSCs靶向药物，实现肿瘤部位富集，降低对正常组织的影响。例如，S100A9靶向的纳米颗粒可特异性递送ARG1抑制剂至MDSCs，增强其局部浓度与疗效。未来研究方向建立个体化生物标志物体系通过多组学分析（基因组、转录组、蛋白组、代谢组），筛选预测MDSCs靶向疗效的分子标志物；结合影像学技术（如PET-CT、MRI）无创评估MDSCs